The role of molecular genetic factors in the development of the first episode and recurrent noncardioembolic ischemic stroke

Full Text

Ишемический инсульт (ИИ) остается чрезвычайно актуальной проблемой современной медицинской науки, учитывая постоянно растущую заболеваемость, тесно связанную с высокими показателями смертности и инвалидизации во всем мире [1]. Принимая во внимание многофакторность природы ИИ, отраженную в его многочисленных классификациях, в том числе в наиболее часто применяемой классификации патогенетических подтипов TOAST, приходится признать наличие объективных сложностей в разработке универсальных и одновременно эффективных подходов к профилактике всех описанных патогенетических вариантов [2]. Немалую роль в трудностях создания единой профилактической стратегии современные исследователи причин развития ИИ отводят наследственному фактору [3]. Несмотря на значительное количество проведенных генетических исследований как в нашей стране, так и за рубежом, в данном направлении остается достаточно белых пятен, возможно, являющихся существенным звеном в решении данной проблемы. Опубликованные в настоящее время исследования затрагивают либо одиночные разрозненные полиморфные варианты генов из разных групп факторов риска, либо масштабные изучения 1-2 генов методом секвенирования, но с определением всех возможных мутаций [4, 5]. Оба подхода, вероятно, не обладают всем потенциалом для точного определения искомой проблемы, на что косвенно указывают и полученные результаты [6]. Согласно современным представлениям об этиопатогенезе ИИ, перспективным направлением могут считаться комплексные молекулярно-генетические исследования, максимально приближенные по своему наполнению к реальной клинической картине конкретного подтипа ИИ, с воспроизведением основных патологических путей развития заболевания [7, 8]. Таким образом, цель настоящего исследования - изучить взаимосвязь между 23 однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП) следующих генов: APO A5 (rs34282181), APO A5 (rs619054), APO E (rs5174), APO C4 (rs1132899), АРО Н (rs4581), LPL (rs199675233), LP(a) (rs41267817), APO B (rs1042031), АРО В (rs676210), АРО D (rs7659), ANGPT4 (rs1044250), TNFa (rs1800620), VEGFA (rs62401172), IL8 (rs1803205), IL6 (rs56383910), MTHFR (rs1801131), MTHFR (rs1801133), ADIPOQ-AS1 (rs17366743), ADIPOQ-AS1 (rs185847354), ADIPOR2 (rs12342), GRM1 (rs1047005), GRM 3 (rs2228595), BDNF (rs6265), - отвечающих за развитие нарушений в различных обменных процессах (фолатный, углеводный, липидный), реакциях воспаления и эндотелиальной дисфункции, а также контролирующих нейротрофическую функцию и ангиогенез в центральной нервной системе, для выявления ассоциаций в развитием первого и повторных ИИ некардиоэмболического генеза. Материалы и методы В исследование, проводимое в два этапа, где первый этап представлен исследованием с дизайном «случай-контроль», а второй - когортным наблюдательным исследованием, включены 206 пациентов из неврологических отделений ГБУЗ «Центр патологии речи и нейрореабилитации» (Москва), перенесших первый ИИ некардиоэмболического генеза, и 206 здоровых добровольцев, соответствующих по полу, возрасту и месту проживания группе пациентов. Всего в исследование «случай-контроль» отобраны 412 участников, соответствующие критериям включения. Критерии для группы «пациенты»: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; мужчины и женщины в возрасте 