Подагрическая (уратная) нефропатия

Аннотация

Обсуждаются клинические варианты поражения почек при подагре, в том числе при бессимптомных нарушениях обмена мочевой кислоты. Представлены фактор риска гиперурикемии и связанного с ней поражения почек, клинические варианты подагрической нефропатии и подходы к ее лечению.

Полный текст

Если первый приступ суставной подагры практически никогда не остается незамеченным пациентом и становится поводом для обращения к врачу, то поражение почек, обусловленное гиперурикемией, может длительно оставаться мало- или бессимтомным. Наиболее типичный сценарий клинического дебюта уратной нефропатии - это почечная колика при развитии уратного нефролитиаза, которая может стать причиной экстренной госпитализации. Нефролитиаз - самая частая и, как правило, безошибочно диагностируемая форма уратной нефропатии, в последние годы имеет тенденцию к увеличению распространенности [1]. A. Trinchieri и соавт. (2017 г.) [2] выполнили систематизированный обзор 92 публикаций за 50 лет, содержащих результаты оригинальных научных исследований, посвященных распространенности уратного нефролитиаза. Оказалось, что он встречается более чем у 0,75% взрослого населения США, Австралии, ЮАР (белые жители), Саудовской Аравии и Ирана, более чем у 0,5% - жителей Италии, Израиля, Турции и ФРГ. Распространенность уратного нефролитиаза во многом определялась пищевыми пристрастиями популяции и климатом. Мужчинам уратный нефролитиаз свойствен более чем в 10 раз, чем женщинам; более чем в 70% случаев камни состоят исключительно из уратов, реже включают в своем составе также и соли кальция или оксалаты [3]. В некоторых развитых странах (роль типа питания и высокой частоты абдоминального ожирения очень велика) частота нефролитиаза у взрослых может достигать 10%, при этом уратный является одним из преобладающих [4]. Ожирение - один из ключевых популяционных факторов риска уратного нефролитиаза: его частота у болеющих мужчин в 5 раз, а у болеющих женщин - в 2,5 раза выше, чем у здоровых; пациентам с уратным нефролитиазом свойственны и достоверно более высокие величины массы тела [5]. Установлено также [6], что формирование «чистых» уратных камней в почках ассоциировано с употреблением пищевых продуктов с большей энергетической ценностью, большим содержанием углеводов и витамина С. Пациентов с уратным нефролитиазом отличают более низкие значения рН мочи и экскреции мочевой кислоты (МК) при больших величинах урикемии. Увеличение абсолютной массы тела и индекса массы тела обусловливает рост риска образования уратных камней, особенно у лиц старших возрастных групп [7]. Заметно увеличение риска уратного нефролитиаза, как и других форм уратной нефропатии, у женщин в постменопаузе [8]. Следует подчеркнуть, что манифестный уратный нефролитиаз зачастую развивается у пациента с нарушениями обмена МК задолго до (а иногда - и при отсутствии в дальнейшем) первой атаки суставной подагры [9]. Отсутствие четкой связи между этими двумя вариантами клинических проявлений расстройств нарушений обмена МК нередко приводит к применению неполных схем лечения. После купирования почечной колики при отсутствии показаний к хирургическому лечению в условиях урологического стационара назначают обильное ощелачивающее питье и урикостатики; при преимущественно суставной форме болезни акцент делают на купировании острой атаки подагрического артрита. При этом рекомендации по коррекции диеты оказываются мало выполнимыми для пациента в реальных условиях, в связи с чем он от них отказывается, как и от приема аллопуринола, от которого он нередко не чувствует улучшения качества жизни. Биохимический скрининг нарушений обмена МК играет существенную роль, однако следует иметь в виду, что выявление гиперурикозурии, обнаруживаемой по данным популяционных исследований более чем у 20% пациентов с нефролитиазом [10], требует соблюдений правил сбора мочи, не всегда выполняемых пациентом, особенно в амбулаторных условиях. Типичный «портрет» пациента, являющегося первоочередным объектом скрининга на