Post-stroke seizures and epilepsy after stroke

Full Text

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения, число больных эпилепсией составляет 65 млн человек. В 25-30% случаев течение эпилепсии является резистентным к фармакотерапии [1, 2]. Частота развития эпилептических приступов у пациентов, перенесших инсульт, колеблется от 3-6 до 12%. Постинсультные приступы могут возникать в остром периоде инсульта или в более поздние сроки. Постинсультные эпилептические приступы - социально значимый фактор функционального прогноза, так как они оказывают неблагоприятное влияние на качество жизни и процесс восстановления бытовой активности и профессиональной деятельности пациентов [3-6]. Терминология В 2013 г. рабочая группа Международной противоэпилеп-тической лиги пересмотрела терминологию эпилептогенеза. Эпилептогенез представляет собой образование очага повышенной возбудимости в ткани мозга, способного генерировать судорожную активность, что приводит к развитию или прогрессированию эпилепсии [7]. Таким образом, новое определение учитывает данные доклинических исследований, показывающих, что эпилептогенные нейробио-логические процессы (усиление синаптической активности, молекулярные сигнальные каскады, аксональный спрутинг) могут вызывать изменение синаптических и нейронных связей с развитием состояния гипервозбудимости и спонтанных повторяющихся приступов [8-10]. Клинический диагноз постинсультной эпилепсии (ПИЭ) определяется склонностью головного мозга генерировать после состоявшегося эпилептического приступа последующие приступы. В течение длительного времени считали, что эпилепсию можно диагностировать после двух неспровоцированных судорожных приступов с интервалом более 24 ч. Проведенные исследования показали, что риск развития повторных приступов после второго неспровоцированного приступа составляет 60-90% [11]. С другой стороны, уже после одного неспровоцированного приступа риск рецидива значительно выше, если причиной этого приступа являются верифицированные при нейровизуализации (компьютерной или магнитно-резонансной томографии) инфаркт мозга, гематома мозга (ГМ) или субарахноидальное кровоизлияние (САК) [12]. Эпилептические приступы, возникающие в течение 7 сут после ишемического или геморрагического инсульта, классифицируются как острые симптоматические судорожные приступы [13]. Поздние (неспровоцированные) эпилептические приступы возникают по прошествии 7 сут от начала инсульта [14]. Однако в различных исследованиях ПИЭ и судорожных приступов в качестве критерия, позволяющего отличить острые симптоматические судорожные приступы от неспровоцированных приступов, приводятся разные временные промежутки: от 24 ч до 14 дней. Эпидемиология В ранее проведенных исследованиях, посвященных эпидемиологии ПИЭ, получены несколько различающиеся результаты (табл. 1). В одном исследовании [15] частота развития эпилепсии после инсульта (медиана наблюдения - 9 мес) составила 2%, в другом [16] - 4% (медиана наблюдения -2 года). В исследовании Oxfordshire Community Stroke Project риск развития эпилептических приступов после ишемического инсульта (ИИ) составил 4,2% через 1 год и 9,7% через 5 лет [16]. Истинная частота возникновения ранних и поздних постинсультных эпилептических приступов точно не определена (табл. 2). В разных исследованиях приступы расценивались как «ранние», если они впервые появлялись через 24-48 ч [16, 17], 1 нед [18-20], 2 нед [15, 21, 22] или 1 мес [23] после инсульта. «Поздними» приступы чаще всего счита- Таблица 1. Риск развития эпилепсии у больных, перенесших инсульт Авторы (год проведения исследования) Тип исследования Число наблюдений Возрастная группа (средний возраст пациентов) Число пациентов с ПИЭ в первый год, % в конце периода наблюдения, % срок наблюдения E. So и соавт. (1996 г.) [18] П 535 8-99 лет (71,6) 3,0 7,4 5 лет J. Burn и соавт. (1997 г.) [16] Р 545 Взрослые (72,2) 4,2 9,7 5 лет C. Bladin и соавт. (2000 г.)