Extraoesophageal symptoms of gastroesophageal reflux disease: laryngopharyngeal reflux in focus

Full Text

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) официально утверждена международной рабочей группой по изучению ее диагностики и лечения как самостоятельная нозологическая единица относительно недавно, в октябре 1997 г. (Генваль, Бельгия) [1]. ГЭРБ рассматривается как хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и в ряде случаев дуоденального содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов, к повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений неороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных - цилиндроклеточной метаплазии [2]. В соответствии с определением, основанном на принципах доказательной медицины (Монреальский консенсус по ГЭРБ, 2006 г.), «ГЭРБ - это состояние, развивающееся в случаях, когда заброс содержимого желудка в пищевод вызывает у больного причиняющие неудобство симптомы и/или приводит к развитию осложнений». Заболевание, по мнению экспертов, начинает причинять неудобство пациенту, как правило, при наличии симптомов слабой интенсивности в течение 2 или более дней в неделю или при наличии умеренных или сильно выраженных симптомов, возникающих чаще 1 раза в неделю [3]. В последние десятилетия ГЭРБ привлекает к себе повышенное внимание, что связано с отчетливой тенденцией к увеличению частоты заболевания в развитых странах мира. Различия в данных по распространенности ведущего симптома ГЭРБ - изжоги - в разных регионах мира связаны как с генетическими особенностями людей, так и с условиями их жизни, особенностями питания, социальным статусом обследуемого контингента, различными формами и методами проведения исследования. Симптомы ГЭРБ испытывают ежедневно до 10% населения, еженедельно - 20-30%, ежемесячно - около 50% [4]. Распространенность ГЭРБ в Российской Федерации варьирует от 11,3 до 23,6% [2]. Пищеводные симптомы ГЭРБ. Базовой составляющей диагностики ГЭРБ и эзофагита являются жалобы пациента. К основными пищеводным симптомам ГЭРБ относятся: изжога (жжение за грудиной), регургитация (срыгивание), отрыжка, боль за грудиной или в эпигастральной области, дисфагия (затрудненное прохождение пищи) [5, 6]. Изжога - симптом, субъективно воспринимаемый как чувство жжения или тепла различной интенсивности и продолжительности, возникающее за грудиной (на уровне ее нижней трети) и/или в подложечной области, распространяющееся вверх от мечевидного отростка. Изжога является наиболее характерным симптомом ГЭРБ (встречается у 4 из 5 пациентов). Наличие изжоги у пациента в настоящее время практически всегда связывается с ГЭРБ, однако подобный подход имеет свои позитивные и негативные стороны [7-9]. К плюсам подхода следует отнести более серьезное отношение к изжоге - не как к диетической погрешности или нарушению образа жизни, а как к ведущему симптому серьезного соматического заболевания, при котором возможны не только пищеводные, но и внепищеводные симптомы, а также развитие осложнений [10]. К минусам установившейся тесной ассоциации изжоги и ГЭРБ можно отнести возможность пропуска у пациента другой патологии со стороны органов пищеварения, которая может быть более серьезной, чем ГЭРБ, а также изменений со стороны других органов и систем, прежде всего сердечно-сосудистой системы [6, 11, 12]. Внепищеводные симптомы. ГЭРБ может проявляться и внепищеводными (атипичными) симптомами, к которым относятся: кардиальные, легочные, оториноларингологические и стоматологические симптомы [12-20]. По предложению группы экспертов (Монреаль, 2006) внепищеводные симптомы ГЭРБ подразделяются на 2 группы: 1) достоверно связанные с ГЭРБ (рефлюкс-кашель, рефлюкс-ларингит, рефлюкс-астма и рефлюкс-кариес); 2) вероятно связанные с ГЭРБ (фарингит, синусит, идиопатический легочный фиброз, рецидивирующий средний отит) [3]. В рамках проспективного мультицентрового открытого когортного исследования ProGERD [21], включавшего наблюдение за 6215 пациентами в течение 5 лет, внепищевод-ные проявления ГЭРБ отмечены в 32,8% случаев, при этом их распространенность