Ulcerative colitis: description, genetics, manifestation (familial case of ulcerative colitis)

Full Text

Введение Язвенный колит (ЯК) - это более распространенная форма воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), чем болезнь Крона (БК). Эпидемиологические данные о распространенности и заболеваемости ВЗК варьируют в зависимости от географических параметров исследований. Так, например, распространенность ЯК в Европе составляет 505 на 100 тыс. населения, БК - 322 на 100 тыс. населения [1]. В США в настоящее время около 1,6 млн человек страдают от БК или ЯК и ежегодно диагностируется до 70 тыс. новых случаев ВЗК. За последние 30 лет распространенность ВЗК увеличилась и в развивающихся странах, включая Африку, Азию и Южную Америку [2, 3]. ВЗК имеют многофакторный генез и включают генетическую предрасположенность, а также воздействие факторов окружающей среды. В основе патогенеза лежат дефекты эпителиального барьера, нарушение регуляции иммунных реакций, микробный дисбиоз [4]. Повышенный риск наследования ВЗК впервые установлен полвека назад [5], а более поздние исследования демонстрируют, что отягощенный семейный анамнез - один из факторов риска ВЗК, который Есть одинаковые болезни, нет одинаковых больных. С.П. Боткин отмечается у 8-12% больных, причем при БК чаще, чем при ЯК [6]. При ЯК идентификация ряда локусов демонстрирует возникновение заболевания в 19% случаев [7]. Таким образом, многие пациенты не имеют генетической предрасположенности к ЯК, если оценивать их по полигенной шкале риска, учитывающей все локусы восприимчивости. И в совокупности генетические факторы дают небольшое, но определенное повышение восприимчивости к ЯК [8]. Частота конкордантности среди монозиготных близнецов при ЯК составляет всего 6,3% по сравнению с почти 60% при БК. В исследовании, проведенном в 2012 г. [9], использован метод полногеномного поиска ассоциаций и выявлено 160 локусов, ассоциированных с ВЗК, из них 47 локусов ассоциированы исключительно с ЯК, 71 локус - с БК, а 28 локусов были общими для двух форм ВЗК. Последние исследования с использованием современных методов генетического тестирования, а именно полногеномного поиска ассоциаций, полного геномного секвенирования и генетического картирования, выявили 260 локусов восприимчивости, ассоциированных с ВЗК [10-13]. Большинство из них оказались общими для ЯК и БК [14]. В 2014 г. группой ученых из нескольких университетов США опубликован метаанализ, объединивший 71 исследование (n=86 824: распространенность наследственной предрасположенности по данным анамнеза оказалась выше в группе больных ЯК, чем БК - 9% и 2% соответственно). При этом больные с ВЗК младше 18 лет чаще имели отягощенный семейный анамнез, чем в группе пациентов старшего возраста. В семьях, в которых несколько поколений страдают ВЗК, дебют заболевания у детей отмечался в более молодом возрасте по сравнению с родителями. Различий в локализации, тяжести течения, развитии осложнений и необходимости хирургических вмешательств не отмечали, однако предыдущие исследования демонстрировали обратную картину [15]. Известно, что гены кодируют как врожденные, так и адаптивные иммунные пути, иммунный ответ, микробиоту кишечника и эпителиальный кишечный барьер [16]. Многие гены (70%) связаны с другими аутоиммунными заболеваниями. Наиболее сильные генетические сигналы в пределах ЯК-специфических локусов связаны с областью человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) в хромосоме 6. При проведении генетического картирования описано 16 аллельных ассоциаций HLA (в основном класс II), характерных для ЯК [17]. Одним из последних значимых открытий стало выявление нового и редкого варианта миссенс-мутации (присутствующего в 0,6% случаев) в гене аденилатциклазы-7 (ADCY7), которая увеличивает риск развития ЯК в 2 раза [18]. Дебют ЯК происходит чаще в возрасте 25-35 лет, у 2025% больных ЯК возникают в возрасте 20 лет или моложе. ЯК редко встречается у детей младше 10 лет (распространенность в детском возрасте составляет 2:100 тыс.) [19]. Описание семейного случая ЯК В статье мы представляем пример наследственного характера течения ЯК и особенности анамнеза, диагностики и клинической картины в семье Б. (мать, дочь и внук). Пациентка И., 1959 года рождения. Считает себя больной с 1997 г. (с 38 лет), когда впервые обратила внимание на примесь слизи в кале. Амбулаторно проведено обследование: выявлены железодефицитная анемия (ЖДА) легкой степени тяжести, долихосигма, трансверзоптоз. Проведена