* [15] П 1632 Взрослые (72,7) 3,8° - 9 мес C. Lamy и соавт. (2003 г.) [20] П 581 18-55 лет (42,5) 3,1 5,5 3 года M. Lossius и соавт. (2005 г.) [25] П 484 Старше 60 лет (76,2) 2,5° 3,1 7-8 лет R. Roivainen и соавт. (2013 г.) [26] Р 995 16-49 лет (41,3) 6,9 11,5 10 лет J. Lee и соавт. (2009 г.) [27] Р 75 1 мес - 18 лет (4,2) - 20,0 2 года C. Hsu и соавт. (2014 г.) [28] П 94 1 мес - 18 лет (7,6) 15,0 21,8 4,5 года Примечание. Здесь и далее в табл. 2, 4: П - проспективное исследование; Р - ретроспективное исследование. *Приступы, возникшие через 2 нед с момента инсульта; °ПИЭ установлена после двух и более эпилептических приступов. Таблица 2. Частота возникновения эпилептических приступов после инсульта Авторы (год проведения) исследования Число наблюдений Тип исследования Тип инсульта Частота постинсультных эпилептических приступов, % ранние приступы поздние приступы ПИЭ S. Gupta и соавт. (1988 г.) [24] 90 Р ИИ В течение 1 года - 40“; в течение 2 лет - 24“ 39а C. Kilpatrick и соавт. (1990 г.) [22] 1000 П ИИ ГМ САК 4,4 32 после ранних при-ступова; 10 (без ранних приступов)“ - M. Lancman и соавт (1993 г.) [23] 230 Р ИИ ГМ 5,4 - - M. Giroud и соавт. (1994 г.) [29] 1640 П ИИ ГМ САК 5,4 2,7 - E. So и соавт. (1996 г.) [18] 535 П ИИ 6 В течение 1 года - 3 В течение 5 лет - 7,4 В течение 10 лет - 8,9 - J. Burn и соавт. (1997 г.) [16] 675 Р ИИ ГМ САК 2 - - A. Arboix и соавт. (1997 г.) [17] 1099 П ИИ ГМ САК 2,5 - - C. Bladin и соавт. (2000 г.) [15] 1897 П ИИ ГМ ИИ - 4,8 ГМ - 7,9 ИИ - 3,8 ГМ - 2,6 ИИ - 2,1 ГМ - 2,6 S. Berges и соавт. (2000 г.) [21] 3205 П ИИ ГИ 1,8 3,2 50b D. Labovitz и соавт. (2001 г.) [19] 904 П ИИ ГМ САК ИИ - 3,1 ГМ - 7,3 САК - 8 - - C. Lamy и соавт. (2003 г.) [20] 581 П ИИ 2,4 В течение 1 года - 3,1; в течение 3 лет - 5,5 2,3 аОт общего числа пациентов с приступами; ьот числа выживших с первым приступом. лись в том случае, если они возникали не ранее чем через 2 нед после инсульта [15, 22, 24]. В зависимости от сроков, которые определены исследователями, частота развития ранних постинсультных приступов варьировала от 2 до 33% [15-20, 22, 24]; причем для приступов, возникающих в первые 24 ч с момента инсульта, она составляла 50-78% [15, 16, 18]. Частота поздних постинсультных приступов колебалась от 3 до 67% [15-20, 22, 24]. По данным M. Holtkamp (2017 г.) риск развития острых симптоматических судорожных приступов составляет 3-6%, поздних (неспровоцированных) - 12%. Риск развития острых симптоматических судорожных приступов при геморрагическом инсульте значительно выше (10-16%), чем при ИИ (2-4%). При САК риск развития приступов составляет 9%, ГМ - 6%, инфарктах мозга - 3% [6, 30]. В.М. Габашвили и М.Д. Вирсаладзе (1969 г.) выявили эпилептические приступы при ИИ у 5,6, при геморрагическом инсульте - у 12% пациентов. Э.С. Прохорова (1982 г.) установила, что эпилептические приступы возникали при ИИ в 8,4%, при ГМ - в 4,12%, при САК - в 19,5% случаев [31]. Согласно результатам проведенных исследований частота ранних приступов после ИИ варьирует от 2 до 33%, поздних - от 3 до 67% [32]. По данным Y. Lo (1994 г.) частота эпилептических приступов в первую неделю после ИИ составляет 2,3%, при ГМ - 2,8%, при САК - 2,7% [33]. По данным A. Arboix и соавт. (1997 г.) эпилептические приступы в первые 48 ч с момента ИИ возникают в 2,4% случаев, с момента геморрагического инсульта - в 4,3% [17]. Общая частота развития эпилепсии в постинсультном периоде составила 2-4%. Показано, что ранние постинсультные приступы могут играть роль факторов риска развития поздних и рецидивирующих постинсультных приступов (см. табл. 2) [18, 20]. Результаты одного популяционного исследования свидетельствуют о том, что при наличии ранних постинсультных приступов риск развития поздних постинсультных приступов повышается в 8, ПИЭ - в 16 раз. Общий риск возникновения эпилептических приступов в позднем постинсультном периоде возрастает от 3% в течение 1 года до 7,4% в течение 5 лет после развития ранних постинсультных приступов. У 3,3 из 5% больных с приступами, впервые возникшими в позднем постинсультном периоде, ПИЭ развилась через 4,5 года [18]. Данные других авторов также свидетельствуют о том, что поздние постинсультные приступы являются фактором риска развития ПИЭ. В одном проспективном исследовании показано, что у 55% (34 из 62) больных с поздними постинсультными приступами возможно их рецидивирование [15]; аналогичные результаты получены и в исследованиях с более длительными периодами наблюдения [16, 18]. С помощью многофакторного анализа показано, что возникновение приступов в позднем (более 2 нед) постинсультном периоде является фактором риска развития ПИЭ [15]. По данным А.