Pharmacoeconomic analysis of the use of dapagliflozin in patients with NYHA class II-IV chronic heart failure with reduced left ventricular ejection fraction <40% in the Russian Federation

Full Text

Введение В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из важных проблем современной медицины и распространенной сердечно-сосудистой патологией в Российской Федерации. Распространенность ХСН в различных регионах РФ варьирует в пределах 7-10% [1]. Доля пациентов с ХСН I-IV функционального класса (ФК) увеличилась с 4,9% (в 1998 г.) до 8,8% (в 2014 г.) в репрезентативной выборке европейской части РФ. Следует отметить, что наиболее значимо возросла доля пациентов с тяжелой (III-IV ФК) ХСН - с 1,2 до 4,1%. За 16 лет число пациентов с любым ФК ХСН увеличилось в 2 раза (с 7,18 до 14,92 млн), а пациентов с тяжелой ХСН III-IV ФК - в 3,4 раза (с 1,76 до 6,0 млн человек). Распространенность в репрезентативной выборке РФ ХСН I ФК составляет 23%, II ФК - 47%, III ФК -25% и IV ФК - 5% (госпитальный этап ЭПОХА-ХСН) [2]. После постановки диагноза ХСН 5- и 10-летняя выживаемость пациентов составляет 50 и 10% соответственно [3]. Годовая смертность при ХСН превышает таковую при инфаркте миокарда и составляет в РФ порядка 612 тыс. больных, несмотря на большой прогресс, достигнутый в терапии данного заболевания в последние годы. ХСН фигурирует в диагнозе более 90% больных терапевтических стационаров, а декомпенсация ХСН является причиной каждого 2-го случая госпитализации в кардиологическое отделение. Следует отметить, что экономические затраты, ассоциированные с сердечной недостаточностью (СН), являются существенным бременем для системы здравоохранения. Так, согласно оценке отечественных исследователей, прогнозные затраты в 2014 г. на оказание медицинской помощи при ХСН могли составлять около 400 млрд руб. [4]. В РФ основными причинами ХСН остаются артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца [5]. Примерно 1/2 пациентов с СН имеют сохраненную фракцию выброса (ФВ), и ее распространенность по отношению к другой форме СН -с низкой ФВ - продолжает увеличиваться с частотой 1% в год. Характеристики группы пациентов с ХСН и промежуточной ФВ от 40 до 49% находятся в промежуточном положении между ХСН с низкой ФВ (ХСНнФВ) и ХСН с сохраненной ФВ. До 1990-х годов 60-70% пациентов с ХСН умирали в течение 5 лет. Современная терапия позволила уменьшить как количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, так и смертность. Тем не менее в РФ средняя годовая смертность среди лиц с ХСН I-IV ФК составляет 6%, а среди пациентов с клинически выраженной ХСН - 12% [6]. Основные задачи лечения больных с ХСН: • устранение симптомов ХСН (одышка, отеки и т.п.); • улучшение качества жизни; • снижение количества госпитализаций; • улучшение прогноза. Снижение смертности и числа госпитализаций является главным критерием эффективности терапевтических мероприятий. Как правило, это сопровождается реверсией ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и снижением концентраций натрийуретических пептидов. Для любого пациента также чрезвычайно важно, чтобы проводимое лечение позволяло ему добиться устранения симптомов болезни, улучшало качество жизни и повышало его функциональные возможности, что, однако, не всегда сопровождается улучшением прогноза у пациентов с ХСН. Тем не менее отличительной чертой современной эффективной фармакотерапии является достижение всех обозначенных целей лечения. В настоящее время, согласно клиническим рекомендациям, базовая терапия ХСНнФВ включает ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибиторы рецепторов ан-гиотензина/неприлизина (АРНИ), Р-адреноблокаторы (Р-АБ) и альдостерона антагонисты (антагонисты минералокортикоидных рецепторов - АМКР), которые рекомендуются для лечения всем пациентам с симптоматической СН (ФК II-IV) и сниженной ФВ ЛЖ<40% для сокращения числа госпитализаций из-за СН и смерти. Сакубитрил/валсартан (АРНИ) рекомендуется применять вместо ИАПФ/БРА у пациентов с симптоматической СН со сниженной ФВ ЛЖ и сохраняющимися симптомами СН, несмотря на оптимальную терапию ИАПФ/БРА, Р-АБ и АМКР для снижения риска госпитализаций из-за СН и смерти [6]. Однако не прекращаются поиски новых эффективных стратегий терапии таких пациентов. Дапаглифлозин (Форсига*) является первым одобренным к применению в России селективным ингибитором натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа для терапии СН (IIIV ФК по классификации NYHA) со сниженной ФВ у взрослых пациентов для сокращения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу СН [7]. Относительно недавно опубликованы результаты исследования DAPA-HF (дапаглифлозин и предотвращение нежелательных исходов при СН) - первого международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах пациентов с СН и сниженной ФВ (ФВ ЛЖ<40%) с сахарным диабетом (СД) 2-го типа и без него. Показано, что дапаглифлозин снижает первичную комбинированную конечную точку (сердечно-сосудистая