URINARY TRACT INFECTIONS IN PATIENTS WITH NEUROGENIC BLADDER

Full Text

Нейрогенная дисфункция нижних мочевыводящих путей (НДНМП) может приводить к серьезным осложнениям, таким как почечная недостаточность, недержание мочи, автономная дисрефлексия, камнеобразование, инфекции мочевыводящих путей (ИМП), уросепсис и даже смерть пациента. Технологический прогресс и понимание патофизиологии нейрогенного мочевого пузыря (НМП) позволили внедрить в практику современные методы лечения и реабилитации и уменьшить количество осложнений и летальных исходов. Тем не менее ИМП у пациентов с НДНМП остаются серьезной проблемой, трудной для диагностики, лечения и профилактики. Многие больные НМП имеют остаточную мочу, находятся на периодической самокатетеризации или используют постоянные дренажи, что неизбежно приводит к образованию биопленок и бактериальной колонизации мочевыводящих путей. Однако рецидивирование инфекции связано также с рядом других малоизученных патофизиологических, иммунологических, клеточных и воспалительных механизмов. Эпидемиология Каждый пациент с нейрогенной дисфункцией мочевыводящих путей переносит в среднем 2,5 эпизода ИМП в год [1]. В ретроспективной когорте из 46 271 больного у 36,4% инфекция диагностирована в течение первого года от момента установления диагноза НДНМП [2]. Рецидивирование ИМП приводит к развитию и прогрессированию почечной недостаточности. Хроническая болезнь почек диагностируется в 8-24% случаев НДНМП [3]. У больных рассеянным склерозом (РС) ИМП могут являться триггерным фактором, запускающим обострение демиелинизирующего процесса. Пациенты с диагностированной бактериальной инфекцией плохо отвечают на гормональную терапию, пока к лечению не добавляется антибактериальный препарат [4]. В исследовании N. Rapp и соавт. из 100 больных с обострением РС 35% имели острую инфекцию, из которой более 1/3 приходилось на ИМП [4]. Частые рецидивы ИМП у больных РС ведут к прогрессии неврологических симптомов [5]. Уродинамические исследования, которым подвергаются больные НДНМП, являются фактором риска ИМП. В проспективном исследовании R. Bothig и соавт. показано, что ИМП после инвазивных уродинамических исследований развивается у 16% больных НДНМП и позвоночно-спинномозговой травмой (ПСМТ) в анамнезе [6], что значительно превышает аналогичный показатель в популяции больных с ненейрогенными расстройствами мочеипускания [7, 8]. Наличие стерильного посева мочи уменьшает риск рецидива ИМП у больных НМП после комплексного уроди-намического исследования до 8,6% [6]. Высокая частота рецидивов инфекции у больных НМП неизбежно ведет к частому использованию антибактериальной терапии (АБТ). В 60% случаев пациенты получают антибиотики широкого спектра действия, чаще всего (40%) фторхинолоны [9]. Как следствие, более чем в 50% случаев в посевах мочи больных НДНМП определяется мультирезистентная микрофлора [10]. Наиболее вероятными возбудителями ИМП у больных НМП являются представители семейства Enterobacteriaceae, в частности в 50% случаев Escherichia coli и/или Klibsiella [10-12]. Однако частота ИМП, вызванной E. coli или Klebsiella, в популяции больных НДНМП ниже, чем у других пациентов с ИМП. Значительную роль играют представители госпитальной микрофлоры: Pseudomonas в 8,7-15% случаев, Acinetobacter - 6-15%, Enterococcus - 6-12% [11, 13]. Помимо нозокомиальной флоры ИМП у данной группы больных бывает обусловлена грибковой инфекцией, связанной с необоснованным назначением антибиотиков для профилактики рецидива. Процент кандидурии у пациентов с посттравматической болезнью спинного мозга, имеющих цистостому, достигает 17%, что в 10 раз больше, чем у тех, кто находится на периодической катетеризации [14, 15]. Патогенез Уропатогенные бактерии обладают способностью к адгезии, а часто и инвазии в апикальные клетки уротелия нижних и, частично, верхних мочевыводящих путей, что приводит к локальному воспалительному ответу [15]. ИМП у больных НМП считаются осложненными, так как НДНМП обусловливает ряд