ректороманоскопия (28 см) - слизистая оболочка на осмотренном участке розового цвета, эрозий и язв нет, геморроидальные узлы увеличены до 1-й степени. Назначено лечение про- и пребиотиками, препаратами железа, с положительным клиническим эффектом со слов пациентки. Через полгода появилась боль в голеностопных и лучезапястных суставах, отмечено повышение температуры тела до субфебрильных цифр. С целью купирования суставного синдрома принимала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) несколько раз в день с кратковременным положительным эффектом. При обследовании гемоглобин в динамике 94-105-97-88 г/л, СОЭ 46-40-37-43 мм/ч, С-реак-тивный белок ++++. Госпитализировали в отделение ревматологии, диагностировали болезнь Рейтера, проводили лечение антибактериальными препаратами и НПВП без эффекта: боль в суставах сохранялась. При детальном изучении амбулаторной карты пациентки мы выявили, что во время очередного обращения за медицинской помощью в 1998 г. по поводу суставного синдрома при осмотре выявлены болезненные при пальпации плотные подкожные узелки красного цвета на голенях, в диагнозе помимо реактивного артрита урогенитальной этиологии появляется упоминание об узловатой эритеме. Пациентка также осмотрена офтальмологом по поводу слезотечения и локальной гиперемии глазного яблока, диагностирован эписклерит правого глаза. Назначены местно глюкокортикостероиды и перорально НПВП с положительным эффектом. Боль в суставах сохранялась, но меньшей интенсивности, за медицинской помощью обращалась крайне редко, принимала НПВП несколько раз в неделю и курсами перорально препараты железа с кратковременным положительным эффектом. В 2004 г. появились изжога, боль в подложечной области. Пациентка впервые обратилась к гастроэнтерологу, проведена эзофагогастродуоденоскопия: на правой боковой и задней стенках пищевода линейные эрозии от 3 мм до 2 см, недостаточность кардии, в антральном отделе желудка множественные эрозии, быстрый уреазный тест положительный. Учитывая длительный прием препаратов из группы НПВП и выявленные изменения при эндоскопическом исследовании с биопсией, диагностированы: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивная форма, неосложненное течение; хронический неатрофический гастрит с наличием эрозий в антральном отделе, ассоциированный с Helicobacter pylori; НПВП-гастропатия. Проводилась эрадикационная терапия по схеме 1-й линии с последующей пролонгацией ингибиторов протонной помпы с положительным клиническим, эндоскопическим эффектом (эрозии эпителизировались), достигнута эрадикация Helicobacter pylori. В 2005 г. появились тенезмы с выделением крови и слизи до 8 раз в сутки, лабораторно - гипохромная анемия. Провели эндоскопическое исследование толстой кишки: слизистая оболочка сигмовидной и прямой кишки гипереми-рована с очагами гиперплазии слизистой оболочки, множественными эрозивно-язвенными дефектами под фибрином, выраженная контактная кровоточивость. В сфинктере ani на 3, 7, 11 ч - внутренние и наружные геморроидальные узлы. Диагностирован ЯК (морфологическое заключение соответствовало его клинической и эндоскопической картине). Назначили лечение: сульфасалазин 4 г/сут на 8 нед с последующим снижением дозировки до поддерживающей (2 г/сут), препараты железа при динамическом контроле общего анализа крови, железа сывороточного, ферритина и общей железосвязывающей способности сыворотки. Пациентка выполняла рекомендации и чувствовала себя удовлетворительно. С того времени до настоящего момента регулярно обследуется в динамике, постоянно принимает аминосалицилаты. Контрольный осмотр гастроэнтеролога в июне 2020 г. Жалоб не предъявляет, стул 1 раз в сутки оформленной консистенции без патологических примесей, температура тела нормальная, масса тела стабильная. Особенности anamnesis vitae: родилась и живет в г. Омске. Образование средне-специальное, работала продавцом, в настоящее время на пенсии. Вредных привычек нет. Менопауза - с 50 лет, беременностей - 4, родов - 2 (сын и дочь), абортов - 2. У сына диагностирован острый лейкоз, у дочери - ЯК. Объективные данные при последнем обращении: состояние удовлетворительное, сознание ясное. Питание избыточное. Индекс массы тела (ИМТ) - 34 кг/м2. Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, чистые. Со стороны органов дыхания и кровообращения -без существенных отклонений от нормы. Живот при пальпации мягкий безболезненный. Лабораторные данные при последнем обращении: гемоглобин - 123 г/л, эритроциты -3,98х1012/л, МСН - 30,9 пг, МСНС - 34,0 г/дл, тромбоциты -375х109/л, лейкоциты - 5,5х109/л, СОЭ - 10 мм/ч, лейкоцитарная формула без особенностей. Обмен железа: ферритин - 92 мкг/л, железо - 12,8 мкмоль/л, общая железосвязывающая способность сыворотки - 52 мкмоль/л. Функциональные пробы печени в пределах референсных значений. Колоноскопия: осмотрена вся толстая кишка, га-устры без особенностей. В сигмовидной кишке 4 дивертикула овальной формы, входные отверстия в дивертикулы до 4-6 мм без признаков дивертикулита. Гипертрофированы геморроидальные узлы. Клинический диагноз: ЯК, хроническое рецидивирующее течение, легкая степень тяжести, активность 0, левосторонняя форма, ремиссия; дивертикулы сигмовидной кишки без дивертикулита; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивная форма, рефлюкс-эзофагит 0, неосложненное течение; хронический гастрит, 2-я степень, стадия 0. H. pylori-негативный (эради-кация 2004 г); ожирение 1-й степени. Рекомендованы дальнейший прием сульфасалазина, динамическое наблюдение гастроэнтеролога. Пациентка О., 1981 года рождения (дочь пациентки И.). Считает себя больной с 2011 г. (с 30 лет), когда на фоне лечения антибактериальными препаратами, назначенными в связи с самопроизвольным выкидышем, появились эпизоды жидкого стула с примесью крови и слизи до 4 раз в сутки, за медицинской помощью не обращалась, самостоятельно медикаменты не принимала. В 2012 г. после перенесенного стресса частота жидкого стула увеличилась до 10 раз в сутки с примесью крови, появились тенезмы, повысилась температура тела до фебрильных цифр, снизилась масса тела на 10 кг за 4 мес. Госпитализирована в гастроэнтерологическое отделение одного из стационаров г. Омска. При обследовании в общем анализе крови: гемоглобин -103 г/л, эритроциты - 3,5х1012/л, лейкоцитоз - 19,2х109/л, тромбоцитоз - 641х109/л, СОЭ - 38 мм/ч. В биохимическом анализе крови - повышение амилазы до 528 ммоль/л. Колоноскопия: осмотрена вся толстая кишка, в нисходящей кишке множество псевдополипов от 5-7 мм. В сигмовидной и нисходящей кишке слизистая оболочка с эрозивно-язвенными поражениями, покрыта фибрином и вязкой слизью. Гаустры сглажены. Морфологически - отечность, инфильтрация лимфоцитами подслизистого слоя и собственной пластинки стенки кишки, локальный эндоваскулит, сглаживание структуры крипт. Диагностированы ЯК, тяжелая атака, левостороннее поражение; ЖДА легкой степени тяжести. Проводили лечение глюкокортикостероидами парентерально и per rectum (кишечные капельницы гидрокортизона), сульфасалазин 4 г/сут, рифаксимин. На фоне лечения достигнуто улучшение общего самочувствия, по данным инструментального исследования толстой кишки - эндоскопическая ремиссия заболевания. В 2016 г. наступила беременность, в течение всего срока продолжала прием сульфасалазина 1,5 г/сут. Беременность протекала без осложнений, родила в срок доношенного ребенка, послеродовый период протекал благополучно. Следующее ухудшение самочувствия - в 2017 г., вновь назначены антибактериальные препараты по поводу повторного самопроизвольного выкидыша. По данным колоноскопии: стенка прямой и дистальной трети сигмовидной кишки умеренно отечная, слизистая оболочка гиперемирована с множеством мелких плоских эрозий с налетом фибрина в дне. Кровоточивость при эндоконтакте умеренная. В нижнеампулярном отделе неправильной формы эпителиальное образование типа 0-Is 0,7 см в диаметре с рыхлой легко кровоточащей слизистой оболочкой. Заключение: ЯК с поражением прямой и сигмовидной кишки 2-й степени (умеренной) активности. Морфологическое описание биоптатов: нарушение структуры поверхностного эпителия, сопровождающееся скоплением под ним и в собственной пластинке нейтрофилов, плазматических клеток, макрофагов, расширение капилляров, явления стаза, имеются участки эрозирования поверхности, покрытые фибрином. Текущее обострение расценено как среднетяжелая атака ЯК с левосторонним поражением, лечение проводили в стационаре в соответствии с «Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению язвенного колита» 2017 г. [20] с положительным клиническим и эндоскопическим эффектом. В настоящее время продолжает прием аминосалицилатов в поддерживающей дозировке, азатиоприна, чувствует себя удовлетворительно, жалоб не предъявляет. Особенности anamnesis vitae: родилась и живет в г. Омске. Образование среднеспециальное, работала швеей, в настоящее время не работает в связи с инвалидностью младшего ребенка. Беременностей - 4, родов - 2, невынашивание беременности (самопроизвольные выкидыши) - 