достоверно выше (р=0,0002) в группе больных с эрозивной формой заболевания (34,9%), чем в группе с неэрозивной формой (30,5%); отношение рисов -ОР 1,22, 95% доверительный интервал - ДИ 1,09-1,35. В ряде случаев внепищеводные проявления могут выходить на передний план в клинической картине [2, 13, 15, 1720]. Более того, в 25% случаев ГЭРБ клинически протекает только с внепищеводными симптомами, что укладывается в рамки одной из главных особенностей современной реальной клинической практики: различные заболевания все более утрачивают свой мононозологический характер, приобретая статус коморбидности и мультиморбидности. Эпидемиологические исследования постоянно свидетельствуют, что число коморбидных и мультиморбидных заболеваний в популяции существенно увеличивается с возрастом и, соответственно, чаще проявляется клинически в пожилом возрасте, но при этом дебют заболеваний, формирующих синдромы коморбидности и мультиморбидности, и их дальнейшая последующая хронизация часто приходятся на средний и молодой возраст [10, 22-25]. В полной степени это относится к группе кислотозависимых заболеваний. Одним из важных аспектов их изучения в настоящее время является рассмотрение кислотозависимых заболеваний в комбинации с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, бронхиальной астмой, другими заболеваниями и состояниями [26-32], причем при ГЭРБ эта ассоциация прослеживается наиболее четко и наглядно [10, 33]. Ларингофарингеальный рефлюкс. Наличие внепище-водных симптомов у пациентов с ГЭРБ обусловлено экс-траэзофагеальным (или, точнее, гастроэзофаголарингофа-рингеальным) рефлюксом, который в международной медицинской литературе обозначается как ларингофарин-геальный рефлюкс (ЛФР). ЛФР рассматривается как патологическое состояние организма, во время которого происходит воздействие желудочного рефлюктанта на внепищеводные структуры [34, 35]. Несмотря на определенную неточность, поскольку термин дословно обозначает несуществующий заброс из гортани в глотку, это сокращение прочно вошло в практический арсенал гастроэнтерологов, оториноларингологов и других специалистов [36, 37]. В настоящее время в соответствии с определением American Academy of Otolaryngology - Head and Neck Surgery (Американской академии оториноларингологии, хирургии головы и шеи) ЛФР рассматривается как состояние воспаления слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного и респираторного трактов, связанное с прямым и непрямым (рефлекторным) воздействием гастродуоденального рефлюктата, которое может вызывать морфологические изменения слизистой оболочки [38, 39]. Данное определение включает в себя указание на 2 основные патофизиологические теории ЛФР: рефлюксную теорию и рефлекторную стимуляцию (рефлекторная теория). Рефлюксная теория предполагает прямой механизм развития ЛФР вследствие непосредственного/прямого контакта рефлюктата (содержащего соляную кислоту, а также пепсин и, возможно, желчные кислоты и панкреатические ферменты) с глоточным и гортанным эпителием. Основными компонентами рефлекторной теории являются стимуляция блуждающего нерва и гортанный хеморефлекс, возникающий при афферентной стимуляции верхнего гортанного нерва [40, 41]. Частота выявления ЛОР-патологии у пациентов с ГЭРБ в 2 раза выше, чем в общей популяции [38, 42]. К возможным изменениям со стороны ЛОР-органов, обусловленным ЛФР, относят рефлюксиндуцированный ларингит, доброкачественные и злокачественные новообразования гортани, ла-рингоспазм, обсуждается участие ЛФР в развитии и прогрессировании хронических фарингита, синусита, среднего отита, тонзиллита [36, 43]. Клиническая симптоматика ЛФР неспецифична и традиционно включает осиплость голоса, дисфонию, першение, боль или жжение в горле, частое покашливание, хронический сухой кашель, ощущение кома в горле (globus sensation или globus pharyngeus), апноэ, ларингоспазм, дисфагию («застревание» пищи в глотке в результате спазма верхнего пищеводного сфинктера), неприятные ощущения в ушах, отечность слизистой (эдема) гортаноглотки, постназальный затек [36, 44-46]. В реальной клинической практике