уродинамических, структурных, физиологических и иммунологических особенностей, отличающих данную категорию пациентов. При этом каждый больной имеет уникальное сочетание факторов риска, связанных с анамнестическими, социально-экономическими и физиологическими различиями [16]. Ишемия стенки мочевого пузыря (МП), обусловленная перерастяжением и повышенным внутрипузырным давлением, способствует развитию ИМП вследствие гипоперфузии и недостаточного поступления иммунных клеток и лекарственных препаратов [16]. В ряде исследований показано, что улучшение уродинамических параметров у пациентов с НДНМП сопровождается снижением частоты ИМП [17, 18]. Перерастяжение МП и застой мочи закономерно увеличивают риск ИМП, так как нормальное мочеиспускание является важнейшим механизмом, защищающим мочевыводящие пути от инфекции [19]. Нарушение опорожнения МП может быть вызвано гипотонией или атонией детрузора либо дискоординацией в работе детрузора и сфинктера МП, т.е. детрузорно-сфинктерной диссинергией (ДСД) [16]. В исследовании с участием пациентов после ПСМТ объем остаточной мочи менее 50 мл ассоциирован с частотой ИМП 5%, при объеме остаточной мочи более 250 мл ИМП имела место в 24% случаев [20]. Связанное с ДСД высокое давление в МП и проксимальном отделе мочеиспускательного канала ведет к дилатации шейки МП и задней уретры, что сопровождается турбулентным током и стазом мочи. Мочеиспускание перестает быть протективным механизмом, защищающим от инфекции [16]. Высокое внутрипузырное давление вследствие ДСД и/или гиперактивности детрузора обусловливает появление пузырно-мочеточникого рефлюкса, что в 23 раза увеличивает риск ИМП [13, 16]. Изменение микробиома влагалища часто присутствует у нейроурологических больных ввиду особенностей гигиены и образа жизни. В исследованиях разных авторов отмечена корреляция между микрофлорой уретры и промежности и возбудителем ИМП у больных НМП [21, 22]. У 74% пациентов с ПСМТ в посевах мочи на фоне ИМП и посевах из уретры или промежности высеваются одни и те же микроорганизмы [23]. Вторичное поражение гликозаминогликанового слоя уротелия на фоне хронического воспаления и инфекции нарушает естественные защитные механизмы слизистой МП [16, 19, 24]. Секреция иммуноглобулина (Ig)A уротелием у больных НДНМП также нарушена. Иммуногистохимическое исследование биоптатов слизистой МП у пациентов без нейрогенных расстройств демонстрирует высокую плотность рецепторов IgA в 100% образцов, в то время как при НДНМП только менее 50% биоптатов имеют высокую или среднюю плотность sIgA [25]. Зонтичные клетки уротелия, играющие важную роль в защите от ИМП, у больных нейрогенной дисфункцией МП утрачивают способность к элиминации возбудителей инфекции [16, 26, 27]. В экспериментальных моделях на крысах продемонстрировано, что при НДНМП, в частности на фоне ПСМТ, имеет место нарушение иммунного ответа на инфекцию [28, 29]. В отличие от контрольной группы у крыс с травмой спинного мозга через 24 ч после инфицирования мочевыводящих путей наблюдалось снижение секреции цитокинов и хемокинов, ответственных за миграцию лейкоцитов и воспалительный ответ [29]. АБТ привела к излечению в основной и контрольной группах, однако у крыс с травмой позвоночника воспаление протекало дольше, что было связано с повышенной продукцией провос-палительных медиаторов и сниженной - противовоспалительных. Результаты исследования костного мозга пациентов с квадриплегией и параплегией подтверждают угнетение клеточного иммунитета независимо от давности травмы. Однако механизмы снижения иммунного ответа у спинальных пациентов на сегодняшний день изучены недостаточно [30]. Общепризнанно, что использование медицинских приспособлений является одним из ведущих факторов риска ИМП у больных НМП. Катетеры обеспечивают непосредственное проникновение возбудителей в МП, минуя естественные защитные механизмы. Вследствие контаминации кожи вокруг наружного отверстия уретры бактерии кишечной группы мигрируют в МП. Введение катетера в уретру сопровождается