45-80 лет, перенесшие первый ИИ в течение последних 6 мес; время постоянного проживания в Москве - более 20 лет до момента включения в исследование. Для группы «контроль»: подписанное информированное согласие на участие в исследовании; мужчины и женщины в возрасте 45-80 лет, не переносившие ранее ИИ; время постоянного проживания в Москве - более 20 лет до момента включения в исследование. Критерии исключения из исследования для обеих групп: наличие подтвержденных семейных моногенных форм заболеваний, предрасполагающих к развитию ИИ (болезнь Фабри; синдром Марфана; синдром Элерса-Данлоса, тип 4; CADASIL; наследственные тромбофилии и т.д.); указаний в анамнезе на заболевания с высоким риском развития кардиоэмболических осложнений (фибрилляция предсердий, ревматические пороки сердца, протезированные клапаны сердца, тромб в левом желудочке, дилатационная кардиомиопатия, миксома предсердия, инфекционный эндокардит, синдром слабости синусового узла, острая и хроническая сердечная недостаточность); предустановленный диагноз ишемической болезни сердца; беременность; подтвержденные состояния алкоголизма и наркомании; острые или хронические психиатрические заболевания; терминальные состояния; участие пациента в любом другом исследовании в течение последних 30 дней перед отбором в данное исследование. Верификация ИИ в группе пациентов осуществлялась с помощью магнитно-резонансной томографии. Исходно всем участникам исследования проводили клиническое обследование: анализ жалоб и анамнеза, в том числе семейного, оценку общего состояния и наличия вредных привычек, изучались вопросы питания, отношения к алкоголю, уровень ежедневной активности, измерение артериального давления, анализ антропометрических параметров, выявление традиционных факторов риска развития ИИ. На каждого включенного в исследование заведена карта участника, в которую заносилась вся информация. Все участники исследования подписывали форму информированного согласия. Во второй этап включены 206 пациентов, перенесших первый ИИ и обследованных согласно дизайну в первой части исследования. Второй этап представлял собой когортное исследование, в котором оценивали количество повторных случаев ИИ (фатальных и нефатальных), среднее время наблюдения составило 36 мес. Всем участникам исследования проводили забор крови для генотипирования по методу J. Hixson и D. Vernier [9]. Изучались ОНП следующих генов: аполипопротеинов А5, В, Е, С4, Н, D - APO A5 (rs34282181), APO A5 (rs619054), APO B (rs1042031), АРО В (rs676210), APO E (rs5174), APO C4 (rs1132899), АРО Н (rs4581), АРО D (rs7659); липопротеин-липазы - LPL (rs199675233); липопротеина а - LP(a) (rs41267817); ангиопоэтинподобного белка 4 -ANGPT4 (rs1044250); фактора некроза опухолей a - TNFa (rs1800620); сосудисто-эндотелиального фактора А - VEGFA (rs62401172); интерлейкина-6 и 8 - IL6 (rs56383910) и IL8 (rs1803205); метилентетрагидрофолатредуктазы - MTHFR (rs1801131) и MTHFR (rs1801133); адипонектина - ADIPOQ-AS1 (rs17366743); ADIPOQ-AS1 (rs185847354); рецептора ади-понектина 2 - ADIPOR2 (rs12342); рецептора глутамата 1 -GRM 1 (rs1047005); рецептора глутамата 3 - GRM 3 (rs2228595); мозгового нейротрофического фактора - BDNF (rs6265). Анализ ОНП производили методом полимеразной цепной реакции с использованием готовых зондов TaqMan, имеющих идентификационный номер Assey ID (Applied Biosystems, США). Амплификацию ОНП исследуемых генов проводили на амплификаторе 7500 