пациенты с изменениями голоса и состояния ротоглотки обращаются к оториноларингологам, которые должны проводить дифференциальную диагностику между собственно ЛОР-патологией, приводящей к воспалительным изменениям в гортаноглотке, и ЛФР как ассоциированным с ГЭРБ оториноларингологическим синдромом [47, 48]. В российских клинических рекомендациях по ГЭРБ (2020 г.) отмечается целесообразность мультидисциплинарного подхода к пациентам с ЛФР и другими внепищеводными проявлениями ГЭРБ - пациентам с атипичными формами и внепищеводными проявлениями ГЭРБ (хронический фарингит, ларингит, хронический кашель, бронхиальная астма, боль в грудной клетке, не связанная с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженная отрыжка) рекомендуется проведение консультации специалистов: оториноларинголога, пульмонолога, кардиолога [2]. Наиболее доступными методами диагностики ЛФР являются регистрация жалоб по данным опросника «Индекс симптомов рефлюкса» по Кауфману, оценка клинико-функционального состояния гортани с помощью визуально-аналоговой шкалы рефлюксных признаков [49, 50]. К основным инструментальным методам диагностики относятся эзофагогастродуоденоскопия, ларингоскопия, 24-часовая рН-мет-рия и импедансометрия [46, 49-51]. Пациентам с подозрением на внепищеводные проявления ГЭРБ (хронический фарингит, ларингит, хронический кашель, бронхиальная астма, боль в грудной клетке, не связанная с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, выраженная отрыжка) рекомендовано проведение рН-импедансометрии [2]. Импедансометрия пищевода - метод регистрации жидких и газовых рефлюксов, основанный на измерении сопротивления (импеданса), которое оказывает электрическому току содержимое, попадающее в просвет пищевода. Это метод диагностики эпизодов рефлюкса в пищевод независимо от значения рН рефлюктата, физического состояния (газ, жидкость), а также определения клиренса болюса, попавшего в пищевод во время рефлюкса. Кислотность реф-люктата (кислый, слабокислый, слабощелочной) определяется рН-датчиками. Для диагностики ЛФР рекомендуется применение комбинированного рН-импедансометриче-ского зонда с расположением одного рН-датчика в желудке и двух в пищеводе, а также измерительных импедансных (Z) сегментов в пищеводе. Именно наличие проксимального рН-датчика в пищеводе в комбинации с Z-датчиками в области верхнего пищеводного сфинктера обусловливает диагностическую ценность исследования в отношении ЛФР [2, 52-54]. Дополнительным методом диагностики может быть определение пепсина в слюне [38, 54, 55]. Лечение ЛФР. За последнее десятилетие сформировались 2 подхода к лечению ЛФР. Первый подход включает, наряду с диетотерапией и модификацией образа жизни (частое дробное питание, снижение массы тела, нормализация режима сна, поднятое изголовье кровати, отказ от курения), использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) в виде монотерапии [54]. На сегодняшний день ИПП считаются наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ. В клинических исследованиях ИПП постоянно демонстрируют наибольшую эффективность в лечении эрозивного эзофагита и купировании ГЭРБ-ассоциированных симптомов [2]. Вместе с тем необходимо отметить возможную резистентность к терапии ИПП, которая зависит от клинической формы ГЭРБ и может достигать 40-50% у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью и 6-15% у больных с эрозивным эзофагитом [46, 56]. В систематическом обзоре [57], посвященном лечению ЛФР, в который вошло 76 исследований, отмечена различная эффективность монотерапии ИПП при ЛФР, составлявшая от 18 до 87%. В метаанализе китайских ученых, в который вошли 8 исследований [58], не отмечено статистически значимой разницы между группами ИПП и плацебо в общем улучшении симптомов у взрослых пациентов с ЛФР (ОР 1,22; 95% ДИ 0,93-1,58; p=0,149). Предполагается, что неэффективность монотерапии ИПП обусловлена наличием некислотного рефлюкса, когда основным повреждающим агентом являются пепсин, желчные кислоты, ферменты поджелудочной железы, а не соляная кислота [59]. В одном из последних европейских обзоров, посвященных