Б. Гехт и соавт. (2003 г.) частота развития ПИЭ в российской популяции составила 9,6%. В течение первой недели с момента инсульта приступы возникали у 6% больных, через 7 дней и более после инсульта - у 5,4%. У 60% пациентов ПИЭ развилась в сроки между 3-12 мес восстановительного периода [34]. В исследовании Oxfordshire Community Stroke Project показано, что риск развития впервые возникшего неспровоцированного приступа в первые 6 мес после инсульта составляет 5%. В течение последующих 5 лет отмечается линейное его повышение еще на 5%. [16]. Инсульт в качестве причины ПИЭ во всех возрастных группах составляет 10%, а в группе старше 65 лет этот показатель увеличивается до 23% [35]. В популяционном исследовании N. Graham и соавт. (2013 г.) установили, что десятилетняя вероятность развития ПИЭ после возникновения обширного инфаркта в бассейне артерий каротидной системы составляет 7-28, после малого инфаркта - 4-13, после возникновения инфаркта в артериях вертебробазилярной системы - 4-8%. Наиболее высокий риск развития эпилептического приступа отмечен в течение первого года после ИИ [36]. В пятилетнем наблюдении риск развития поздних приступов после ИИ составил 1-5% [16]. В другом исследовании сообщается, что частота возникновения эпилептического приступа составляет 3-6% через 1 год после ИИ, 2-4% - через 2 года, 1-3% -через 3 года и 0-3% в последующие периоды наблюдения [26]. Данные регистра исследований «случай-контроль» также показывают, что риск развития эпилептического приступа остается повышенным в течение 7 лет после возникновения инфаркта мозга, будучи наиболее высоким в течение первого года после инсульта [37]. В Рочестере при обследовании пациентов после ИИ абсолютный риск развития поздних эпилептических приступов оказался сходным среди пациентов в возрасте младше 55 и старше 75 лет [18]. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [25, 37]. Вероятно, причиной появления этих систематических ошибок послужил тот факт, что информация о симптомах заболевания получена при опросе пациентов. Так, установили, что частота ПИЭ у пациентов пожилого возраста (60-75 лет) оказалась заниженной вследствие того, что больные не были осведомлены о наличии эпилептических приступов. Патофизиология Симптоматические приступы в острой стадии отличаются от поздних приступов по своему патофизиологическому механизму. Считается, что ранние (острые симптоматические) эпилептические приступы при ИИ обусловлены нарушением гематоэнцефалического барьера и биохимическими нарушениями на клеточном уровне, которые приводят к повышению электрической возбудимости нейронов [38-41]. Острая ишемия мозга сопровождается активацией «глутаматного каскада» при высвобождении избыточного глутамата из пресинаптических окончаний ишемизированных нейронов в межклеточное пространство [39, 42]. При этом блок глутаминсинтетазы в ишемизированных клетках может приводить к дальнейшему накоплению глутамата, перевозбуждению глутаматных рецепторов, активации №+/Са2+-каналов, высвобождению Ca2+ из внутриклеточного депо и активации ряда ферментов, а также к накоплению арахидоновой кислоты, усилению процессов перекисного окисления липидов, деструкции клеточных мембран [43, 44]. Под воздействием глутамата в сети нейронов возможно появление повторяющихся приступов судорожной активности [42, 45-47]. Кроме того, при создании экспериментальной модели окклюзии средней мозговой артерии отмечена преходящая деполяризация нейронов, находящихся в области «ишемической полутени» [48]. В последующем выявлены повышенная электрическая возбудимость нейронов неокортекса и гиппокампа. На моделях ишемии мозга у грызунов показано, что повышение уровней внеклеточного К+ и внутриклеточного Na+ и Са2+ могут приводить к снижению порога судорожной готовности при деполяризации нейронов [49]. Отметили, что между объемом инфаркта и длительностью периинфарктной деполяризации существует взаимосвязь [50]. Результаты экспериментальных исследований показывают, что эпилептическая активность, возникающая при ишемии мозга, увеличивает объем области инфаркта и препятствует восстановлению функций нейронов области «ишемической полутени». Глобальная