смертность, госпитализация по причине ХСН, экстренное обращение за помощью в связи с ухудшением течения ХСН) на 26% (p<0,0001), а также достоверно уменьшает каждый из ее компонентов в отдельности [8]. Результаты анализа в подгруппах исследования DAPA-HF, в том числе пациентов без СД (55% всех включенных больных), показали, что относительный риск для первичной конечной точки у пациентов с СД 2-го типа в группе дапаглифлозина по сравнению с плацебо составил 0,75 (95% доверительный интервал 0,63-0,90), в группе пациентов без СД - 0,73 (95% доверительный интервал 0,60-0,88; p для взаимодействия 0,80). Авторы объясняют этот феномен как возможным позитивным влиянием дапаглифлозина на почечную функцию, так и общей нейрогормональной модуляцией [9]. Также представлен анализ в возрастных подгруппах: наибольшие преимущества от приема дапаглифлозина зарегистрированы для пациентов 75 лет и старше [10]. При стратификации пациентов с СД 2-го типа по уровню гликированного гемоглобина не получено достоверных данных о различии эффекта дапаглифлозина в различных подгруппах. Помимо влияния на смертность и частоту декомпенсаций ХСН дапаглиф-лозин уменьшает выраженность симптомов последней. Таким образом, проведение фармакоэкономического анализа применения лекарственного препарата дапаглифлозин в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией ХСНснФВ<40% ФК NYHA II-IV методом моделирования с использованием анализа «затраты-эф-фективность (полезность)/минимизации затрат» и анализа чувствительности результата исследования к переменным исходным данным считается актуальным, что и явилось целью настоящего исследования. Материалы и методы В ходе данного исследования проведена адаптация глобальной аналитической модели принятия решений DAPA-HF CostEffectiveness Model в MS Excel 2016, которая позволяет провести анализ «затраты-эффективность/минимизация затрат» при применении дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией и терапией са-кубитрил/валсартан для лечения ХСНнФВ. В качестве плательщика рассматривалось государство. При проведении клинико-экономического анализа руководствовались следующими рекомендациями: • методическими рекомендациями по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 29.12.2018 №242-од; Таблица 1. Базовые характеристики пациентов, используемые в модели Характеристика Значение Возраст, лет 63,5 (13,8)* Женщины, % 0,23 (0,01)* Индекс массы тела, кг/м2 28,15 (0,09) KCCQ TSS Q1: 0-<58 0,23 (0,01) KCCQ TSS Q2: 58-<77 0,25 (0,01) KCCQ TSS Q3: 77-<92 0,28 (0,01) KCCQ TSS Q4: 92-100 0,24 (0,01) NTproBNP, пг/мл 2342,53 (43,52) Пациенты с ишемическим генезом ХСН, % 0,56 (0,01) Длительность заболевания более 2 лет 0,62 (0,01) Предыдущие госпитализации по поводу ХСН 0,47 (0,01) ФВ 0,31 (6,14)* Креатинин, мкмоль/л 104,44 (0,44) СД 2-го типа 0,25 (0,01)* Примечание. Данные представлены как среднее (стандартное отклонение). *Данные адаптированы для РФ. • методическими рекомендациями по оценке влияния на бюджет в рамках реализации программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи. Утверждены приказом ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 29.12.2018 № 242-од. Исходно в качестве индивидуальных данных больных в модели заложены характеристики пациентов рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) DAPA-HF [8]. При адаптации модели для РФ использованы данные фарма-коэпидемиологического исследования «Оценка бремени сердечной недостаточности в РФ», включившего 1 тыс. пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года в условиях реальной клинической практики у врача-терапевта или кардиолога в амбулаторном лечебно-профилактическом учреждении в 10 регионах РФ [11]. Базовые характеристики пациентов, использовавшиеся при моделировании, приведены в табл. 1. Прогрессирование ХСН моделировалось с помощью переходов между отдельными марковскими состояниями, характеризующимися общей оценкой симптомов в Канзасском опроснике для больных кардиомиопатией (KCCQ TSS), с уменьшением полезности для конкретных состояний. Эти состояния здоровья дополнительно стратифицированы наличием СД 2-го типа. Моделирование смертности (по всем причинам и по причине ССЗ) выполнялось с применением параметрических уравнений, рассчитанных на основании экстраполяции данных скорректированных кривых выживаемости. При параметризации использовалась модель Вейбулла, которая показала наиболее достоверные результаты при оценке долгосрочной выживаемости. Кроме того, модель фиксирует частоту госпитализаций по поводу ХСН, обращений за медицинской помощью по поводу ухудшения течения ХСН. Состояния здоровья, описывающие эти события, являются временными, т.