проблеме лечения ЛФР, также отмечается, что чаще не отвечают на терапию ИПП пациенты с некислотным или смешанным ЛФР [60]. Одной из причин неэффективности ИПП при лечении ЛФР без симптомов ГЭРБ может служить наличие у пациентов полиморфных аллелей гена CYP2C19, обусловливающих быстрый пресистемный метаболизм лекарственного средства [61]. Целесообразно отметить, что в последнее десятилетие активно изучаются вопросы безопасности применения ИПП [25, 62] в аспекте коморбидности и мультиморбидности. Так, по мнению датских кардиологов, прием ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол) повышает риск развития инсульта на 21%. При этом другие группы лекарственных препаратов, используемых для снижения кислотности желудка, не вызывали повышение риска инсульта [63, 64]. Сотрудники университета штата Калифорния (Сан-Диего, США) получили данные, свидетельствующие о повышенном риске развития различных нарушений функции почек при использовании ИПП: увеличение риска развития хронической болезни почек - в 28,4 раза; острой почечной недостаточности - в 4,2 раза; терминальной стадии хронической почечной недостаточности - в 35,5 раза; ухудшения функции почек неустановленной этиологии - в 8 раз; нефролитиаза - в 2,8 раза [65]. Группой ученых из США и Китая проведен проспективный анализ 3 крупных проспективных когортных исследований, включивших 204 689 участников, не страдающих диабетом. В ходе исследования установлено, что риск развития сахарного диабета 2-го типа повышался с увеличением продолжительности приема ИПП. Полностью скорректированные ОР составили 1,05 (95% ДИ 0,93-1,19) для участников, которые использовали ИПП до 2 лет, и 1,26 (95% ДИ 1,18-1,35) для участников, которые использовали ИПП в течение более 2 лет, по сравнению с лицами, не принимавшими ИПП [66]. Британские исследователи обнаружили, что у пациентов пожилого возраста продолжительный (более 1 года) прием ИПП связан с увеличением риска развития внебольничной пневмонии [67, 68]. Американские исследователи обнаружили значительное повышение частоты COVID-19-пози-тивных тестов у пациентов, принимающих ИПП: в 2,15 раза при их однократном приеме в день и в 3,67 раза при двукратном приеме [68]. Исследователи опросили 53 130 участников исследования, из них 3386 (6,4%) сообщили о положительном результате теста на COVID-19. В регрессионном анализе у лиц, использующих ИПП до 1 раза в день (ОР 2,15; 95% ДИ 1,90-2,44) или 2 раза в день (ОР 3,67; 95% ДИ 2,93-4,60), значительно увеличился риск получения положительного результата теста на COVID-19 по сравнению с теми, кто не принимает ИПП [69]. Второй комплексный подход к терапии ЛФР предполагает двойную (ИПП + альгинат/антацид или ИПП + прокинетик итоприда гидрохлорид) или тройную терапию (ИПП + альгинат/антацид + прокинетик) [54, 57, 60, 61]. Поскольку в последние годы в целом ряде исследований продемонстрирована высокая распространенность некислотных и смешанных рефлюксов при ЛФР, группа европейских экспертов рекомендует рассмотреть возможность добавления к ИПП альгината или антацида (алюминия магния гидроксид сульфат) в соответствии с индивидуальными характеристиками пациента с ЛФР [38, 39]. Целесообразность добавления альгинатов отмечена и в ряде последних европейских обзоров, посвященных проблеме лечения ЛФР [39, 60]. В обзоре английских оториноларингологов отмечается эффективность применения в качестве монотерапии жидкой альгинатной суспензии в лечении симптомов ЛФР и в особенности globus pharyngeus [70]. Еще в одном британском исследовании отмечено значительное улучшение клинической симптоматики при применении жидкой альгинатной суспензии у пациентов с ЛФР по сравнению с контролем без лечения [71]. В другом английском исследовании также отмечена эффективность применения альгинатов при лечении ЛФР, при этом исследователи отметили, что добавление высоких доз ИПП не давало дополнительных преимуществ [72]. На эффективность применения альгинатов в терапии ЛФР указывают и результаты исследований китайских и итальянских ученых [73, 74]. В европейском исследовании, в котором участвовали