гипоперфузия мозга с вовлечением в патологический процесс эпилептогенных областей (гиппокампа) также является причиной эпилептических приступов. При поиске других механизмов эпилептогенеза при инсульте на экспериментальных моделях установили, что тромбин активирует «воспалительный» каскад и экспрессию мат-риксной металлопротеиназы, вызывающей повреждение гематоэнцефалического барьера и отек ткани мозга [51]. При экспериментальном интрацеребральном кровоизлиянии выявили, что гемоглобин, высвобождающийся в больших количествах из распадающихся эритроцитов, оказывает повреждающее воздействие. Железо и продукты распада гемоглобина играют ключевую роль в нарастании степени выраженности отека вокруг гематомы за счет окислительного стресса. Накопление свободных радикалов приводит к функциональному перенапряжению нейронов с последующим возникновением эпилептических приступов [52, 53]. Полученные данные также позволяют предположить, что на «эпилептизацию» нейронов оказывают влияние гипергликемия и длительность ишемии [54]. Последующие изменения в области инфаркта мозга включают деафферентацию, селективную потерю ингибиторных нейронов, хроническое воспаление, ангиогенез, нейродегенерацию, аберрантный аксональный и синаптический спрутинг [55]. Эти изменения могут стать причиной повышенной возбудимости нервной ткани и возникновения спонтанных синхронных разрядов в сети нейронов, которые представляют собой патофизиологический эквивалент эпилептического приступа [46, 56]. К характерным признакам «эпилептизации», определяющей «судорожную готовность» мозга, относят активацию большого количества аксодендритических (возбуждающих) синапсов [10]. В I фазе после инсульта наблюдаются некроз и дистрофические изменения нейронов, гипертрофия и гиперплазия клеток нейроглии. Во II фазе, в которой эпилептические припадки имеют преимущественно фокальный характер, образуется первичный эпилептический очаг с «эпилептиза-цией» нейронов. В III фазе в мозге формируются «эпилептические системы» с вовлечением в патологический процесс гиппокампа, миндалевидного ядра и ретикулярной формации, что способствует возникновению генерализованных приступов. В этой фазе наблюдаются изменения аксоденд-ритических синапсов не только в первичном очаге, но и в подкорковых и стволовых структурах ипсилатерального и контралатерального полушария мозга. Четвертая фаза является фазой «эпилептизации» мозга, которая обусловлена аберрантной активностью нейронных сетей, генерирующих аномально синхронное возбуждение нейронов с развитием повторных спонтанных эпилептических приступов [57-59]. Таблица 3. Факторы риска развития острых симптоматических и поздних неспровоцированных эпилептических приступов Фактор риска Острые симптоматические судорожные приступы Поздние неспровоцированные эпилептические приступы Метаболические нарушения, гипергликемия +++ + Тяжелый инсульт +++ +++ Локализация инфаркта в коре большого мозга +++ +++ Раннее возникновение приступов - ++ Повторный инфаркт + + Кардиогенный эмболический инсульт - + ГМ ++ + Геморрагический компонент в инфаркте мозга ++ - Инфаркт в бассейне передней мозговой артерии ++ + Примечание: (-) - факторы, риск которых не определен, (+) - маловероятный риск, (++) - вероятный риск, (+++) - высокий риск. Частые приступы, наблюдающиеся в этой фазе, приводят к резко выраженным и распространенным изменениям мозга, характерным для ПИЭ [60, 61]. В основе ПИЭ лежит нарушение баланса тормозного и возбуждающего синаптического действия в центральной нервной системе, ведущее к пароксизмальным гиперсинхронным нейронным разрядам. Фокальные эпилептические приступы могут возникнуть спустя месяцы и даже годы после инсульта. Большую роль могла бы играть профилактика у лиц с высоким риском ПИЭ, однако существующие противосудорожные средства, подавляя приступы, не препятствуют эпилептогенезу и не обладают профилактическим действием [61-63]. Эпилептогенез Нарушения функциональной и анатомической коннективности нейронных сетей обнаружены при различных патологических процессах, в том числе при инсульте [64, 65] и эпилепсии [66]. Показано, что изменение нейронных связей возникает через 3 мин с момента ишемии мозга за счет деполяризации мембран и гибели нейронов [67]. Гибель нейронов приводит