наличие уратной нефропатии (в том числе уратного нефролитиаза), понятен - это мужчина (или женщина в постменопаузе), имеющий ожирение (особенно абдоминальное), нередко - сахарный диабет (СД) 2-го типа или инсули-норезистентность, синдром апноэ во время сна, а также артериальную гипертензию (АГ) [11-13]. Следует иметь в виду, что любые формы уратной нефропатии потенциально могут сочетаться между собой (табл. 1). АГ при подагрической нефропатии - не просто стойко сочетающееся коморбидное состояние, а один из наиболее ранних признаков уратного поражения почек [8], нередко дебютирующий уже на стадии стойкой гиперурикозурии, в то время как концентрация МК в сыворотке крови еще остается нормальной или повышение ее носит преходящий характер и индуцируется употреблением пищевых продуктов, содержащих большое количество пуриновых оснований, интенсивными анаэробными физическими нагрузками, Таблица 1. Формы подагрической (уратной) нефропатии Форма Проявления Уратный нефролитиаз • Бессимптомное длительное течение или почечная колика • АГ • Функция почек длительно может быть сохранной Хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит • АГ длительно остается единственным признаком • Снижение относительной плотности мочи может дополняться тенденцией к никтурии • Изменения мочи минимальны (преходящая эритроцитурия, следовая непостоянная протеинурия, кристаллы уратов) • Фильтрационная функция почек может длительно оставаться сохранной Острая уратная нефропатия (мочекислая блокада) • Может возникнуть среди «полного здоровья» • Провоцирующие факторы - дегидратация, употребление пищевых продуктов, содержащих большое количество пуриновых оснований, алкоголя; у онкологических пациентов - массивный распад опухолевой ткани после химиотерапии • Возможны преходящие боли в поясничной области • Олигурия, моча приобретает цвет толченого кирпича • Как правило - кризовое повышение АД дегидратацией при обильном потоотделении (в том числе при посещении бани, сауны). При этом возможны эпизоды олигурии с изменением цвета мочи («толченый кирпич») -признак обратимой обструкции почечных канальцев уратами, нередко совпадающий по времени с гипертоническим кризом. Провоцируют эту ситуацию, как правило, соответствующие диетические погрешности в сочетании с употреблением алкогольных напитков. Алкоголь и его метаболиты негативно влияют на катаболизм МК: этот эффект заметен и на популяционном уровне. Продемонстрировано, что риск гиперурикемии и ее органных последствий особенно велик при регулярном употреблении пива и крепких алкогольных напитков [11]. В 12-летнем проспективном исследовании, выполнявшемся с помощью специальных опросников и включавшем 47 150 мужчин [14], риск суставной подагры в сравнении с лицами, вообще не употребляющими алкоголя, оказался в 1,96 раза выше у употребляющих от 30 до 50 мг алкоголя в сутки и в 2,53 раза выше - у употребляющих более 50 мг алкоголя в сутки; наиболее опасным оказалось употребление пива. Необходимо тем не менее иметь в виду, что к нарушениям обмена МК предрасполагает и регулярное употребление сладких безалкогольных газированных напитков [11]. По-видимому, именно развитием расстройств обмена МК и связанной с ними уратной нефропатии может быть во многом объяснена установленная в эпидемиологических исследованиях роль алкогольных газированных напитков как фактора риска хронической болезни почек (ХБП) [15]. Значение АГ как первого признака уратного поражения почек, возможного и без уратного нефролитиаза и тем более в отсутствие суставной подагры, длительное время не признавалось. АГ как наиболее клинически очевидный (при этом -ранний) признак уратной нефропатии впервые четко обоснована работами школы Н.