массивной адгезией микроорганизмов, что способствует формированию биопленок [31]. Проникновение бактерий в МП осуществляется как по наружной, так и по внутренней поверхности катетера. Если в мешок-мочеприемник добавить бактериальную культуру, эти бактерии будут впоследствии обнаружены в МП [32-34]. Биопленки также формируются на всех поверхностях катетера, обеспечивая микроорганизмам надежную защиту от антимикробных агентов [31]. Диагностика Вопрос о том, что считать симптоматической ИМП у нейроурологических больных, остается дискутабельным, в литературе встречаются различные и часто противоречивые определения. Диагностика ИМП у пациентов с функциональными нарушениями мочеиспускания затруднена в связи с разнообразием симптомов, широким использованием катетеризации, постоянной или периодической, а также других средств реабилитации, таких как уропрезервативы или адсорбирующее белье. Клиническая граница между бессимптомной и симптоматической бактериурией имеет принципиальное значение, так как это определяет показания к назначению АБТ. Удобными для использования в нейроурологической практике являются рекомендации Американского общества инфекционных болезней (Infectious Diseases Society of America - IDSA) по диагностике катетер-ассоциированных ИМП. Согласно этим рекомендациям микробиологическое исследование мочи следует проводить только при наличии клинических проявлений ИМП. Забор мочи для исследования производится в соответствии с используемым методом опорожнения МП. У пациентов с постоянным катетером необходимо выполнить его замену перед началом АБТ. Образец мочи для исследования нужно собрать сразу после установки нового катетера. Нельзя производить сбор мочи для исследования из мешка-мочеприемника. ИМП диагностируется у пациентов с клиническими симптомами при наличии бактериурии более 103 КОЕ/мл ИМП в образцах мочи, собранной с помощью одноразового катетера или при самостоятельном мочеиспускании (средняя порция), из постоянного уретрального или надлобкового катетера, а также из уропрезерватива при условии, что они заменены не более чем 48 ч назад. Асимптомати-ческой бактериурией считается результат, равный или превышающий 105 КОЕ/мл, при отсутствии клинических проявлений ИМП [35]. При этом наличие лейкоцитурии не является диагностическим критерием ИМП у больных НМП [35, 36]. Однако в литературе встречаются также данные о том, что лейко-цитурию более 100 клеток/мл следует расценивать как ИМП [37]. Клинические проявления инфекции у больных НДНМП могут быть стертыми или нетипичными. Так, к симптомам ИМП у пациентов с НМП вследствие ПСМТ относятся: недомогание, апатия, лихорадка, усиление проявлений гиперактивности детрузора, таких как ургентные позывы или подтекание мочи, мутная зловонная моча, боль в спине или внизу живота, дизурия, автономная дисрефлексия [38]. Диагностический алгоритм у больных НМП и рецидивирующей ИМП помимо лабораторных тестов должен включать в себя: ультразвуковое исследование мочевыводящих путей, уродинамическое исследование, а иногда и уретроцистоскопию для выявления осложнений и факторов риска [39]. Лечение Терапия острого эпизода ИМП осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению осложненной ИМП. Если на момент развития ИМП пациент имеет постоянный уретральный или надлобковый катетер, дренаж подлежит замене. При этом через новый катетер до начала АБТ необходимо произвести забор мочи для микробиологического исследования. Выбор препарата для АБТ осуществляется с учетом результатов свежего и предыдущих посевов мочи, а также клинической формы ИМП, которая может протекать в форме уретрита, цистита, простатита, пиелонефрита или уросепсиса [1]. Желательно использовать антибиотики узкого спектра действия, подобранные в соответствии с данными микробиологического исследования, минимальным курсом, обеспечивающим клинический результат [1]. IDSA рекомендует 7-дневный курс АБТ. У пациентов с выраженной инфекцией или замедленным ответом на антибиотик терапия должна быть продолжена до 