е. пациенты будут оставаться в таком состоянии только в течение одного марковского цикла (1 мес), и эти состояния ассоциированы с дополнительными затратами, связанными с конкретными событиями и снижение полезности. Также модель позволяет рассчитать затраты, ассоциированные с сердечно-сосудистой смертностью. На основании данных РКИ DAPA-HF построены две матрицы вероятностей перехода между состояниями, характеризующимися общей оценкой симптомов KCCQ: для первых 4 мес, 5-го и последующих месяцев. При адаптации модели использованы таблицы дожития пациентов согласно Russia Life Tables 2014 [The Human Mortality Database. Russia. Life tables by year of death (period), 1959-2014, 1x1, females, males]; qx признавался равным 1 для пациентов 101 года и более [12]. Смертность от сердечнососудистых заболеваний исключена из оценок в таблице продолжительности жизни с использованием пропорций смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, по данным Всемирной организации здравоохранения [13]. Поскольку прямых сравнительных РКИ дапаглифлозина и сакубитрила/валсартана не обнаружено, в качестве источника данных о клинической эффективности и безопасности сравниваемых стратегий приняты результаты скорректированного непрямого сравнения [14]. В таком скорректированном непрямом сравнении индивидуальные данные пациентов, получавших дапаглифлозин в исследовании DAPA-HF, скорректированы для соответствия средним базовым характеристикам популяции, получавшей терапию сакубитрил/валсартан в исследовании PARADIGM-HF. Для стратегий сравнения дапаглифлозин + ИАПФ и/или БРА в составе стандартной терапии ХСН vs сакубитрил/валсар-тан + стандарт терапии ХСН (за исключением ИАПФ и других БРА или АРНИ) показано, что статистически значимых различий в эффективности не наблюдалось по следующим критериям эффективности: • время до наступления первой госпитализации по поводу СН или сердечно-сосудистой смерти; • время до наступления сердечно-сосудистой смерти (или по неустановленной причине); • время до госпитализации по поводу СН; • время до наступления смерти по любой причине. Не обнаружено статистически значимых различий в безопасности сравниваемых стратегий. Таким образом, для целей данного исследования эффективность и безопасность медицинских вмешательства дапаглифлозин + ИАПФ и/или БРА в составе стандартной терапии ХСН признавалась соответствующей вмешательству сакубитрил/валсартан + стандарт терапии ХСН (за исключением ИАПФ и других БРА или АРНИ) [14]. Согласно клиническим рекомендациям ИАПФ являются 1-й линией терапии ХСН, поэтому для сравнения использовали стратегию с применением дапа-глифлозин + ИАПФ в составе стандартной терапии ХСН [6]. В модель заложены следующие базовые показатели: объем когорты - 1 тыс. человек, горизонт моделирования - 10 лет для сравнения дапаглифлозин + стандартная терапия vs стандартная терапия, 1 и 3 года для сравнения дапаглифлозина с терапией сакубитрил/валсартан. Коэффициент дисконтирования для затрат - 5% и эффективности - 5%. Результаты моделирования «затраты-эффективность» показывают соотношение затрат в расчете на 1 добавленный год жизни, соотнесенный с его качеством (QALYs - quality adjusted life years) и количество добавленных лет жизни (LYGs - life years gained) при лечении больного с ХСН. Оценки полезности для расчета QALY были получены из объединенного анализа данных опросников EQ-5D-5L отдельных пациентов РКИ DAPA-HF. Для расчета LYG использовались данные РКИ DAPA-HF и таблицы дожития для РФ. В модели учтены прямые медицинские затраты системы здравоохранения РФ на одного пациента, включая следующие виды затрат: • затраты на лекарственную терапию; • затраты, связанные с течением и декомпенсацией ХСН (на амбулаторном и госпитальных этапах, включая сердечнососудистую смерть); • затраты на терапию нежелательных явлений (НЯ). Для определения структуры лекарственной терапии использовались результаты фармакоэпидемиологического исследования «Оценка бремени сердечной недостаточности в РФ», включившего данные 1 тыс. пациентов, наблюдавшихся в течение 1 года в условиях реальной клинической практики у врача-терапевта или кардиолога в амбулаторном лечебнопрофилактическом учреждении в 10 регионах РФ [11]. Стоимость лекарственных препаратов сравнения определялась по данным Государственного реестра предельных Таблица 2. Стоимость лекарственных препаратов для анализа Стратегия терапии Годовая стоимость терапии, руб. Дапаглифлозин 30 531,83 ИАПФ 276,15 БРА 9183,85 Сакубитрил/валсартан 61 883,39 Общая стоимость стандартной терапии (с учетом частоты назначения) 92 159,51 отпускных цен (Государственный реестр лекарственных средств, расчет проводился 01.03.2020). При расчете стоимости терапии дополнительно учитывались налог на добавленную стоимость - НДС (10%) и предполагаемая 12% оптовая надбавка по данным Федеральной антимонопольной службы РФ о предельных размерах оптовых надбавок и предельных размерах розничных надбавок к ценам на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты, установленные в субъектах РФ (данные по состоянию на 10.02.2020) [15]. Стоимость препаратов, не включенных в список Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, определялась по данным Единого справочника-каталога лекарственных препаратов (по состоянию на 27.05.2019) с