А. Мухина и соавт. [8, 16]. Установлено, что уже на стадии гиперурикозурии, когда не только фильтрационная, но и концентрационная функция почек не изменены, формируется поражение почечного тубуло-интер-стиция, совпадающее со стойким повышением артериального давления (АД). АГ как проявлению уратного тубуло-интер-стициального нефрита присущи наиболее прогностически неблагоприятные типы суточной кривой АД, характеризующиеся недостаточным его снижением (non-dipper) или дальнейшим повышением (night-peaker) ночью [8]. Уже на ранней стадии уратного поражения почек активируются ведущие к фиброзу почечного тубуло-интерстиция факторы роста с одновременным расстройством процессов фибринолиза [16]. Длительное малопрогредиентное течение уратного тубулоинтерстициального нефрита определяет относительные не-яркость и малую специфичность проявлений этого состояния [17]. Существенное увеличение экскреции белка с мочой нехарактерно: протеинурия >1,0 г/сут свидетельствует, скорее, против уратной нефропатии. Определение так называемых канальцевых белков (типа р2-микроглобулина) малоинформативно, прежде всего в силу недостаточности специфичности этих тестов; более того, в рутинной клинической практике они недоступны и затраты на организацию и выполнение их не оправданы. Возможна преходящая эритроцитурия; выраженная лейкоцитурия нехарактерна. Типично расстройство концентрационной функции почек, связанное с прогрессирующим фиброзом почечного тубуло-интерстиция и проявляющееся снижением относительной плотности мочи, подтверждаемое при выполнении пробы Зимницкого. Также возможно преобладание ночного диуреза над дневным. Фильтрационная функция почек (креатининемия, расчетная скорость клубочковой фильтрации - СКФ) могут длительно оставаться в пределах нормальных значений. Все формы уратной нефропатии - как уратный тубуло-ин-терстициальный нефрит, так и уратный нефролитиаз - играют заметную роль в увеличении распространенности ХБП в общей популяции [18]. Так, 6-летнее наблюдение за 1269 жителями Греции, имевшими нарушения липидного обмена, показало, что гиперурикемия сопряжена с увеличением частоты ХБП 3-й и последующих стадий, а пациенты с урикемией >6,0 мг/дл отличаются от группы с наименьшей величиной этого показателя ростом риска ХБП в 2,01 раза [19]. При рассмотрении группы из более чем 9500 жителей Таиланда [20], имеющих АГ (у 31,8% из них была выявлена ХБП), было показано, что по мере нарастания урикемии у них увеличивалась частота ХБП с СКФ<60 мл/мин/1,73 м2. При значениях сывороточного уровня МК, относящихся к максимальному квартилю, риск ХБП возрастал в 7,11 раза. Рост риска ХБП был констатирован уже при сывороточном уровне МК>4,6 мг/дл. Очевидно, что большая часть пациентов с уратной нефропатией, особенно в форме уратного тубуло-интерстициаль-ного нефрита без нефролитиаза, длительно не обращаются к врачу и не получают ни рекомендаций по изменению образа жизни (коррекция пищевого рациона, минимизация потребления алкоголя), ни медикаментозного лечения. В лучшем случае этих пациентов интерпретируют как пациентов с АГ и метаболическим синдромом и их в течение долгих лет никогда даже не консультирует нефролог. Очевидно, что на этапе, когда у них констатируют уже стойкое снижение СКФ, долгосрочный прогноз у них заведомо хуже, а возможности воздействия собственно на нарушения обмена МК заметно ограничены. Также четко показано, что наличие как гиперурикемии, так и уратных камней ассоциировано с ухудшением прогноза при ХБП [21]. Анализ регистра, включавшего 5090 пациентов с додиализными стадиями ХБП в возрасте от 20 до 90 лет в период с 2003 по 2015 г., выявил, что по мере нарастания сывороточной концентрации МК у них нарастают вероятность терминальной почечной недостаточности (при величинах урикемии в пределах максимального квартиля -в 2,84 раза) и риск смерти от любой причины [22]. Когортное исследование CRIC [23] показало, что гиперурикемия сопряжена с риском дальнейшего ухудшения почечной функции уже на ранних стадиях ХБП, когда СКФ остается еще в пределах нормальных значений. Метаанализ 12 контролируемых клинических исследований [24] продемонстрировал возможность небольшого, но достоверного замедления снижения СКФ и уменьшения риска дальнейшего ухудшения Таблица 2. Алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией Шаг 1 Оценить уровень МК в сыворотке крови, считать высоким уровень МК>6 мг/дл (360 