10-14 дней. В нескольких исследованиях показано преимущество 10- и 14-дневных курсов АБТ у больных НМП над 3- и 5-дневными [40, 41]. Эмпирическая АБТ должна проводиться с учетом сведений о локальной резистентности возбудителей ИМП. Препаратами выбора являются фторхинолоны [35]. Если есть подозрение на тяжелую инфекцию, вызванную ме-тициллинрезистентным Staphylococcus aureus, что часто встречается у госпитализированных и подвергавшихся инвазивным процедурам больных НДНМП, целесообразным является назначение ванкомицина. У амбулаторных больных нетяжелой ИМП, вызванной метициллинрезистент-ными возбудителями, может быть использован тримето-прим-сульфаметоксазол перорально [42-44]. В случаях, когда ИМП не сопровождается системными проявлениями, например повышением температуры, оптимальным является использование нитрофурантоина, так как он не влияет на кишечную и влагалищную микрофлору. При инфекциях, вызванных Pseudomonas и Proteus, препараты нитрофуранового ряда должны назначаться с осторожностью, так как уровень резистентности к этой группе очень высок. Антибиотики семейства хинолонов обладают высокой биодоступностью, активны в отношении нозокомиальной микрофлоры и уменьшают образование биопленок, поэтому являются хорошей опцией для больных НДНМП [1]. Однако при их назначении необходимо учитывать сведения о локальной резистентности микроорганизмов. Фосфомицин, открытый в 1969 г., зарекомендовал себя как сильнейший уроселективный антибиотик. Он обладает бактерицидным действием - ингибирует образование пептидогликана клеточной стенки бактерий [45]. Фосфо-мицин демонстрирует высокую активность в отношении биопленок как в монотерапии [46], так и в сочетании с аминогликозидами и фторхинолонами [47, 48]. При пероральном приеме фосфомицин используется в разовой дозе 3 г [45]. Терапевтическая концентрация в моче сохраняется в течение 1-3 сут после приема [45]. Однократная дозировка показала клиническую эффективность, сопоставимую со стандартным 7-10-дневным курсом АБТ [45]. Спектр действия покрывает как типичные для ИМП грамотрицательные микроорганизмы, так и метициллин-резистентные (MRSA) и несущие b-лактамазы расширенного спектра (ESBL). К сожалению, Pseudomonas и Acineto-bacter обычно резистентны к фосфомицину [49]. Препарат имеет прекрасный профиль безопасности и хорошо переносится, разрешен к применению у беременных женщин, не требуется коррекция дозы у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью [45]. В лечении осложненной ИМП фосфомицин назначается по схеме: 3 г 1 раз в 10 дней в течение 3 мес. В США и Канаде используется также схема: 3 дозировки по 3 г с интервалом 2-3 дня [45]. Учитывая хороший спектр антибактериальной активности и низкий уровень резистентности микроорганизмов к фос-фомицину, его следует рассматривать как препарат 2-й линии в терапии ИМП у больных НМП. Лечение бессимптомной бактериурии у пациентов НДНМП приводит к формированию бактериальной резистентности и увеличению количества рецидивов ИМП [1, 35, 46]. Исключение составляют беременные женщины и пациенты, которым планируется выполнение инвазивных урологических процедур или оперативных вмешательств [35]. Профилактика Выбор метода опорожнения МП «Золотым стандартом» среди способов опорожнения МП у пациентов с НДНМП является периодическая (интермиттирующая) катетеризация (ИК), которая ассоциирована с наименьшим количеством осложнений и эпизодов ИМП по сравнению с другими методиками [1, 35]. Проспективное исследование, сравнивающее частоту ИМП у пациентов с ПСМТ в зависимости от варианта отведения мочи, показало, что чаще всего инфекция рецидивирует у больных с постоянным уретральным катетером (2,72), реже - при ИК (0,41) и у больных с цистостомой (0,34) [13]. Интересен тот факт, что в популяции ненейрогенных пациентов аналогичные исследования не обнаружили различий в частоте ИМП или бессимптомной бакте-риурии в зависимости от метода отведения мочи [50]. Несмотря на то что, по данным ряда авторов, надлобковое дренирование МП демонстрирует