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, США). Условия амплификации были стандартные и соответствовали таковым, указанным поставщиком реагентов для каждого Assey ID. Обозначения генотипов даны в соответствии с международной базой данных db SNP (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/). Для статистической обработки результатов применяли программу SPSS Version 20. Распределение аллелей и генотипов проверяли на отклонение от равновесия Харди-Вайнберга. Сравнение групп с помощью критерия х2 с поправкой Йетса, расширения Фримена-Холтона для точного критерия Фишера (двухстороннего), критерия х2 для произвольных таблиц сопряженности, точного критерия Фишера (двухстороннего), а также рассчитывали отношение шансов и 95% доверительный интервал (ДИ). Критическое значение уровня значимости принималось равным 5%. Результаты и обсуждение Все участники исследования соответствовали критериям отбора и были сопоставимы по полу, возрасту и территории постоянного проживания. Основные клинико-антропометрические данные участников исследования представлены в табл. 1. Результат анализа аллельного распределения исследованных 23 ОНП генов показан в табл. 2. Из представленных данных видно, что для ОНП: APO A5 (rs34282181), APO E (rs5174), APO C4 (rs1132899), АРО Н (rs4581), LPL (rs199675233), LP(a) (rs41267817), APO B (rs1042031), ANGPT4 (rs1044250), TNFa (rs1800620), VEGFA (rs62401172), IL6 (rs56383910), ADIPOQ-AS1 (rs185847354), ADIPOR2 (rs12342), GRM 1 (rs1047005), GRM 3 (rs2228595), MTHFR (rs1801131), MTHFR (rs1801133) и BDNF (rs6265) - не отмечено связи с развитием первого ИИ. Однако следует обратить внимание на то, что часть из пере- Таблица 1. Клинико-антропометрические параметры участников исследования (I этап) Параметры Первый ИИ (n=206) Контроль (n=206) Уровень значимости, p Возраст, лет 56 (10) 54 (11) 0,161 Мужчины/женщины 117 (56,8%)/89 (43,2%) 116 (56,3%)/90 (43,6%) >0,052 Рост, см 168 (9) 167 (9) 0,1041 Масса тела, кг 86 (15) 80 (16) 0,0021 Индекс массы тела 30 (5) 29 (6) 0,0261 Окружность талии, см 101 (12) 93 (16) <0,0011 Наследственность по ИИ, n (%) 161 (78%) 125 (61%) 0,0472 Сахарный диабет (есть/нет) 143 (69%)/63 (31%) 22 (11%)/184 (89%) <0,0012 Курение, n (%) 126 (61%) 135 (65%) >0,052 Артериальная гипертензия, n (%) 134 (65%) 125 (61%) >0,052 Фибрилляция предсердий, n 0 0 Ишемическая болезнь сердца 0 0 Антигипертензивные 65 61 >0,7492 Сахаросн ижающие 69 11 <0,0012 Статины 95 18 <0,0012 Ингибиторы протонной помпы 34 7 <0,0012 Ноотропы 43 0 Антидепрессанты 27 0 Примечание. Данные представлены в виде M (SD), где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение. Здесь и далее в табл. 3: 1критерий Стьюдента (t-критерий); 2критерий х2 с поправкой Йетса. численных ОНП, а именно: APOA5 (rs3428218), LPL (rs199675233), TNFa (rs1800620), VEGFA (rs62401172), IL6 (rs56383910), GRM1 (rs1047005), LP(a) (rs41267817) и ADIPOQ-AS1 (rs185847354), показали редкую частоту встречаемости полиморфных аллелей. Таким образом, вполне вероятно, что подобная распространенность данных ОНП может являться особенностью для исследуемой популяции, что представляется интересным результатом. Следует отметить, что похожие варианты аллельного распределения для изученных нами ОНП продемонстрированы в исследованиях других авторов [10, 11]. Из представленных данных также видно, что для ОНП генов АРО В (rs676210), APO A5 (rs619054), АРО D (rs7659), IL8 (rs1803205) и