пациенты трех европейских клиник, отмечено, что комбинированная терапия (диета, ИПП, альгинат, алюминия магния гидроксид сульфат в течение 3-6 мес) была эффективна у 79,6% пациентов в группе ГЭРБ + ЛФР и у 77,2% пациентов в группе с ЛФР без ГЭРБ [75]. Эффективность комбинации ИПП + альгинат отмечена и в ряде других исследований [76, 77]. В настоящее время в качестве перспективного направления рассматривается возможность применения в комплексной терапии ГЭРБ и ЛФР препаратов, действующих на эпителиальную проницаемость и систему плотных контактов [2]. Хирургический способ лечения ЛФР применяется лишь у тех пациентов, у которых консервативные методы не оказались эффективными. К антирефлюксной терапии относится метод фундопликации, позволяющий смоделировать новый клапанный заслон в области нижнего пищеводного сфинктера, что предотвращает патологическое влияние гастроэзофагеального рефлюкса. На сегодняшний день фундопликация по Ниссену является наиболее распространенной и эффективной методикой хирургического лечения ГЭРБ [2, 46]. Альгинаты в лечении ЛФР и ГЭРБ. Альгинаты являются натуральными веществами, выделенными из бурых морских водорослей Phaeophyceae, в частности из Laminaria hy-perborea, которые применяются в пищевой, косметической и фармацевтической промышленности более 100 лет. Альгиновые кислоты (лат. alga - морская трава, водоросль) представляют собой полисахариды, молекулы которых построены из остатков L-гиалуроновой и D-маннуроновой кислот. Остатки маннуроновой кислоты придают альгинатам вязкость. Соли альгиновой кислоты при приеме внутрь реагируют с соляной кислотой в просвете желудка, в результате чего уже через несколько минут формируется вискозный гелеобразный «барьер-плот», обладающий близким к нейтральному рН и низкой плотностью, что позволяет ему плавать на поверхности кислотного кармана и сохранять свои защитные свойства в течение 4 ч [78-80]. Образование геля происходит путем связывания остатков гиалуроновой кислоты с участием ионов кальция, которые «сшивают» цепочки полисахаридов. В состав альгинатных препаратов входит натрия бикарбонат, который при взаимодействии с соляной кислотой образует углекислый газ. Пузырьки углекислого газа превращают гель в пену. Это позволяет гелю плавать на поверхности содержимого желудка, подобно плоту, нейтрализуя соляную кислоту [79, 80]. Такой механический «барьер-плот» предупреждает заброс содержимого желудка в пищевод. При этом не нарушается механизм выработки соляной кислоты в желудке и, как следствие, процесс пищеварения. В случае регургитации гель попадает в пищевод, где он уменьшает раздражение слизистой оболочки [80]. Помимо антирефлюксного действия альгинаты обладают рядом полезных эффектов, обеспечивающих их эффективность в лечении ГЭР и ЛФР: прокинетическим, обволакивающим, легким слабительным, цитопротективным, гемостатическим. Таким образом, патогенетически обосновано, что наиболее безопасной группой лекарств, применяющихся при ГЭР и ЛФР, являются препараты из группы альгинатов [81]. В Рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ [2] отмечается, что альгинаты могут применяться как в качестве монотерапии редкой изжоги, не сопровождающейся развитием эзофагита, так и в схемах комплексной терапии ГЭРБ, так как оказываются эффективны в быстром устранении симптомов, в том числе и внепищеводных, включая ЛФР. Альгинаты, создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, способны уменьшать количество гастроэзофагеальных, ларингофарингеальных и дуодено-гастроэзофагеальных рефлюксов [82]. Доказана фармакологическая совместимость данных средств с антисекреторными препаратами для лечения ГЭРБ [82-85]. Альгинаты следует принимать в зависимости от выраженности симптомов обычно после еды и на ночь до стойкого купирования симптомов заболевания, затем «по требованию» [2]. Способность альгинатных/бикарбонатных составов образовывать плавающую пену-гель привела к разработке препарата Гевискон* [80, 83, 84]. На сегодняшний день Гевискон* (компании Reckitt Benckiser Healthcare, Великобритания) является эталонным препаратом группы