учетом 10% НДС, поскольку в соответствии с Приказом 871н [Приказ Министерства здравоохранения РФ от 26.10.2017 № 871н «Об утверждении Порядка определения начальной (максимальной) цены контракта, цены контракта, заключаемого с единственным поставщиком (подрядчиком, исполнителем), при осуществлении закупок лекарственных препаратов для медицинского применения»] до 1 июля 2019 г. в расчет референтной цены за единицу лекарственного препарата принимаются данные заключенных контрактов без учета НДС, после указанной даты - данные исполненных контрактов без учета НДС и оптовой надбавки. Для расчета использовались данные о стоимости референтных лекарственных препаратов по данным Государственного реестра лекарственных средств. При этом средняя стоимость лекарственной терапии рассчитывалась с учетом эпидемиологических данных о распределении приема препаратов, средних дозах и международном непатентованном наименовании в реальной клинической практике. Данные о стоимости терапии, использованные в анализе, представлены в табл. 2. Нужно отметить, что стоимость базовой терапии ХСНнФВ, которая включала в себя ИАПФ/БРА, b-АБ, диуретики и альдостерона антагонисты (АМКР), а также статины и оральные антикоагулянты и антиагреганты [6], рассчитывалась с учетом реальной частоты предоставления. В стоимость стандартной терапии также включали стоимость назначения блокаторов кальциевых каналов, антиаритмиков, антиангинальных препаратов, ивабрадина и других симптоматических препаратов, применяемых по поводу основного заболевания. Стоимость терапии дапаглифлозином и саку-битрил/валсартаном рассчитывалась исходя из гипотезы о 100% комплаентности пациентов в соответствии с инструкцией по применению лекарственных препаратов. Для расчета прямых медицинских затрат на оказание помощи при купировании НЯ, вызванных назначением лекарственной терапии, использованы коэффициенты за-тратоемкости (КЗ), предусмотренные системой оплаты по клинико-статистическим группам (КСГ), и базовая стоимость госпитализации больного в круглосуточный - КС Таблица 3. Стоимость 1 законченного случая развития серьезного НЯ Событие Затраты,руб. Дегидратация 22 925,08 Почечное событие 28 546,15 Тяжелая гипогликемия 49 245,75 Перелом 32 976,52 Диабетический кетоацидоз 25 751,33 Ампутация 27 076,25 Смерть 2 314,00 Госпитализация по поводу ХСН 25 956,96 Срочный амбулаторное обращение по поводу ХСН 1 314,80 (34 713,70 руб.) или дневной стационар - ДС (20 454,40 руб.) в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 07.12.2019 №1610 «О программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов»1,2. При отсутствии данных о фактическом распределении пациентов между госпитализацией в ДС и КС предполагалось распределение между данными условиями оказания помощи в пропорции 50 на 50%. В соответствии с методическими рекомендациями по сравнительной клинико-экономической оценке лекарственного препарата, утвержденными приказом ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 29.12.2018 №242-од при расчете затрат использовались поправочные коэффициенты «к», равные для КС 0,65 и ДС 0,60 (65 и 60% от среднего норматива финансовых затрат соответственно), отражающие нижний уровень базовой ставки от норматива финансовых затрат, установленного Программой государственных гарантий. Таким образом, расчет средней стоимости законченного случая госпитализации, включенного в КСГ, в медицинских организациях (их структурных подразделениях), которые оказывают медицинскую помощь в системе обязательного медицинского страхования (ОМС), осуществлялся по следующим формулам: Скс=НксХ0,65хКЗкс, Сдс=НдсХ0,60хКЗдс, где Скс - средняя стоимость законченного случая госпитализации, включенного в КСГ, в медицинских организациях (их структурных подразделениях), которые оказывают медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС; СдС - средняя стоимость законченного случая лечения, включенного в КСГ, в условиях ДС за счет средств ОМС; NKc -средний норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации в медицинских организациях (их структурных подразделениях), оказывающих медицинскую помощь в стационарных условиях за счет средств ОМС; НдС - средний норматив финансовых затрат на 1 случай лечения в условиях ДС за счет средств ОМС; 0,65 - поправочный коэффициент, отражающий нижний уровень базовой ставки (средняя стоимость законченного случая лечения в стационарных условиях, включенного в КСГ) от норматива финансовых затрат; 0,60 - поправочный коэффициент, отражающий нижний уровень базовой ставки (средняя стоимость законченного случая лечения в условиях ДС, включенного в КСГ) от норматива финансовых затрат; КЗКС - КЗ КСГ, к которой отнесен данный случай госпитализации; КЗдС - КЗ КСГ, к которой отнесен данный случай госпитализации. 1Постановление Правительства РФ от 07.12.2019 №1610 «Программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2020 год и на плановый период 2021 и 2022 годов». http://government.ru/docs/38547/ 2Министерство здравоохранения РФ, Федеральный фонд обязательного медицинского страхования. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования на 2020 г. (Совместное письмо от 12.12.2019 Министерства здравоохранения РФ №11-7/И/2-11779 и Федерального фонда обязательного медицинского страхования №17033/26-2/и). http://www.ffoms.ru/documents/the-orders-oms/ Итоговая стоимость купирования 1 случая развития серьезного НЯ представлена в табл. 3. Анализ «затраты-эффективность и минимизация затрат» Поскольку при проведении анализа эффективности выявлены разная клиническая эффективность дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией и сопоставимая эффективность при проведении скорректированного непрямого сравнения да-паглифлозина и сакубитрила/валсартана, при осуществлении собственно фармакоэкономического анализа применен анализ «затраты-эффективность» при сравнении дапаглифлозина и стандартной терапии (критерий эффективности -количество добавленных лет жизни - LYGs с поправкой на качество - QALYs) и анализ минимизации затрат при сравнении дапаглифлозина и сакубитрила/валсартана. Cost* Efft ’ CERi= Анализ «затраты-эффективность» с расчетом соответствующего коэффициента (cost-effectiveness ratio - CER) проводили с помощью следующей формулы: где CERi - соотношение «затраты/эффективность» при применении варианта терапии i; Cos** - средние расходы на одного пациента за t-период при применении соответствующего варианта терапии i; Eff* - значение критерия эффективности, измеренного за t-период при применении варианта терапии i. При условии, что более эффективная стратегия дапа-глифлозин + стандартная терапия требует больших затрат на достижение единицы эффективности, чем стандартная терапия, определяли инкрементальный показатель «за-траты-эффективность» (iCER) по формуле: ICER=(Cost 1 - Cost 2)/(Ef1 - Ef2), где iCER - инкрементальный коэффициент «затраты-эф-фективность»; Cost 1, Cost 2 - затраты на использование 1 и 2-го методов соответственно; Ef1 - эффективность лечения при использовании 1-го метода, Ef2 - эффективность лечения при использовании 2-го метода. Данный показатель отражает стоимость дополнительной единицы эффективности, т.е. дополнительного LYG или QALY при добавлении дапаглифлозина к стандартной терапии. Анализ минимизации затрат при сравнении дапаглифло-зина с сакубитрил/валсартаном производили по формуле: CMA=(DC1 - DC2), где СМА - разница затрат сравниваемых вмешательств; DC1 - прямые затраты при 1-м методе лечения; DC2 - прямые затраты при 2-м методе лечения. При расчете затрат учтено дисконтирование затрат при использовании ставки дисконтирования, равной 5%, по следующей формуле: Constsdisc = SConststx(1+i)-* где Constsdisc - дисконтированные затраты, руб.; Consts -недисконтированные затраты; i - ставка дисконтирования; t - период дисконтирования (в годовом выражении). Анализ чувствительности Для изучения влияния изменчивости параметров разработанной модели на результаты моделирования проведен однофакторный многокомпонентный анализ чувствительности. В качестве изменяющихся параметров выступали цены на лекарственные препараты. Для выбранных факторов использовали уровень неопределенности, равный 20%. Результаты Анализ «затраты-эффективность» при применении дапа-глифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией показал, что добавление да-паглифлозина позволит дополнительно получить 0,356 LYGs и 0,306 QALYs на одного пациента. Применение дапаглиф-лозина + стандартной терапии в сравнении с применением только стандартной терапии ассоциировано с увеличением затрат на 164 307 руб. (33,3%) на горизонте 10 лет. При этом инкрементальная стоимость 1 добавленного года жизни с дапаглифлозином составит 460 943 руб. на пациента, 1 года жизни с поправкой на качество - 537 230 руб. (табл. 4). КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛВАРПВН1Н0ГО ГРЕОАРАТА «ОРСИГА*: РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛГЫЮ2596 ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ НШГА (ГОВД* МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ: ДАПАГЛИФЛОЗИН. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки, покрытые плёночной оболочкой. ПОКАЗАНИЯ К ПРИММ НИЮ: САХАРНЫЙ ДИАШ 2 ТИПА у взрослых пациентов в дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля В качестве: монотерапии, ада применение метформина невозможно ввиду непереносимое™; комбинированной терапии с метформином, производными сульфожлмочезины (в том числе, а комбинации с метформином), тиазолидитщионами, ингибиторами дипеппщилпептидазы 4 ЩПП-4) (втом числе, в комбинации с метформином); агонистам рецепторов глюкагоно подобного полипептида-! (ГПП-1) эксенатидом пролонгированного действия в комбинации с метформином; препаратами инсулина (в том числе, в комбинации с одним иги двумя гипогликемическими препаратами для перорального применения) при отсутствии адекватного гликемжеоаго контроля на данной терапии; стартовой комбинированной терапии с метформином, при целесообразности данной терапии. Сахарный диабет 2 типа у взрослых пациентов с установленным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания или двумя и более факторами сердечно-сосудистого риска (возраст у мужчин й 55 лет или йбОлетуженщин и наличие не менее одного фактора риска: дислипидемия, артериальная гипертензия, курение) для снимания риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. ОМИНАЯ НЕЮСПЮТИСТЪ (1HV ||и»......... та м ииафгацм NYHA) а шюмнмй фрм^иА выброси у прмшя п^мвтм дм отиини риал аммм-асудястай ширти ■ гмвгаммцм м пмаду ардичой мдкппмостп. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная индивидуальная чувствительность к любому компоненту препарата; саярный диабет 1-го типа; диабетический кетоацидоз; нарушение функции почек три расчетной 0® (рОД стабильно менее 45 мн/мин/1,73м', включая нарушение функции почек тяжелей степени и терминальную стадию почечной недостаточности, при применении по показанию «сахарный диабет 2 ™ па»; нарушение функции почек тяжелой степени и терминальная стадия почечной недостаточности (рО®< 30мп/мин/1,73 мЧ.при применении по показанию «сердечная недостаточность» (в связи с ограниченным опытом применения в клинических исследованиях); наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактазная мальабсорбция; беременность и период грудного вскармливажя; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: печеночная недостаточность тяжелой степени, инфекции мочевыделительней системы, повышенное значение гематокрита. ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ И ГОДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ В связи стем, что применение дапаглифлозина в период беременное™ не изучено, препарат противопоказан в период беременное™. В случае диагностирования беременности терапия дапаглифлозином долтяи быть прекращена. Неизвестно, прожкаетли дапаглифлозин и/или его неактевные метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорождежых/младенцев. Да па птифл азин противопоказан в период грудного вскармливания. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Внутрь, независимо от приёма пищи, не разжевывая. Сахарный диабет 2 типа. Монотерапия: рекомендуемая доза препарата Форсига составляет 10 мг один раз в сутки. Комбинированная герагия: рекомендуемая доза препарата Ооргига составляет 10 мгодин раз в сутки в комбинации с метформином, производными сульфонилмочевины (в том числе, в комбинации с метформином), тиазолидиндионами, ингибиторами ДПП-4 (в том числе, в комбинации с метформнюм); агонистом рецепторов ГПП-1 - эксенатидом прслонгирова того действия, в комбинации с метформином; грепаратами инсутина (в том числе, В комбинации с одним или двумя гиногликмическими препаратами для перорального применамя). С цетью снижения риска гепогликемии три совместном назначении препарата Форсига с препаратами инсутина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (например, с производным сульфонилмсчевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина. Стартовая комбинирования терапия с метформином: рекомендуемая доза препарата Форсига отставляет 10 мг один раз в сутки, доза метформина - 500 мг один раз в сутки. В случае неадекватного гликемического контроля дозу метформина следует увеличить. Щ2 у взрослых нациентов с установленным диагнозом свдечно-псудистого заболевания или двумя и более факторами сердочно-сосудистаго риска для снижения риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности: рекомендуемаядоза препарата Форсига составляет 10 мг один раз в сутки. Бирдични щктамктъ: ршимщвин дом припирал Фирага вкпшмг 10 вг одм ри в сули. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Крагой обзор профили безопасности. В клинических исследоватях СД2 более15000 пациентов получали герани:датшифлозиюн. Первичная оценка безопасности и переносимое™ проводилась в заранее заплантфованном анализе объединенных данных 13 краткосрочных (до 24недель) плацебо-контролиргемых исследований, в которых 2360 пациентов принимали дапаглифлозин з дозе 10 мг и 2295 пациентов получали плацебо. В исследоважи дапаглифлозина в отношении сердечно-сосщиспяхиседовприЦи(DECIARE) 8574пациента получали дапапвтфлозин 10 мг и 8569 получали плацебо (медиана воздействия 48 месяцев). В общей сложное™ экспозиция дапаглифлозина составила 30623 пациенго-лет В исследовании дапаглифлозина в отношении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (DARA-HF) 2368 пациентов получали дапаглифлозин 10 мг и 2368 получали плацебо (медиана воздействия 18 месяцев). Популяция включала пациентов с СД2 и без него, и пациентов с рО® й 30 мл/мин/1,73 м1. Профиль безопасное™ дапаглифлозина в исследованиях был в целом стожим по изучаемым показаниям. Тяжелую гипогликемию и диабепвтеский кетоацидоз отмечали только у пациентов с сахарным диабетом. Ниже представлены HP, отмечавшиеся в плацебо-гантрслируеных клинтвтеских исследованиях и гри пострегистрационном применен™. Ни одна из них не зависела от дозы препарата. HP