ADIPOQ-AS1 (rs17366743) выявлена значимая ассоциация с развитием первого ИИ. Полученные результаты могут свидетельствовать о вкладе нарушений углеводного и липидного обмена, а также связанных с ними воспалительных процессов в патогенезе ИИ, что также находит подтверждение в литературе [11-13]. Принимая во внимание возрастающий интерес к патофизиологическим эффектам аполипопротеинов, интерлейкинов и адипонек-тина в развитии и прогрессировании ИИ, в настоящее время предпринимаются шаги по разрабатыванию новых подходов к его профилактике с учетом появления новых данных [14]. Во вторую часть исследования включены 206 пациентов, перенесшие первый ИИ и обследованные в первой части исследования согласно дизайну. За период проспективного наблюдения - 36 мес - повторный ИИ развился у 58 пациентов, при этом фатальных ИИ достоверно не отмечено, но из исследования выбыли 7 пациентов по причине потерянной связи. Основные клинические характеристики участников исследования, перенесших один или несколько ИИ, представлены в табл. 3. Обращает на себя внимание тот факт, что группа, сформированная из пациентов, перенесших повторный ИИ, отличалась от группы с единственным ИИ значительно большей долей мужчин, количеством случаев сахарного диабета 2-го типа и отягощенной наследственностью по развитию ИИ среди родственников первой линии родства. Принимая во внимание важность наследуемых компонентов риска ИИ, предприняли анализ распределения полиморфных аллелей с целью выявления ассоциации данных ОНП с развитием повторного ИИ (табл. 4). Из данного анализа исключены ОНП, показавшие отсутствие минорных аллелей в группе пациентов, а именно: APOA5 (rs3428218), LPL (rs199675233), TNFa (rs1800620), VEGFA (rs62401172), IL6 (rs56383910), GRM1 (rs1047005), LP(a) (rs41267817) и ADI-POQ-AS1 (rs185847354). В результате последовательно выполненного анализа частот встречаемости и распределения ОНП, отвечающих за развитие метаболических нарушений (фолатный, углеводный и липидный обмен), системного и локального воспаления, дисфункции эндотелия, ангиогенеза и нейропластичности установили сопоставимое частотное распределение с другими европейскими популяциями для ОНП: ADIPOQ-AS1 (rs17366743), MTHFR (rs1801131), MTHFR (rs1801133), BDNF (rs6265), APOA5 (rs619054), APOB (rs676210), APOB (rs1042031), APOC4 (rs1132899), APOD (rs7659), APOH (rs4581), ANGPT4 (rs1044250) и GRM 3 (rs2228595) [10, 11]. В то же время не получили значимой связи между данными ОНП и риском развития повторного ИИ, что также нашло подтверждение в работах других исследователей [5-7, 11]. Однако для ОНП гена APOE (rs5174) отношение рисков составило 1,600 (95% ДИ 1,041-2,459) для генотипа Сс, что дает возможность предположить различия во влиянии на риск развития повторного ИИ между генотипами данного ОПН. Для ОНП гена AdIPOR2 (rs12342) получили значимое различие в распределении полиморфных аллелей и достоверную связь с защитой от рецидива ИИ. Подобную связь недавно обнаружили R. Zhu и соавт., показав, что ОНП ADI-POR2 (rs12342) значительно снижает риск рецидива ИИ некардиоэмболического генеза [15]. Полученные результаты могут свидетельствовать о возможном влиянии изменений во взаимодействии адипонектина с его рецептором, что может быть также сопряжено с развитием углеводных нарушений, эндотелиальной дисфункции и состояния инсули-норезистентности, участвующих в развитии ИИ [8]. Заключение Таким образом, в результате проведенного исследования