2. Наследственность: у матери ЯК, у отца рак мочевого пузыря, у родного брата острый лейкоз. Объективные данные: состояние удовлетворительное, тип конституции нормостенический. ИМТ 20,8 кг/м2. Кожный покров и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности, чистые. Со стороны органов дыхания и кровообращения без существенных отклонений от нормы. Живот при пальпации мягкий безболезненный. Пациент А., 2016 года рождения (внук пациентки И., сын пациентки О.). В грудном возрасте на фоне введения в рацион питания кефира отмечались эпизоды жидкого стула с примесью крови. С ноября 2017 г. (в возрасте 8 мес) - регулярные явления гемиколита от 5 до 10 мл крови. При обследовании амбулаторно выявлены трещина ануса и повышение кальпротектина более 1800 мкг/г, снижение гемоглобина до 107 г/л, сывороточное железо - 2,61 мкмоль/л. Госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение стационара г. Омска. Проведена колоноскопия - слизистая оболочка слепой, поперечно-ободочной и нисходящей кишки гипер-емирована, отечная, рыхлая, на стенках наложения густой слизи и фибрина, выраженная контактная кровоточивость, сосудистый рисунок не прослеживается, тонус кишки усилен. Сигмовидная кишка: просвет сохранен, лимфоидная гиперплазия, тонус кишки усилен. Прямая кишка: просвет сохранен, слизистая оболочка гиперемирована, тонус кишки удовлетворительный. Заключение: фиброзно-катаральный колит. Гистологическое исследование: слизистая оболочка толстой кишки сохраненной структуры, крипты регулярные, расположены параллельно друг другу, строма резко отечная, умеренно инфильтрирована мононуклеарами (лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты) с примесью единичных нейтрофилов, имеются участки эрозирования поверхности, покрытые фибрином; в одном из биоптатов лимфоидный фолликул. Поставлен диагноз: ЯК, тотальная форма, острое течение. Назначены рифаксимин, месалазин в гранулах 500 мг/сут. Через полгода мальчик повторно поступает в стационар для контрольного обследования, эндоскопически эрозии сохранялись во всех отделах толстой кишки. Морфологическое исследование: во всех биоптатах слизистая оболочка толстой кишки с признаками активного воспаления в собственной пластинке, с мелкими участками полного эрозирования, некоторые кишечные крипты деформированы, с явлениями криптита, в отдельных формируются крипт-абсцессы, однако количество желез не уменьшено, бокаловидные клетки умеренно продуцируют слизь. Изменено лечение: месалазин 500 мг/сут, преднизолон 10 мг/сут, азатиоприн 1/4 таблетки (12,5 мг) 1 раз в день. Далее последовала госпитализация в гастроэнтерологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей», при обследовании - ЖДА легкой степени тяжести, вторичный гиперпаратиреоз на фоне нарушенного кишечного всасывания. Учитывая ранний дебют аутоиммунного заболевания с целью исключения Х-сцепленного иммунодефицита исследована кровь на экспрессию белков SAP и XIAPNK и Т-лимфоцитами - в пределах нормы. Осмотр на момент госпитализации в гастроэнтерологическое отделение ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» (январь 2019 г.): общее состояние средней тяжести, стабильное. Температура 36,8°С. Масса тела 11,1 кг. Положение активное. Рост стоя 85 см, ИМТ 15 кг/м2. Развит гармонично. Кожный покров бледно-розовый, слизистые оболочки чистые. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно, распределена равномерно. Дыхание пуэрильное. Частота дыхательных движений 25 уд/мин. Тоны сердца звучные ритмичные. Частота сердечных сокращений 110 уд/мин. Живот мягкий, доступен при пальпации во всех отделах, Генетическая родословная семьи Б. больные со злокачественным новообразованием мочевого пузыря, острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе О женщина □ мужчина • И больные ЯК в больной острым лейкозом не вздут, безболезненный. Клинический диагноз: ЯК, умеренная активность (PUCAI 15 баллов), непрерывно-рециди-вирующее течение; вторичный гиперпаратиреоз; ЖДА легкой степени. При выписке и до настоящего времени мальчик получает ежедневно месалазин в гранулах 500 мг/сут и аза-тиоприн по 1/4 таблетки (12,5 мг). Дискуссия О том, что у больных ЯК существует генетическая предрасположенность, нам известно со студенческой скамьи, однако в практической деятельности мы с этим сталкиваемся достаточно редко. Представленный пример наследственного характера течения ЯК (см. рисунок) указывает на весомый вклад генетической составляющей у этой семьи. Дебют ЯК у дочери (в 30 лет) и внука (в 8 мес) отмечался в более молодом возрасте по сравнению с пациенткой И. (начало заболевания в 38 лет), что подтверждает данные мировой статистики. Другим важным моментом является то, что с каждым поколением в этой семье течение ЯК становилось более тяжелым и потребовало включения в терапию глюкокортикостероидов и иммунодепрессантов у ребенка для достижения ремиссии. И наконец, обращает на себя внимание клиническая картина ЯК каждого из пациентов. Еще в начале ХХ в. выдающийся ученый и врач С.