к дисбалансу между возбуждающими влияниями и недостаточным коллатеральным торможением с увеличением возбуждающего деполяризационного ответа и развитием стойкой деполяризации мембран нейронов. Синхронизированные в эпилептическом режиме нейроны могут вовлекать ближайшие функционально сохранные нейроны внутри фокуса или нейроны, связанные с ними проводящими специфическими и неспецифическими путями [55, 68]. Значительная роль в исследованиях эпилептогенеза принадлежит экспериментальным моделям эпилепсии у животных. В основе одной из моделей - феномен облегчения судорожной активности или так называемой раскачки (kindling). Суть его в том, что экспериментальные стимуляции мозга (электрические, химические), вызывающие фокальный разряд, при повторных сеансах приводят к снижению порога этого разряда, так что в конечном итоге в этой области появляется спонтанная электрическая активность, которая затем вовлекает другие системы мозга [69]. Спонтанные, т.е. истинно эпилептические, приступы возникают лишь после 100-200 сеансов. Основным свойством кинд-линговых систем патологической циркуляции импульсов является билатеральное вовлечение систем мозга, и в особенности - лимбической системы. Преимущества модели -возможность дозировать раскачку и количественно оценить эпилептогенез (по количеству сеансов электростимуляции, предшествующих появлению генерализованных тонико-клонических припадков) [68-70]. Избыточные деполяризационные процессы в нейронах эпилептической сети увеличивают уровень внеклеточного K+, что ведет к дополнительной стойкой деполяризации и генерации эпилептических потенциалов действия. Избыточная концентрация калия стимулирует пролиферацию нейроглии, а глиоз нарушает нормальную организацию синаптических контактов на теле и дендритах, что ведет к дополнительной нестабильности мембраны и, соответственно, к избыточной генерации потенциалов действия. Усиливающийся киндлинг помимо появления новых фокусов эпилептической активности влечет микроструктурные изменения в нейрональной организации. В результате киндлинга возникает массивный спрутинг (многократное увеличение числа концевых ветвлений) аксональных окончаний у нейронов. Эти структурные изменения в десятки и сотни раз увеличивают каскады возбуждающих процессов в мозге. Перестройка синаптических связей приводит к дисбалансу тормозных и возбуждающих процессов и дальнейшей активации эпилептогенеза. В результате избыточного возбуждения нейронов через N-метил-И-аспартат-рецеп-торы активируются и патологически изменяются процессы генной транскрипции и киназные каскады, что ведет к апоптозу и эксайтотоксическому некрозу [47, 70]. Таким образом, усиливающая эпилептическая активность в мозге влечет эпилептогенное изменение нейронной сети. Возникает постоянный самоподдерживающийся процесс, связанный со значительными перестройками на биохимическом и молекулярном уровне в ткани мозга [71]. При изучении постинсультного эпилептогенеза представляет интерес концепция «вторичного эпилептогенеза». Данная концепция подразумевает, что повторные эпилептиформные разряды, возникающие в первичном эпилептическом очаге, распространяясь на структуры ипсилатерального и контралатерального полушария, могут образовывать «вторичный» эпилептический очаг, который способен генерировать спонтанные разряды [72]. «Зеркальный фокус» - особая форма «вторичного эпилептогенеза», при котором эпилептический очаг возникает в гомологичном участке контралатерального полушария большого мозга. В настоящее время эта теория находит отражение в клинической практике: в тех случаях, когда у пациента с односторонней локализацией очаговых изменений мозга возникает временный или устойчивый «вторичный эпилептический фокус», который проявляется либо электрофизиологически в виде регистрации эпилептиформной активности, не соответствующей локализации очаговых изменений, либо клинически в виде билатеральных приступов [73]. Факторы риска К факторам риска развития как острых симптоматических, так и поздних неспровоцированных эпилептических приступов относятся (табл. 3): ГМ, локализация инфаркта/гема-томы в коре большого мозга, объем инфаркта, тяжесть инсульта [46, 47]. Риск развития ПИЭ в течение 5 лет при инфаркте в бассейне передней мозговой артерии составляет 