нами впервые определена низкая частота встречаемости следующих полиморфных вариантов генов: APOA5 (rs3428218), Таблица 2. Частота аллелей и генотипов 17 ОНП генов Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение х2 Уровень значимости, p Отношение шансов инсульт контроль значение 95% ДИ APOB RS676210 Аллель G 294/0,714 326/0,791 6,261 0,0131 0,657 0,478-0,905 Аллель A 118/0,286 86/0,208 1,521 1,105-2,094 Генотип G/G 107/0,519 124/0,602 - 0,0032 0,715 0,484-1,056 Генотип G/A 80/0,388 78/0,379 1,042 0,700-1,550 Генотип A/A 19/0,093 4/0,019 5,131 1,714-15,359 APOB Rs1042031 Аллель G 355/0,862 347/0,842 0,471 0,4931 1,167 0,794-1,715 Аллель A 57/0,138 65/0,158 0,857 0,583-1,260 Генотип G/G 158/0,767 147/0,714 - 0,2212 1,321 0,849-2,056 Генотип G/A 39/0,189 53/0,257 0,674 0,422-1,077 Генотип A/A 9/0,044 6/0,029 1,523 0,532-4,359 APOA5 RS619054 Аллель G 275/0,667 313/0,760 8,129 0,0051 0,635 0,469-0,861 Аллель A 137/0,333 99/0,240 1,575 1,161-2,137 Генотип G/G 84/0,408 120/0,583 12,918 0,0023 2,043 1,381-3,024 Генотип A/G 107/0,519 73/0,345 0,508 0,342-0,754 Генотип A/A 15/0,073 13/0,063 0,858 0,397-1,851 APOA5 RS34282181 Аллель G 412/1,000 412/0,000 - 1,00 - - Аллель T 0/0,000 0/0,000 - - Генотип G/G 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип G/T 0/0,000 0/0,000 - - Генотип T/T 0/0,000 0/0,000 - - APOC4 Rs1132899 Аллель T 192/0,466 187/0,454 0,078 0,7801 1,050 0,798-1,381 Аллель C 220/0,534 225/0,546 0,952 0,724-1,253 Генотип T/T 50/0,243 45/0,218 0,395 0,8213 1,147 0,725-1,815 Генотип T/C 92/0,446 97/0,471 0,907 0,615-1,336 Генотип C/C 64/0,311 64/0,311 1,000 0,659-1,518 LPL RS199675233 Аллель G 412/1,000 412/1,000 - 1,00 - - Аллель A 0/0,000 0/0,000 - - Генотип G/G 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип G/A 0/0,000 0/0,000 - - Генотип A/A 0/0,000 0/0,000 - - LPA RS41267817 Аллель T 412/1,000 411/0,998 - 0,4994 - - Аллель C 0/0,000 1/0,002 - - Генотип T/T 206/1,000 205/0,995 - 0,9992 - - Генотип T/C 0/0,000 1/0,005 - - Генотип C/C 0/0,000 0/0,000 - - APO H Rs4581 Аллель C 291/0,706 303/0,735 0,730 0,3931 0,865 0,638-1,173 Аллель A 121/0,294 109/0,265 1,156 0,852-1,568 Генотип C/C 104/0,505 119/0,578 3,418 0,1823 0,745 0,505-1,099 Генотип A/C 83/0,403 65/0,316 1,464 0,977-2,194 Генотип A/A 19/0,092 22/0,106 0,850 0,445-1,622 Таблица 2. Частота аллелей и генотипов 17 ОНП генов (продолжение) Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение х2 Уровень значимости, p Отношение шансов инсульт контроль значение 95% ДИ АРО D Rs7659 Аллель C 105/0,255 162/0,392 17,375 <0,0011 0,528 0,392-0,710 Аллель T 307/0,745 250/0,608 1,895 1,408-2,550 Генотип C/C 18/0,087 40/0,194 15,499 <0,0013 0,397 0,219-0,720 Генотип C/T 69/0,335 82/0,398 0,762 0,510-1,138 Генотип T/T 119/0,578 84/0,408 1,987 1,342-2,940 APO E Rs5174 Аллель C 215/0,522 198/0,481 1,243 0,2651 1,180 0,897-1,550 Аллель T 197/0,478 214/0,519 0,848 0,645-1,114 Генотип C/C 60/0,292 49/0,238 1,572 0,4563 1,317 0,848-2,044 Генотип C/T 95/0,462 100/0,485 0,907 0,616-1,336 Генотип T/T 51/0,246 57/0,277 0,860 0,554-1,335 ANGPT4 RS1044250 Аллель C 283/0,687 298/0,723 1,144 0,2851 0,839 0,622-1,133 Аллель T 129/0,313 114/0,277 1,192 0,883-1,608 Генотип C/C 95/0,461 105/0,510 1,445 0,4863 0,816 0,544-1,201 Генотип C/T 93/0,451 88/0,427 1,104 0,748-1,629 Генотип T/T 18/0,088 13/0,063 1,421 0,677-2,983 ADIPOQ-AS1 RS17366743 Аллель T 402/0,976 410/0,995 - 0,0164 0,196 0,043-0,901 