классифицтфованы по частоте и классу систем и органов. Частота HP тредставлена в виде следующей градации: очень часто (S1/10), часто (г 1/100, <1/10), нечасто fel/'KO, <1/10(8, РВДЮ (й 1 /10000, <1/1000), очень редко «1/10000) и неуточнеяной частоты (невозможно оценить по полученным данным). Инфекционные и паразитарные заболевания часто - зульвоватинит, баланит и связанные с жми генитальные инфекции, инфекция мочевыводящих путей; нечасто - вульвовагинальный зуд, грибковые инфекционные заболевания; очень редко - некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипогликемия (при применении в комбинации с троизводным сульфонилмсчевины или инсулином); нечасто - снижение ОЦК, жажда; редко - диабетический кетоацидоз (при применен™ при СД2). Нарушена со стороны нервной системы: часто - головокружение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто -запор, суметь п рту. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто- сыпь; очень редко - ангионевроттетеский отек. Нарушения со стороны косто-мышечной системы и соединительной ткани: часто - боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочезыводящих путей часто - дизурия, полиурия; нечасто - никтурия. Лабораторные и инструментальные данные часто-дислипидемия, повышение значения гематокрита, снижение почечного кжренса феатинина на начальном этапе терапии; нечасто - повышение концентрации мочевины в край, повышение концентрации креатинина в крови на начальном этапе терапии. Ссылка на полную инструкцию: Инструкция по медицинскому i ЛП-002596 от 2Ш2014 | препарата Форма • (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг). Регистрационное удостоверение ЮнФВ -хроническая веденная недостаточность со снижений фракцией выброса; СЛ -сердечно-сосудипъй; СН - сеедечтая недостаточность. * Включая нешлевкныеобрацетит по прите СИ.'Снижение отжхигельного риска сердечно-сосудистой смерти смертотзсаприжн в труп(Кдагшифлозина по сравнению с плацебо в исследован™ DATA НК 1. Инструкция по медицинскому грименению лекарственного препарата Оорага* (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10мг). Регистрационное удостоверение (АЛЛ 002596 от 21.08.2014. 2. Перелезь жизненно необходимых и важиейоих лекарственных препаратавдля медицинского применения 3. Перечень лекарств для обеспечения отдельных категорий граждан 4. McMurray UVetafN Engl J Med. 2019381(21):1995-2008. Информация предназначена для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Перед назначением ознакомьтесь, пожалуйста, с полной инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата. ООО «АстраЗенека Фармамгитолз». 123112, Москва, 1-й Красногвардейский проезд, д21, стр.1, 30 этаж Бизнес центр «ОКО». Тел.: +7 (495) 799-56-99, факс: +7 (495) 799-56-98 www.astra2Hiea.ni Реклама F0MJ-7882. Дата одобрения: 24.072020. Дата истечения:23.072022. AstraZeneca Таблица 4. Результаты анализа «затраты-эффективность» на 1 пациента при применении дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией, когорта 1 тыс. пациентов, горизонт моделирования 10 лет Дапаглифлозин + стандартная терапия ХСН Плацебо + стандартная терапия ХСН Разница LYGs 5,038 4,682 0,356 QALYs 3,755 3,449 0,306 Прямые затраты, руб., из них: 657 403 493 096 164 307 • стоимость лекарственной терапии 595 630 431 474 164 156 • затраты, связанные с течением и декомпенсацией ХСН и терапией НЯ 61 773 61 623 151 Инкрементальная стоимость 1 LYG 460 943 Инкрементальная стоимость 1 QALY 537 230 Таблица 5. Количество предотвращенных конечных точек при применении дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией, когорта 1 тыс. пациентов, горизонт моделирования 10 лет Дапаглиф-лозин + стандартная терапия ХСН Плацебо + стандартная терапия ХСН Разница NNT Госпитализации по поводу ХСН 579 707 -128 8 Срочные амбулаторные обращения по поводу ХСН 22 45 -23 44 Сердечно-сосудистая смертность 525 571 -47 22 Таблица 6. Результаты анализа затрат и «минимизации затрат» на 1 пациента при применении дапаглифлозина + ИАПФ в составе стандартной терапии в сравнении с валсартаном/сакубитрилом в сочетании со стандартной терапией (за исключением ИАПФ и других БРА или АРНИ), когорта 1 тыс. пациентов, горизонт моделирования 1 и 3 года Дапаглифло-зин + ИАПФ в составе стандартной терапии ХСН Валсартан/са-кубитрил + стандартная терапия ХСН (за исключением ИАПФ и других БРА или АРНИ) Разница (мини-миза-ция затрат) На горизонте моделирования 1 год Прямые затраты, руб., из них: 40 107 69 525 -29 417 • стоимость лекарственной терапии 29 169 58 587 -29 417 • затраты, связанные с течением и декомпенсацией ХСН и терапией НЯ 10 938 10 938 0 На горизонте моделирования 3 года Прямые затраты, руб., из них: 102 435 175 602 -73 167 • стоимость лекарственной терапии 72 579 145 746 -73 167 • затраты, связанные с течением и декомпенсацией ХСН и терапией НЯ 29 856 29 856 0 В связи с отсутствием в РФ официально утвержденной методики определения порога готовности платить, отражающего дополнительные