40%; при инфаркте в бассейне задней мозговой артерии, а также малом глубинном инфаркте - 10%. Таблица 4. Прогностические факторы развития эпилептических приступов после ИИ Авторы (год проведения исследования) Общее число наблю-дений/число больных с ИИ Тип исследования Прогностические факторы развития эпилептических приступов ранние приступы поздние приступы ПИЭ S. Gupta и соавт. (1988 г.) [24] 90 Р Объем инфаркта Статистически не значимо Локализация инфаркта в коре большого мозга и подкорковых структурах мозга M. Giroud и соавт. (1994 г.) [29] 1640/1213 П Потеря сознания - - E. So и соавт. (1996 г.) [18] 535 П Локализация инфаркта в коре большого мозга Ранние приступы, повторный инсульт Ранние приступы, повторный инсульт J. Burn и соавт. (1997 г.) [16] 675/545 Р Локализация инфаркта в коре большого мозга Статистически не значимо Статистически не значимо A. Arboix и соавт. (1997 г.) [17] 1099/1012 П Локализация инфаркта в коре большого мозга - - J. Reith и соавт. (1997 г.) [77] 900/900 П Тяжесть ИИ - - C. Bladin и соавт. (2000 г.) [15] 1897/1632 П Локализация инфаркта в коре большого мозга, тяжесть инсульта Локализация инфаркта в коре большого мозга, тяжесть инсульта Поздние постинсультные приступы D. Labovitz и соавт. (2001 г.) [19] 904/704 П Лобарная локализация инфаркта - - C. Lamy и соавт. (2003 г.) [20] 581 П Локализация инфаркта в коре большого мозга, тяжесть инсульта Обширный инфаркт в полушарии большого мозга, ранние постинсультные приступы Поздние постинсультные приступы Примечание:«-» - анализ не проводился. Если у пациента с инсультом возникает острый судорожный приступ, риск развития неспровоцированных приступов в течение 10 лет составляет около 30%. Если у пациента развивается первый неспровоцированный приступ, в последующие 10 лет вероятность его повторения составляет 70% [6, 14]. Подтипы ИИ Результаты клинических и патологоанатомических исследований свидетельствуют о том, что эпилептические приступы наиболее часто возникают при кардиогенном эмболическом инсульте [18, 29, 74-76]. Однако по данным других исследований подобная взаимосвязь вызывает сомнение [77, 78]. Более ранние исследования, продемонстрировавшие взаимосвязь между тромбоэмболией артерий мозга из сердца и последующим развитием эпилептических приступов, включали малые выборки и проводились до появления современных методов нейровизуализации и эхокардиографии. В наиболее крупном проспективном многоцентровом исследовании Seizures Affter Stroke: a prospective multicenter Study (SASS) риск возникновения первого приступа или повторных эпилептических приступов у больных кардиогенным эмболическим инсультом не повышен [15]. По данным регистра Lausanne Stroke Registry, эпилептические приступы не отмечены ни у одного из 137 больных предполагаемым кардиогенным эмболическим инсультом [77]. В исследовании Stroke Data Bank study, проведенном Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта (США), также не выявили взаимосвязи между тромбоэмболией артерий мозга из сердца и возникновением эпилептических приступов [78]. Тяжесть ИИ и локализация инфаркта мозга К возможным факторам риска развития эпилептических приступов в постинсультном периоде относятся тяжесть ишемического инсульта и локализация инфаркта мозга (табл. 4). В популяционном [79] и проспективном многоцентровом [15] исследованиях показано, что тяжесть ИИ является прогностическим фактором риска развития эпилептических приступов в постинсультном периоде (отношение риска составило 2,1 при доверительном интервале 1,16-3,82; р<0,02). В более позднем исследовании в результате проведения многофакторного анализа обнаружили, что после поправки на локализацию инфаркта и подтип ИИ его тяжесть не влияла на риск развития ранних постинсультных приступов [19]. Результаты исследования SASS продемонстрировали отсутствие взаимосвязи между объемом инфаркта и частотой эпилептических приступов [15]. В клинических исследованиях показано, что локализация инфаркта в коре большого мозга повышает риск развития эпилептических приступов в раннем постинсультном периоде [15, 16, 18, 20, 22, 29]. Несмотря на то, что инфаркты в коре большого мозга чаще приводят к развитию эпилептических приступов, их появление возможно и при подкорковой локализации