Аллель C 10/0,024 2/0,005 5,100 1,110-23,420 Генотип TH 196/0,951 204/0,990 - 0,0152 0,781 0,042-0,888 Генотип T/C 10/0,049 2/0,010 5,204 1,126-24,053 Генотип C/C 0/0,000 0/0,000 - - ADIPOQ-AS1 RS185847354 Аллель T 412/1,000 411/0,998 - 0,4994 - - Аллель C 0/0,000 1/0,002 - - Генотип TH 206/1,000 205/0,995 - 0,5002 - - Генотип T/C 0/0,000 1/0,005 - - Генотип C/C 0/0,000 0/0,000 - - ADIPOR RS12342 Аллель C 290/0,704 292/0,709 0,006 0,9401 0,977 0,724-1,318 Аллель T 122/0,296 120/0,291 1,024 0,758-1,382 Генотип C/C 102/0,495 111/0,539 3,161 0,2063 0,839 0,570-1,236 Генотип C/T 86/0,411 70/0,339 1,382 0,926-2,062 Генотип T/T 18/0,087 25/0,121 0,693 0,366-1,314 TNFa RS1800620 Аллель G 412/1,000 412/1,000 - 1,00 - - Аллель A 0/0,000 0/0,000 - - Генотип G/G 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип G/A 0/0,000 0/0,000 - - Генотип A/A 0/0,000 0/0,000 - - VEGF A Rs 62401172 Аллель G 412/1,000 412/1,000 - 1,00 - - Аллель T 0/0,000 0/0,000 - - Генотип G/G 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип G/T 0/0,000 0/0,000 - - Генотип T/T 0/0,000 0/0,000 - - Таблица 2. Частота аллелей и генотипов 17 ОНП генов (окончание) Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение %2 Уровень значимости, p Отношение шансов инсульт контроль значение 95% ДИ IL6 RS56383910 Аллель A 412/1,000 412/1,000 - 1,00 - - Аллель G 0/0,000 0/0,000 - - Генотип A/A 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип A/G 0/0,000 0/0,000 - - Генотип G/G 0/0,000 0/0,000 - - IL 8 RS1803205 Аллель C 373/0,905 408/0,990 - <0,0014 0,094 0,033-0,265 Аллель T 39/0,095 4/0,010 10,665 3,775-30,130 Генотип C/C 167/0,811 202/0,981 - <0,0012 0,085 0,030-0,242 Генотип C/T 39/0,189 4/0,019 11,793 4,120-33,676 Генотип T/T 0/0,000 0/0,000 - - MTHFR RS1801131 Аллель T 277/0,672 283/0,687 0,139 0,7091 0,935 0,698-1,253 Аллель G 135/0,328 129/0,313 1,069 0,798-1,433 Генотип T/T 93/0,451 92/0,446 1,667 0,4353 1,020 0,692-1,504 Генотип T/G 91/0,442 99/0,481 0,855 0,580-1,260 Генотип G/G 22/0,107 15/0,073 1,522 0,766-3,026 MTHFR RS1801133 Аллель G 283/0,687 281/0,682 0,006 0,9411 1,023 0,762-1,372 Аллель A 129/0,313 131/0,318 0,978 0,729-1,312 Генотип G/G 103/0,500 95/0,461 2,273 0,3223 1,168 0,794-1,720 Генотип G/A 77/0,374 91/0,441 0,754 0,509-1,119 Генотип A/A 26/0,126 20/0,097 1,343 0,724-2,492 GRM 1 RS1047005 Аллель T 412/1,000 412/1,000 - 1,00 - - Аллель C 0/0,000 0/0,000 - - Генотип T/T 206/1,000 206/1,000 - 1,00 - - Генотип T/C 0/0,000 0/0,000 - - Генотип C/C 0/0,000 0/0,000 - - GRM 3 RS2228595 Аллель C 388/0,942 381/0,925 0,701 0,4031 1,315 0,758-2,283 Аллель T 31/0,075 24/0,058 0,760 0,438-1,319 Генотип C/C 175/0,850 184/0,893 - 0,0852 1,482 0,826-2,657 Генотип C/T 31/0,150 20/0,097 0,607 0,334-1,105 Генотип T/T 0/0,000 2/0,010 - - BDNF RS6265 Аллель C 367/0,891 348/0,845 3,426 0,0651 1,500 0,997-2,257 Аллель T 45/0,109 64/0,155 0,667 0,443-1,003 Генотип C/C 162/0,786 145/0,704 - 0,1222 1,549 0,990-2,424 Генотип C/T 43/0,208 58/0,282 0,673 0,428-1,059 Генотип T/T 1/0,006 3/0,014 0,330 0,034-3,200 Здесь и далее в табл. 4: 1критерий х2 с поправкой Йетса; расширение Фримена-Холтона для точного критерия Фишера (двухсторонний); критерий х2 для произвольных таблиц сопряженности; 4точный критерий Фишера (двухсторонний). Таблица 3. Основные демографические и клинико-антропометрические параметры групп пациентов (II этап) Параметры Повторный ИИ (n=58) Первый ИИ (n=141) Уровень значимости, p