хорошие результаты в отношении инфекционных осложнений, наличие цисто-стомы увеличивает риск камнеобразования, развития рака МП и, в случае если дренаж не пережимается, ведет к уменьшению емкости МП [51]. В исследовании L. Shen и соавт., включавшем 67 пациентов с НДНМП, наименьшая частота бактериурии отмечена в группе с самостоятельным мочеиспусканием, близкие результаты показала ИК. Значительно выше частота ИМП была у больных, использующих рефлекторное мочеиспускание или прием Креде и имеющих постоянный уретральный катетер [52]. Стерильная периодическая катетеризация, предложенная L. Guttmann и соавт. [53], существенно уменьшает риск ИМП и/или бактериурии [54, 55] по сравнению с чистой периодической катетеризацией, предложенной J. La-pides и соавт. [56]. Асептическая периодическая катетеризация выступает в качестве альтернативы стерильной [57] и рекомендована Европейской ассоциацией урологов. По данным крупного систематического обзора пациенты, использующие для катетеризации катетеры с гидрофильным или гелевым покрытием, имеют меньший риск ИМП [58]. Средняя частота катетеризации составляет 4-6 раз в день, а рекомендуемый диаметр катетера - 12-16 Ch. При асептической периодической катетеризации оптимальная частота 5 раз в сутки позволяет снизить риск ИМП [59]. В идеале объем МП при катетеризации не должен превышать 400-500 мл. Правильное использование катетеров Использование закрытых дренажных систем является одним из важнейших принципов профилактики ИМП у пациентов с цистостомой или постоянным уретральным катетером. Многочисленные исследования подтверждают, что у пациентов, которым устанавливается катетер, предварительно соединенный с мочеприемником, значительно реже развивается бактериурия [32, 33, 35]. Трубки мочеприемника и сам мешок должны располагаться ниже уровня МП [32, 33]. Из соображений минимизации риска ИМП нельзя промывать цистостомический дренаж или постоянный уретральный катетер ни физиологическим раствором, ни растворами антисептиков [60-62]. Также не рекомендуется добавлять антисептики или антибиотики в мешок-мочеприемник [63-67]. Замена катетеров Катетеры, установленные через цистостому или трансуретрально, подлежат регулярной замене, чтобы уменьшить микробную инсеминацию и предотвратить камнеоб-разование. Биопленки, формируемые Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae и Providencia spp., ведут к инкрустации катетеров гидроксиапатитными и струвитными камнями [68]. Рекомендации относительно сроков замены дренажей различны и варьируют от 2 нед до 6 мес ввиду отсутствия достаточной доказательной базы. В ряде исследований показано, что замена длительно стоящего катетера приводит к уменьшению выраженности бактериурии [35, 69, 70]. Импрегнированные катетеры Катетеры с антибактериальным покрытием или посе-ребрением не оправдали ожиданий в отношении предотвращения рецидивов ИМП. Кроме того, отмечены риски, связанные с формированием антибиотикорезистент-ности и токсичностью серебра при длительном использовании импрегнированных катетеров [71, 72]. Медикаментозная профилактика Антибактериальная профилактика Метаанализ 15 рандомизированных клинических исследований не подтвердил целесообразность использования антибиотиков для предотвращения развития ИМП у больных НДНМП [73]. В 5 исследованиях отмечено развитие антибиотикорезистентности на фоне антибиотикопрофи-лактики, в 3 из 5 работ зафиксировано увеличение резистентности более чем в 2 раза. Не рекомендованы также антибиотикопрофилактика и промывание МП в момент замены катетера [35]. Фитотерапия. В работе M. Hess и соавт. продемонстрировано уменьшение эпизодов ИМП у больных НМП на фоне приема препарата клюквы в сравнении с плацебо [74]. Однако в исследованиях других авторов не доказана эффективность использования клюквы для предотвращения ИМП и бессимптомной бактериурии [35, 75]. Многие растительные препараты демонстрируют хорошие результаты в профилактике осложненной ИМП, однако их эффективность у больных НДНМП не