инфарктов. Например, в одном ретроспективном исследовании продемонстрировано развитие эпилептических приступов у 3,5% больных, перенесших лакунарный инсульт [80]. В исследовании SASS частота развития эпилептических приступов после лакунарного инсульта составила 2,6% (у 8 из 307 пациентов) [15]. Тяжесть инсульта (независимо от используемых оценочных шкал) является прогностическим фактором риска развития эпилепсии в постинсультном периоде [15, 36, 81-83]. Обширный инфаркт в артериях каротидной системы представляет собой наиболее значимый фактор риска развития эпилептических приступов [16, 20, 26, 36]. Вовлечение височно-теменной области, надкраевой извилины, верхней височной извилины признано значимыми факторами риска развития эпилептических приступов в постинсультном периоде [15, 20, 84, 85]. Тип постинсультных приступов Частота развития постинсультных эпилептических приступов того или иного типа в разных исследованиях различается. В группе из 20 пациентов, по данным C. Lamy и соавт., первый поздний эпилептический приступ представлял собой простой парциальный приступ в 10 случаях, комплексный парциальный - 2, вторично генерализованный - 6, неопределенный - 1, эпилептический статус - 1 [20]. M. Lossius и соавт. [25] получили другие данные, свидетельствующие о возникновении простых и комплексных парциальных приступов у 3 пациентов, вторично генерализованных - у 12 из 15 пациентов с ПИЭ. В исследовании R. Roivainen и соавт. [26] среди 102 молодых (15-49 лет) пациентов у 79 пациентов первый поздний эпилептический приступ проявился билатеральными тонико-клоническими судорогами, у 13 - нарушением сознания, у 10 - двигательными и вегетативными феноменами. Что касается бессудорожных приступов, то процент их выявляемости остается крайне низким. В первую очередь это связано с частым отсутствием наблюдателей приступа и невозможностью сбора объективных данных, касающихся состояния пациента в момент приступа. Во-вторых, даже если удалось наблюдать пароксизмальный эпизод, то ввиду стертости клинической картины или отсутствия судорожного компонента приступ может быть неверно описан очевидцем или неверно интерпретирован врачом. В случае бессудорожного приступа перед врачом стоит весьма трудная задача, которая требует исключения острого нарушения мозгового кровообращения при развитии пареза Тодда и тщательного обследования пациента [59]. В исследовании Y. Miyaji и соавт., включающем 74 пациента после ИИ, в 18 (24%) случаев наблюдались бессудорожные эпилептические приступы, из которых у 11 (14,8%) больных зарегистрирован бессудорожный эпилептический статус [86]. Авторами подчеркивается, что отличительным признаком группы пациентов с бессудорожными приступами по сравнению с группой пациентов с судорожными приступами был возраст (68±10 и 73±11 лет соответственно). Поскольку в этом исследовании сделан акцент на диагностическую ценность показаний наблюдателей приступов, произведен анализ симптомов в момент поступления пациентов в стационар: нарушения сознания выявлены в 65, гемипарез - 30, афазия - 22, психические нарушения - 5, ипсилатеральный неглект-синдром - 5, нарушения зрения - 5, нарушения чувствительности - в 5% случаев. Из приведенных данных следует вывод, что симптоматика эпилептического приступа может быть весьма вариабельной и в ряде случаев неочевидной на первый взгляд, что требует внимания со стороны окружающих и тесного сотрудничества медицинского персонала и родственников пациентов. Эпилептические приступы как предиктор цереброваскулярных заболеваний Взаимосвязь эпилепсии и нарушений мозгового кровообращения имеет двунаправленный характер [6]. С одной стороны, эпилептические приступы могут быть вызваны инсультом или являться его симптомом, с другой - фактором риска развития нарушений мозгового кровообращения [29]. Накапливающиеся научные данные подтверждают гипотезу о том, что эпилепсия с поздним началом является предвестником инсульта [87]. B 2004 г. провели исследование, в котором проанализированы данные о состоянии здоровья 4709 пациентов без цереброваскулярных заболеваний, у которых в возрасте старше 60 лет диагностирована идиопатическая эпилепсия [88]. Контрольная группа включала 4709 человек без эпилепсии. Изучение состояния здоровья этих пациентов в течение 