Возраст, годы 60 (9) 60 (10) 0,9591 Рост, см 172 (8) 167 (10) <0,00011 Масса тела, кг 90 (15) 85 (16) 0,0311 Индекс массы тела 30 (5) 30 (5) 0,8731 Окружность талии, см 103 (11) 100 (13) 0,0811 Пол, n (%): Мужчины 49 (84,4) 63 (44,7) <0,0012 Женщины 9 (15,6) 78 (55,3) Сахарный диабет, n (%): есть 47 (81,0) 88 (62,4) 0,0172 нет 11(19,0) 53 (37,6) Курение, n (%) 54 (93,1) 124 (87,9) 0,4112 Артериальная гипертензия, n(%) 39 (67,2) 90 (63,8) 0,7692 Наследственность по ИИ, n (%) 56 (96,5) 99 (70,2) <0,0012 Примечание. Данные представлены в виде M (SD) для количественных данных, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение, и в виде частот для номинальных данных. Таблица 4. Частота аллелей и генотипов 15 ОНП генов Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение х2 Уровень значимости, p Отношение риска повторный инсульт (n=58) первый инсульт (n=141) значение ДИ 95% APO B RS676210 Аллель G 89/0,767 222/0,787 0,093 0,7611 0,992 0,644-1,320 Аллель A 27/0,233 60/0,213 1,084 0,757-1,553 Генотип G/G 33/0,569 86/0,610 - 0,8782 0,887 0,574-1,372 Генотип G/A 23/0,397 50/0,355 1,134 0,730-1,761 Генотип A/A 2/0,034 5/0,035 0,980 0,297-3,226 APOB Rs1042031 Аллель С 102/0,879 244/0,865 0,046 0,8311 1,095 0,680-1,763 Аллель Т 14/0,121 38/0,135 0,913 0,567-1,471 Генотип С/С 45/0,776 110/0,780 - 0,5943 0,983 0,585-1,650 Генотип С/Т 12/0,207 24/0,170 1,181 0,700-1,992 Генотип ТЯ 1/0,017 7/0,050 0,419 0,066-2,654 АРОА5 RS619054 Аллель G 92/0,793 211/0,748 0,681 0,4101 1,202 0,817-1,767 Аллель A 24/0,207 71/0,252 0,832 0,566-1,223 Генотип G/G 36/0,621 80/0,567 - 0,6462 1,171 0,747-1,835 Генотип A/G 20/0,345 51/0,362 0,949 0,601-1,499 Генотип A/A 2/0,034 10/0,071 0,557 0,154-2,010 APOC4 Rs1132899 Аллель T 68/0,586 157/0,557 0,183 0,6691 1,089 0,797-1,488 Аллель C 48/0,414 125/0,443 0,918 0,672-1,254 Генотип ТЯ 22/0,379 42/0,298 1,867 0,3943 1,289 0,831-1,999 Генотип T/C 24/0,414 73/0,518 0,742 0,477-1,155 Генотип C/C 12/0,207 26/0,184 1,105 0,652-1,874 АРО H Rs4581 Аллель C 82/0,707 205/0,727 0,080 0,7781 0,933 0,668-1,303 Аллель A 34/0,293 77/0,273 1,072 0,767-1,498 Генотип C/C 31/0,534 70/0,496 - 0,0732 1,114 0,721-1,721 Генотип A/C 20/0,345 65/0,461 0,706 0,444-1,121 Генотип A/A 7/0,121 6/0,043 1,964 1,127-3,420 Таблица 4. Частота аллелей и генотипов 15 ОНП генов (продолжение) Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение х2 Уровень значимости, p Отношение риска повторный инсульт (n=58) первый инсульт (n=141) значение ДИ 95% АРО D Rs7659 Аллель C 86/0,742 218/0,773 0,298 0,5851 0,886 0,628-1,252 Аллель T 30/0,259 64/0,227 1,128 0,799-1,593 Генотип C/C 31/0,534 88/0,624 - 0,2792 0,772 0,502-1,188 Генотип C/T 24/0,414 42/0,298 1,442 0,924-2,189 Генотип TH 3/0,052 11/0,078 0,721 0,258-2,013 APO E Rs5174 Аллель C 68/0,586 139/0,493 2,505 0,1141 1,307 0,956-1,787 Аллель T 48/0,414 143/0,507 0,765 0,560-1,046 Генотип C/C 22/0,379 33/0,234 4,346 0,1143 1,600 1,041-2,459 Генотип C/T 24/0,414 73/0,518 0,742 0,477-1,155 Генотип T/T 12/0,207 35/0,248 0,844 0,489-1,454 ANGPT4 Rs1044250 Аллель C 78/0,672 200/0,709 0,368 0,5541 0,886 0,641-1,224 Аллель T 38/0,328 82/0,291 1,289 0,817-1,559 Генотип C/C 27/0,466 66/0,468 - 0,2042 0,993 0,634-1,533 Генотип C/T 24/0,414 68/0,482 0,821 0,528-1,277 Генотип T/T 7/0,120 7/0,050 1,814 1,022-3,219 ADIPOQ-AS1 RS17366743 Аллель T 114/0,983 277/0,982 - 0,3214 1,020 0,313-3,326 Аллель C 2/0,017 5/0,018 0,980 0,301-3,194 Генотип