П. Боткин писал: «Есть одинаковые болезни, нет одинаковых больных». У пациентки И. дебют заболевания с внекишечных проявлений в виде артропатии, узловатой эритемы и эписклерита и ЖДА. У больных ЯК кишечные симптомы болезни могут отсутствовать или протекать субклинически достаточно часто. И анализ внекишечных симптомов, а тем более их совокупности, способствует своевременному установлению диагноза и назначению лечения при атипичном течении болезни. Поводом для обращения этой пациентки к гастроэнтерологу послужил длительный прием НПВП и появление НПВП-гастропатии. При анализе истории заболевания появляется вопрос: можно ли было диагностировать ЯК на раннем этапе? Поиск причины ЖДА мог помочь поставить диагноз раньше. Как известно, патология ЖКТ является одной из наиболее частых причин появления ЖДА [21]. А частота встречаемости анемии у больных ВЗК, по данным статистики, колеблется от 13 до 60% [22]. У пациентки О. были свои особенности течения ЯК. Известно, что основной пик заболеваемости ВЗК приходится на возраст фертильности. Первые признаки заболевания у нашей пациентки возникли в 30 лет после курса антибактериальной терапии по поводу самопроизвольного выкидыша, ухудшение в 31 год на фоне психологического стресса и атака в 36 лет после приема антибактериальных препаратов по поводу самопроизвольного выкидыша. Согласно данным одного из исследований, проведенных в нашей стране [23], пациентки с ЯК имели в анамнезе высокую частоту воспалительных заболеваний органов малого таза (77,6%), фоновых заболеваний шейки матки (43,9%), патологии эндометрия (33,6%), нарушений менструальной функции (57,9%), а также высокую частоту бесплодия (39,3%), невынашивания беременности (37,5%) и антенатальной гибели доношенного плода (8,4%). Анализ случаев показал, что у пациенток с ЯК невынашивание беременности в анамнезе встречалось в 5,7 раза чаще, чем у здоровых. Результаты исследования микрофлоры влагалища и толстой кишки позволяют предположить, что фактор нарушения фертильности у пациенток с ЯК - нарушение качественного и количественного состава микробиоты. У самого младшего пациента особенностями клинической картины являются ранний дебют заболевания и его тяжелое течение. На практике диагностика ЯК у детей - сложная задача. Диагноз устанавливается на основании результата эндоскопического исследования с морфологическим исследованием биоптата, однако оно является, с одной стороны, инвазивным методом, с другой - требует тщательной подготовки пациента. Использование в диагностике ЯК у данного пациента такого неинвазивного метода диагностики ВЗК, как определение фекального кальпротектина, а также отягощенный наследственный анамнез позволили вовремя заподозрить ЯК у мальчика и провести эндоскопическое исследование толстой кишки. И в заключение хочется отметить, что медицина не стоит на месте, и если в первой половине прошлого столетия использовались только методы, позволяющие проводить количественную оценку соотношения разных факторов риска в патогенезе ВЗК, то уже к концу ХХ в. генетические факторы характеризуются и исследуются с использованием современных методов генетического тестирования, а именно полногеномного поиска ассоциаций, полного геномного секвенирования и генетического картирования. Но, принимая во внимание полигенетическую патофизиологию ВЗК, в настоящее время не представляется возможным проводить генетическое картирование каждому пациенту. Оно имеет ограниченное применение и проводится, как правило, лишь в научно-исследовательских целях. В перспективе создание генетической панели поможет разрабатывать и внедрять персонифицированные стратегии ведения, своевременно профилактировать, диагностировать и лечить ВЗК. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Maria A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: mlivzan@yandex.ru
Omsk, Russia

Galiya R. Bicbavova

Omsk State Medical University

Omsk, Russia

Maria U. Lozinskaya

Omsk State Medical University

Omsk, Russia

References

Supplementary files