альгинатов. В РФ зарегистрированы следующие формы препарата: Гевискон* в виде суспензии и в форме жевательных таблеток, Гевискон* форте в виде суспензии, Гевискон* Двойное Действие в виде суспензии и в форме жевательных таблеток. Применение всех форм выпуска препарата Гевискон* в соответствии с инструкциями по применению разрешено во время беременности и лактации, что подтверждено результатами рандомизированных клинических исследований [86-89]. В одноцентровом рандомизированном открытом трехпериодном перекрестном исследовании сравнения альгинатных продуктов (суспензии Гевискон* форте и Гевискон* форте в таблетках) продемонстрировано одинаково успешное предотвращение кислотного рефлюкса при приеме разных лекарственных форм альгинатных препаратов [83, 84]. Необходимо отметить, что безопасность альгинатов оценена FAG/WHO Объединенным экспертным комитетом по пищевым добавкам (JECFA), который установил приемлемое ежедневное потребление как «не ограниченное» для альгиновой кислоты и ее солей [90]. Способность различных форм препарата Гевискон* эффективно препятствовать рефлюксу, быстро и на продолжительный срок устранять основные пищеводные и внепищевод-ные проявления ГЭРБ, в том числе и ЛФР, безопасность и отсутствие системного действия препарата отмечены в большом числе отечественных исследований и обзоров [90-100]. Основное действие антацидов при ГЭРБ заключается в нейтрализации кислотного «кармана» в месте его непосредственной локализации, что возможно только при использовании комбинации антацида с альгинатом, так как альгинат обеспечивает «доставку» антацида в место расположения кислотного «кармана». Отметим, что купирование кислотного «кармана» является патогенетически обоснованной и оптимальной терапией при ГЭРБ. В качестве примера комбинированной терапии ЛФР и ГЭРБ представляет интерес препарат Гевискон* Двойное Действие. Входящие в его состав антациды карбонат кальция и бикарбонат натрия повышают его эффективность, которая подтверждена результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [82, 85]. Натрия гидрокарбонат, являясь источником СО2, обеспечивает нахождение «плота» на поверхности. Карбонат кальция играет роль связки и обеспечивает укрепление образовавшегося защитного барьера путем укрепления связи молекул альгината друг с другом. В ряде исследований показано, что применение комбинации альгината и антацида способно приводить к смещению и даже в отдельных случаях к исчезновению (нейтрализации) кислотного «кармана», что особенно актуально при наличии у пациентов ЛфР [82, 101]. Дополнение терапии ИПП 1 раз в день препаратом Гевискон* Двойное Действие (Gaviscon* Double Action) привело к существенному снижению частоты симптомов ГЭРБ и ЛФР у пациентов с ЛФР, как показано в совместном рандомизированном исследовании английских и датских ученых [77]. В исследовании английских оториноларингологов отмечено значительное улучшение клинической симптоматики ЛФР при применении жидкой альгинатной суспензии Gaviscon* Advance (альгинат натрия 1000 мг + гидрокарбонат калия 200 мг, на российском фармацевтическом рынке -Гевискон* форте) 4 раза в день после еды и на ночь у пациентов с ЛФР по сравнению с контрольной группой без лечения [71]. В другом английском исследовании также отмечена эффективность применения Gaviscon* Advance (Гевискон* форте) при лечении ЛФР, при этом исследователи отметили, что добавление высоких доз ИПП не давало дополнительных преимуществ [72]. Таким образом, в настоящее время благодаря доказанной эффективности, безопасности и отсутствию побочных эффектов альгинатсодержащие препараты, такие как Гевискон*, могут быть рекомендованы не только для купирования пищеводных симптомов ГЭРБ, но и внепищеводных симптомов, в частности ЛФР. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Dmitry I. Trukhan

Omsk State Medical University

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
Omsk, Russia

Natalia A. Chusova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Moscow, Russia

Olga V. Drokina

Omsk State Medical University

Omsk, Russia

References

Supplementary files