T/T 56/0,966 136/0,965 - 0,9992 1,021 0,310-3,362 Генотип T/C 2/0,034 5/0,035 0,980 0,297-3,226 Генотип C/C 0/0,000 0/0,000 - - ADIPOR RS12342 Аллель C 90/0,776 189/0,670 3,887 0,0491 1,476 1,009-2,159 Аллель T 26/0,224 93/0,330 0,677 0,463-0,990 Генотип C/C 36/0,621 62/0,440 5,387 0,0683 1,687 1,073-2,645 Генотип C/T 18/0,310 65/0,461 0,629 0,389-1,016 Генотип T/T 4/0,069 14/0,099 0,745 0,305-1,819 IL8 Rs1803205 Аллель C 114/0,983 281/0,996 - 0,2054 0,433 0,192-0,978 Аллель T 2/0,017 1/0,004 2,310 1,022-5,219 Генотип C/C 56/0,966 140/0,993 - 0,2042 0,429 0,187-0,983 Генотип C/T 2/0,034 1/0,007 2,333 1,017-5,352 Генотип TH 0/0,000 0/0,000 - - MTHFR Rs1801131 Аллель T 86/0,741 196/0,695 0,645 0,4221 1,179 0,827-1,682 Аллель G 30/0,259 86/0,305 0,848 0,594-1,209 Генотип T/T 32/0,552 67/0,475 - 0,6282 1,243 0,830-1,923 Генотип T/G 22/0,379 62/0,440 0,837 0,534-1,312 Генотип G/G 4/0,069 12/0,085 0,847 0,352-2,038 MTHFR RS1801133 Аллель G 81/0,698 194/0,688 0,007 0,9341 1,035 0,741-1,477 Аллель A 35/0,302 88/0,312 0,966 0,691-1,350 Генотип G/G 27/0,465 68/0,483 - 0,6552 0,953 0,617-1,472 Генотип G/A 27/0465 58/0,411 1,168 0,758-1,801 Генотип A/A 4/0,070 15/0,106 0,702 0,286-1,724 Таблица 4. Частота аллелей и генотипов 15 ОНП генов (окончание) Аллели и генотипы N/частота аллелей и генотипов Значение х2 Уровень значимости, p Отношение риска повторный инсульт, n=58 первый инсульт, n=141 значение ДИ 95% GRM 3 RS2228595 Аллель C 112/0,966 265/0,940 - 0,4594 1,5600 0,637-3,818 Аллель T 4/0,034 17/0,060 0,641 0,262-1,570 Генотип C/C 54/0,931 125/0,887 - 0,7142 1,508 0,611-3,726 Генотип C/T 4/0,069 15/0,106 0,701 0,286-1,724 Генотип T/T 0/0,000 1/0,007 - - BDNF RS6265 Аллель C 104/0,897 245/0,869 0,001 0,9761 1,217 0,725-2,041 Аллель T 12/0,103 37/0,131 0,822 0,490-1,379 Генотип C/C 47/0,810 105/0,745 - 0,3262 1,321 0,748-2,334 Генотип C/T 10/0,172 35/0,248 0,713 0,393-1,292 Генотип T/T 1/0,018 1/0,007 1,728 0,425-7,029 LPL (rs199675233), TNFa (rs1800620), VEGFA (rs62401172), IL6 (rs56383910), GRM1 (rs1047005), LP(ci) (rs41267817) и ADI-POQ-AS1 (rs185847354), что может стать основой для планирования и проведения будущих генетических исследований в Российской Федерации. Также для однонуклеотидных полиморфных вариантов генов ADIPOQ-AS1 (rs17366743), АРО В (rs676210), APO A5 (rs619054), АРО D (rs7659) и IL8 (rs1803205) установлена достоверная ассоциация с развитием первого ИИ некардиоэмболического генеза. Для однонуклеотидного полиморфного варианта гена ADIPOR2 (rs12342) установлена ассоциация с протективным эффектом в отношении развития повторного ИИ некардиоэмболического генеза. Учитывая многофакторный патогенез развития ИИ, можно предположить, что накопление молекулярно-генетических изменений, контролирующих различные патофизиологические механизмы развития ИИ, в сочетании с другими факторами риска может усиливать свое влияние на риск возникновения ИИ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Veronika N. Shishkova

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: veronika-1306@mail.ru
Moscow, Russia

Tatiana V. Adasheva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

Liudmila V. Stakhovskaia

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Alla Iu. Remennik

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Moscow, Russia

Vera V. Valiaeva

Center for Speech Pathology and Neurorehabilitation

Moscow, Russia

References

Supplementary files