оценивалась. D-манноза. В недавнем исследовании группы больных РС отмечено, что примение D-маннозы безопасно и эффективно в профилактике ИМП [76]. Иммуностимуляторы. Эффективность пероральной иммуностимуляции лиофилизированным бактериальным лизатом 18 штаммов E. coli у пациентов после ПСМТ про-демонстирована в двойном слепом плацебо-контролиро-ванном исследовании [77]. Методы биологической профилактики. Перспективным направлением в профилактике ИМП у нейроурологиче-ских больных является колонизация мочевыводящих путей непатогенными штаммами E. coli. Использование данного метода приводит к снижению частоты ИМП до 0,5 в год, при этом для группы контроля показатель равнялся 1,68 [78]. Учитывая мультирезистентность возбудителей ИМП у больных НМП, перспективным направлением профилактики считается использование бактериофагов. In vitro они демонстрируют высокоспецифичную литическую активность в отношении бактерий, выделенных из мочи пациентов с ПСМТ [79]. Опорожнение кишечника Налаживание регулярного опорожнения кишечника, например с использованием трансанальных ирригационных систем, у больных НДНМП на 29% уменьшает частоту развития ИМП [80]. Внутрипузырные инстилляции Внутрипузырные инстилляции аминогликозидов, в частности гентамицина, у пациентов, находящихся на периодической самокатетеризации, позволяют уменьшить риск и частоту ИМП на 75%. При этом увеличения антимикробной резистентности микроорганизмов не происходит [81, 82]. Ботулотоксин Эндоскопические инъекции ботулотоксина снижают гиперактивность детрузора, что клинически проявляется в увеличении функциональной емкости МП, уменьшении или исчезновении недержания мочи и улучшении качества жизни больных [83]. В 2 проспективных нерандомизированных исследованиях продемонстрировано статистически значимое снижение частоты ИМП после введения в стенку МП 300 ЕД онаботулотоксина типа А пациентам с нейрогенной гиперактивностью детрузора [17, 18]. В обоих исследованиях всем пациентам выполнялось комплексное уродинамическое исследование, цистоурет-рография, посев мочи на микрофлору, заполнение дневников мочеиспускания до и после введения ботулотоксина. Среднее число ИМП в течение полугода перед ботулиноте-рапией равнялось 1,39±1,36 и 1,75±1,87 в каждом исследовании, в течение 6 мес после инъекций ботулинического пептида количество ИМП снизилось до 0,78±0,96 и 0,20±0,41 соответственно. В обоих исследованиях разница оказалась статистически достоверной. Пациенты, у которых не было улучшения уродинамической картины в виде снижения детрузорной гиперактивности, имели более высокую частоту ИМП [17, 18]. Влияние ботулинотерапии на микробиом мочевыводящих путей у больных НДНМП требует дальнейшего изучения. Сакральная нейромодуляция Использование сакральной нейромодуляции для лечения нейрогенной гиперактивности детрузора позволяет уменьшить частоту ИМП аналогично ботулинотерапии или использованию М-холиноблокаторов [84, 85]. Заключение Диагностика, лечение и профилактика ИМП у больных НМП остаются одной из наиболее сложных задач антимикробной терапии в урологии, что связано как с широким использованием дренажей, так и с рядом других механизмов: нарушениями уродинамики, гиперактивностью детрузора, пузырно-мочеточниковым рефлюксом, наличием остаточной мочи, изменением микробиома урогенитального тракта, снижением местного и общего иммунитета. Профилактика рецидивов ИМП при НДНМП - это в первую очередь вопрос грамотной коррекции уродинами-ческих нарушений и рационального использования антибактериальных препаратов. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Ekaterina S. Filippova

Ural State Medical University; Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1

Email: filippova.cat@yandex.ru

Igor V. Bazhenov

Ural State Medical University; Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1

Aleksandr V. Zyrianov

Ural State Medical University; Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1

Igor V. Borzunov

Ural State Medical University

References

Supplementary files