затраты, которые готово нести общество за одну дополнительную единицу эффективности (инкрементальную стоимость одного добавленного года жизни), для определения порога готовности платить исполь- Кривые количества госпитализаций по поводу ХСН (а) и сердечно-сосудистой смертности (6) при применении дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией, когорта 1 тыс. человек, горизонт моделирования 10 лет. Время, лет -----Дапаглифлозин + стандартная терапия -----Стандартная терапия Время, лет -----Дапаглифлозин + стандартная терапия -----Стандартная терапия зована методика, предложенная отечественными исследователями. Согласно данной методике в том случае, когда инкрементальная стоимость добавленного года жизни (ICER LYG или QALY) более эффективного лекарственного препарата не превышает величины одного валового внутреннего продукта (ВВП) на душу населения, такое медицинское вмешательство считается рентабельным [16]. В соответствии с данными Федеральной службы государственной статистики ВВП РФ в 2019 г. составил 110 046,052 млрд руб., население РФ в среднем за 2019 г. - 146 764 655 человек [17, 18]. Таким образом, ВВП на душу населения составляет 749 813 руб., и полученное значение инкрементальной стоимости 1 добавленного года жизни не превышает данное значение, что говорит об экономической рентабельности интенсификации стандартной терапии ХСН дапаглифлозином (см. табл. 4). При этом применение дапаглифлозина у 1 тыс. целевых пациентов в течение 10 лет позволит избежать 128 случаев госпитализаций и 23 срочных амбулаторных обращений по поводу ХСН, а также предотвратить 47 сердечно-сосудистых смертей. Показатель NNT (number need to treat) для сравниваемых стратегий для госпитализации по поводу ХСН составил всего 8 пациентов, сердечно-сосудистой смерти - 22 (табл. 5). По данным моделирования, количество госпитализаций у пациентов уменьшается уже через год терапии, а кривые сердечно-сосудистой смертности расходятся уже через 1,5 года терапии (см. рисунок). Анализ затрат при применении дапаглифлозина + ИАПФ в составе стандартной терапии ХСН в сравнении с валсарта-ном/сакубитрилом в сочетании со стандартной терапией (за исключением ИАПФ и других БРА или АРНИ) показал, что применение дапаглифлозина приводит к сокращению затрат на 29 417 руб. на 1 пациента при сопоставимой эффективности за 1 год терапии и на 73 167 руб. на 1 пациента при сопоставимой эффективности за 3 года терапии (табл. 6). Выводы Применение дапаглифлозина в добавление к стандартной терапии в сравнении со стандартной терапией позволит у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ<40% II-IV ФК NYHA в течение 10 лет терапии дополнительно получить у каждого пациента 0,356 LYGs и 0,306 QALYs. Увеличение затрат в указанном в горизонте 10 лет составит 33,3% или 164 307 руб. Инкрементальная стоимость 1 добавленного года жизни составит 460 943 руб. на пациента, 1 года жизни с поправкой на качество - 537 230 руб., что не превышает значения одного ВВП на душу населения в 2019 г. (749 813 руб.). Таким образом, интенсификация терапии ХСН дапаглиф-лозином является экономически рентабельной. Применение дапаглифлозина в течение 10 лет у 1 тыс. целевых пациентов позволит избежать 128 случаев госпитализаций и 23 срочных амбулаторных визитов по поводу ХСН, а также предотвратить 47 сердечно-сосудистых смертей. Показатель NNT для сравниваемых стратегий для госпитализации по поводу ХСН составляет всего 8 пациентов, сердечно-сосудистой смерти - 22. Интенсификация стандартной терапии ХСН дапаглифло-зином в сравнении с валсартаном/сакубитрилом у пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ<40% II-IV ФК NYHA позволит сократить затраты системы здравоохранения на 29 417 руб. на 1 пациента за 1 год терапии и на 73 167 руб. на 1 пациента за 3 года терапии при сопоставимой эффективности. Полученные данные позволяют заключить, что применение дапаглифлозина для терапии пациентов с ХСН со сниженной ФВ ЛЖ<40% II-IV ФК NYHA экономически обосновано. Дапаглифлозин можно рекомендовать для включения в стандарты медицинской помощи, программы лекарственного обеспечения населения, формулярные перечни медицинских организаций. Финансирование: исследование выполнено при поддержке ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз». Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Sergey V. Nedogoda

Volgograd State Medical University

Sergey N. Tereshhenko

National Medical Research Center for Cardiology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Igor V. Zhirov

National Medical Research Center for Cardiology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Alla S. Salasyuk

Volgograd State Medical University

Email: salasyukas@outlook.com

Svetlana V. Villevalde

Almazov National Medical Research Centre

Irina N. Barykina

Volgograd State Medical University

Viktoriia O. Lutova

Volgograd State Medical University

Ekaterina A. Popova

Volgograd State Medical University

References

Supplementary files