12 лет позволило получить следующие результаты: в группе пациентов с эпилепсией инсульт развился в 10, в контрольной группе - в 4,4% случаев. В метаанализе, опубликованном в 2014 г., показано, что частой причиной эпилепсии являются цереброваскулярные заболевания [89]. Генетические факторы Полагают, что около 30% эпилептических приступов имеют генетическую природу. В двух клинических исследованиях проведена оценка влияния генетических факторов на развитие постинсультных эпилептических приступов. Установили, что аллель А в полиморфизме rs671 гена, кодирующего митохондриальную альдегиддегидрогеназу-2, ассоциирован с ПИЭ и повышением в плазме крови уровня альдегиддегидрогеназы-2 - 4-гидрозиноненала [90]. В другом исследовании выявили, что полиморфизм CD40-1C/T может быть связан с развитием ПИЭ [91]. Экспосом и эпилептогенез Экспосом представляет собой совокупность факторов окружающей среды, влияющих на регуляцию генов и здоровье человека. В структуре экспосома выделяют наиболее значимые факторы эпилептогенеза: образ жизни (курение и чрезмерное потребление алкоголя); метаболические нарушения (электролитные нарушения, нарушения кислотно-щелочного равновесия, гипергликемия); коморбидность (сахарный диабет, нарушения липидного обмена, почечная недостаточность, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, инфекционные заболевания); ранние эпилептические приступы и эпилептический статус в первые 14 сут с момента инсульта; депрессию или использование антидепрессантов; деменцию; прием противоэпилептических препаратов, блокаторов «1-адренорецепторов, агонистов «2-адренорецепторов, бензодиазепинов, «26-вольтажзависимых блокаторов кальциевых каналов, статинов. Все эти факторы, взаимодействуя с другими характеристиками (генетическими, физиологическими и эпигенетическими), свойственными отдельному человеку, оказывают влияние на его здоровье и определяют изменения (молекулярные и клеточные) в ответ на повреждение ткани мозга. Проведенные исследования показали, что артериальная гипертония, заболевания сердца, нарушения углеводного и липидного обмена, депрессия, деменция, инфекционные заболевания, ранние эпилептические приступы могут оказывать модулирующее воздействие на постинсультный эпилептогенез [92]. Острые эпилептические приступы возникают у 2-6% пациентов, перенесших ИИ [93]. Несмотря на то, что эти приступы являются фактором риска возникновения поздних приступов, лечение и профилактика ранних приступов с помощью противоэпилептических препаратов не влияют на эпилептогенез [16, 94, 95]. Эпилептический статус развивается у 1% больных с ИИ, причем в 0,1-0,2% он возникает в первые 7 сут с момента инсульта [19, 96, 97]. С помощью видео-ЭЭГ-мониторинга бессудорожный эпилептический статус выявлен у 3,6% больных, госпитализированных в отделение острого инсульта [98]. Создается впечатление, что эпилептический статус обладает эпилептогенной активностью, однако он не связан с развитием ПИЭ [96, 99]. S. Nadeau и соавт. (2014 г.) показали, что использование после инсульта блокаторов «^адренорецепторов, агонистов а2-адренорецепторов, бензодиазепинов, «26-вольтажзави-симых блокаторов кальциевых каналов не оказывает значимого влияния на восстановление ходьбы в течение 12 мес наблюдения [100]. В ходе двух исследований [101, 102] получены данные, свидетельствующие о взаимосвязи лечения тканевым активатором плазминогена с вероятностью развития эпилептических приступов после ИИ. Показано, что риск возникновения приступов не связан с возникновением геморрагического компонента в области инфаркта, реканализацией и реперфузией, однако связан с тяжестью инсульта и локализацией инфаркта в коре большого мозга. Отметили, что выживаемость пациентов и прогноз инсульта улучшаются при проведении тромболизиса независимо от наличия эпилептических приступов [103, 104]. Однако развитие ПИЭ после тромболизиса ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [105, 106]. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Marina Yu. Maksimova

Research Center of Neurology

Email: ncnmaximova@mail.ru
Moscow, Russia

Elena V. Shalimanova

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

Amayak G. Brutyan

Research Center of Neurology

Moscow, Russia

References

Supplementary files