мкмоль/л) Шаг 2 Оценить наличие сопутствующих заболеваний, у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, целевым считать уровень МК в сыворотке крови ниже 5 мг/дл (300 мкмоль/л) Шаг 3 Информировать пациента о фармакологических и эпидемиологических факторах, влияющих на гиперурикемию, сопутствующих заболеваниях и сердечно-сосудистых факторах риска. Рекомендовать изменения образа жизни, диеты и снижение массы тела, а также строгую приверженность рекомендуемому лечению. Отменить по возможности препараты, влияющие на уровень МК в сыворотке крови Шаг 4 Начать терапию аллопуринолом в дозировке 100 мг с последующей титрацией до 300-600 мг/сут до достижения целевого уровня МК Шаг 5 Контролировать уровень МК в сыворотке крови не реже 2 раз в год. У пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца, инсультом в анамнезе, СД и ХБП, не достигших целевого уровня МК, рассмотреть возможность комбинированной терапии (аллопуринол + уроко-зурик) функции почек и терминальной почечной недостаточности при применении урикостатических лекарственных средств. Во многом именно через формирование уратной нефропатии реализуется установленная в эпидемиологических исследованиях взаимосвязь между сывороточной концентрацией МК и АГ. Девятилетнее наблюдение за 5109 взрослыми исходно нормотензивными лицами показало [25], что в сравнении с теми, у кого величина урикемии находилась в нижнем квартиле значений, у лиц с величинами урикемии из диапазона верхнего квартиля АГ развилась в 1,5 раза чаще. В Маастрихтском популяционном исследовании (2885 обследованных) [26] увеличение как урикемии, так и урикозурии было ассоциировано с ростом частоты АГ и большими величинами среднего АД по данным его 24-часового мониторирования. В Японии 6-летнее наблюдение за более чем 2300 работающими мужчинами показало, что гиперурике-мия является важной детерминантой возникновения АГ на рабочем месте [27]: уже 2-й квартиль величин урикемии был сопряжен с увеличением вероятности развития АГ на 34%, 4-й квартиль - на 65%. Избыток МК является прямым медиатором дисфункции эндотелия [28, 29], а очень частое сочетание с метаболическим синдромом, ожирением, инсули-норезистентностью/СД 2-го типа позволяет почти всегда относить АГ при любой форме уратной нефропатии к категории высокого или очень высокого риска. Очевидно, что АГ при уратной нефропатии требует комбинированной антигипертензивной терапии. Основу ее, очевидно, должны составлять ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина II, а также антагонисты кальция, не оказывающие негативного влияния на уровень МК в отличие от Р-адре-ноблокаторов и особенно тиазидных диуретиков [30]. Метаанализ, включающий 16 рандомизированных контролируемых исследований (48 913 пациентов с АГ) [31], показал, что комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента или блокатора рецепторов ангиотензина II с антагонистом кальция не приводит к гиперурикемии и может даже вызывать снижение сывороточного уровня МК. Блокаторы рецепторов ангиотензина II нередко рассматриваются в качестве наиболее предпочтительных препаратов для лечения АГ у пациентов с уратной нефропатией с учетом того, что некоторые из этих препаратов обладают ури-козурическим действием: с клинической точки зрения этот эффект наиболее четко показан в отношении лозартана [32, 33]. Имеются данные [36], что снижения сывороточного уровня МК при применении комбинации лозартана с гидрохлоротиазидом удается добиться у пациентов с исходной гиперурикемией. Как интерпретировать с клинической точки зрения урикозурическое действие лозартана, возможно, имеющееся также и у некоторых других блокаторов рецепторов ангиотензина II? Безусловно, необходимо дальнейшее накопление данных в этом отношении, пока ограничившееся немногочисленными клиническими исследованиями, проводившимися на небольших группах пациентов. Перспективы использования этого эффекта, безусловно, имеются, особенно у тех категорий пациентов, у которых по тем или иным причинам не удается отказаться от применения тиазидных диуретиков. Большинство пациентов с установленным диагнозом подагрического поражения почек нуждаются в назначении аллопуринола. Рекомендуемая стартовая доза этого препарата для последующего титрования составляет 100 мг/сут, для пациентов с существенным (<30 мл/мин/1,73 м2) снижением расчетной СКФ - 50 мг/сут. Развитие синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу, вариабельного по своим проявлениям (от фотосенсибилизации и кожной сыпи до казуистически редкого ANCA-ассоциированного васкулита), может быть детерминировано носительством определенных вариантов генов системы HLA, более типичных для азиатской расы; к нему предрасполагает также выраженное снижение фильтрационной функции почек [37, 38]. Способность аллопуринола непосредственно замедлять прогрессирование ХБП пока четко не установлена [39], в том числе и в специально проводившихся в последние годы клинических исследованиях [40]. При выраженном ухудшении фильтрационной функции почек (<30 мл/мин/1,73 м2) рекомендуют [41] начинать лечение аллопуринолом с очень низкой дозы (1,5 мг аллопуринола на каждый 1 мл/мин/1,73 м2) с последующим очень осторожным титрованием дозы (увеличение на 25-50 мг ежемесячно). Фебуксостат представляет собой урикостатическое лекарственное средство, альтернативное аллопуринолу, по механизму действия также являющееся ингибитором ксантин-оксидазы. В многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем пациентов с ХБП 3-й стадии и бессимптомной гиперурикемией [42], фебуксостат достоверно уменьшил частоту подагрического артрита, а также замедлил темп снижения СКФ в группах пациентов с протеинурией или величинами креатининемии ниже медианных значений. Существенного влияния фебуксостата на СКФ в целом у пациентов с ХБП в этом исследовании установлено не было. В настоящее время применение фебуксостата рассматривают как вероятную альтернативу аллопуринолу при его непереносимости [41]. Необходимо подчеркнуть, что помимо прогрессирования почечного поражения вплоть до необратимой стадии пациент с уратной нефропатией всегда отличается очень высоким риском сердечно-сосудистых осложнений [43]. Поэтому, принимая решение о выборе между назначением аллопуринола или фебуксостата для назначения конкретному пациенту, следует учитывать возможное негативное влияние последнего на показатели сердечно-сосудистой смертности и смертности от всех причин, что показано результатами крупного рандомизированного контролируемого клинического исследования CARES, инициированного Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США [44, 45]. Следует отметить, что ингибиторы ксантиноксидазы, особенно аллопуринол, являются препаратом первого ряда для лечения гиперурикемии в соответствии с консенсусным документом по ведению пациентов с гиперурикемией и высоким сердечно-сосудистым риском 2020 г. [46]. Консенсус содержит алгоритм ведения пациентов с гиперурикемией (табл. 2). Заключение Подагрическая (уратная) нефропатия - один из самых распространенных в общей популяции нозологических вариантов ХБП, но далеко не самый частый среди своевременно диагностируемых. Многие лекарственные средства, применяемые для купирования подагрического артрита, в том числе самостоятельно пациентами (нестероидные противовоспалительные препараты), потенциально способны усугублять почечное поражение. Уратная нефропатия может сочетаться со многими другими вариантами поражения почек, наблюдающимися у пожилых пациентов, - гипертензивной, диабетической нефропатией, хроническим пиелонефритом, атеросклеротическим стенозом почечных артерий. Тем не менее своевременная диагностика уратной нефропатии всегда необходима, поскольку методы лечения, в частности назначение аллопуринола, - достаточно просты и доступны и при их применении можно рассчитывать на длительное сохранение почечной функции. В целом, сравнивая органные проявления гиперурикемии, можно сказать, что суставная подагра ухудшает качество жизни, а подагрическая (уратная) нефропатия способствует снижению ее продолжительности. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.