Targeted prostate biopsy in the diagnosis of prostate cancer: results from a prospective cohort study

Full Text

Введение Рак предстательной железы (РПЖ) - злокачественная опухоль, в ряде случаев имеющая тенденцию к местному распространению и последующему метастазированию. Если рассматривать заболеваемость РПЖ в структуре возрастных групп, то, по данным Национального агентства по исследованиям злокачественных образований (подразделения Всемирной организации здравоохранения), в 2018 г. в мире выявлено всего 1 276 106 случаев рака простаты, из которых 893 346 (70%) случаев РПЖ зафиксировано у мужчин в возрасте от 45 до 74 лет. Таким образом, в 7 из 10 случаев рак простаты выявляют у мужчин трудоспособного возраста [1]. В Российской Федерации в 2018 г. среди мужчин распространенность РПЖ составила 41,3 на 100 тыс. населения, летальность в течение года с момента выявления остается значительной - 11,2 на 100 тыс. населения [2]. Стоит отметить, что среди всех злокачественных образований по заболеваемости и смертности в России РПЖ занимает 2 и 5-е места соответственно. Ожидается, что к 2025 г. прирост заболеваемости составит +13,3%, а смертности - +12,1% [3]. Необходимость улучшения диагностики РПЖ обусловлена сохраняющимися высокими показателями распространенности и летальности заболевания с тенденцией к росту показателей. В вопросе диагностики РПЖ особыми проблемами остаются точность и своевременность. До 2019 г. «золотым стандартом» выявления РПЖ считалась стандартная мультифокальная биопсия простаты под контролем ультразвука (сБП) [4]. Основным недостатком сБП считается высокая частота ложноотрицательных результатов (около 30%). С развитием методов визуализации появилась возможность дифференцировать ткань простаты как по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), так и с помощью модифицированных методов ультразвукового (УЗ) исследования. Метод МРТ для выявления участков, подозрительных на РПЖ, нашел активное применение с появлением протокола Prostate Imaging Reporting And Data System (Pi-RADS) [5]. С 2012 по 2019 г. данный протокол претерпел уже 3-ю редакцию - в настоящее время актуальна система Pi-RADS v2.1 [6, 7]. С внедрением стандартизации в процесс оценки участков, подозрительных на рак простаты, стали применять таргетную биопсию предстательной железы (ПЖ) [8]. Таргетная (прицельная) биопсия - получение биоптатов из подозрительных на РПЖ участков с помощью различных методов наведения биопсийной иглы. Биопсия под контролем МРТ имеет большую диагностическую ценность как при повторных биопсиях, так и у мужчин при первичных биопсиях простаты. На сегодняшний день известны данные крупных многоцентровых исследований (MRI-FIRST, PRECISION, 4М) [9-11], которые демонстрируют эффективность рутинного выполнения биопсии под контролем МРТ/с учетом данных МРТ пациентам с подозрением на рак простаты, не подвергавшимся биопсии. Одним из самых доступных сопряженных методов таргет-ной биопсии под контролем МРТ является когнитивная биопсия. Метод основан на выполнении МРТ ПЖ врачом-радиологом при участии врача-уролога с последующим проведением биопсии под УЗ-контролем подозрительных при МРТ участков ПЖ, во время которой врач мысленно совмещает изображение, полученное при МРТ, с изображением простаты в реальном времени. Наряду с МРТ при таргетной биопсии ПЖ особое место занимает HistoScanningTM - специально разработанная технология на основе УЗ-сканиро-вания с целью идентификации раковых и нераковых тканей в составе солидных органов. Впервые опыт применения гистосканирования в урологии описан в 2008 г. [12]. Частота выявления рака простаты в результате гистосканирования, по данным разных авторов, варьирует от 38 до 46% [13]. Термин «гистофьюжн» используют для обозначения биопсии простаты под контролем гистосканирования. Роль доступ- Рис. 1. Алгоритм формирования выборок. ных и экономически эффективных методов таргетной биопсии (когнитивная МР-биопсия, биопсия под контролем Hi-stoScanning) с целью улучшения диагностики РПЖ однозначно не определена, поэтому, учитывая современные требования оказания помощи пациентам с подозрением на РПЖ, нами выполнено моноцентровое исследование. Материалы и методы Учитывая имеющиеся данные, решили использовать проспективный групповой дизайн исследования. Так, с 2018 по 2019 г. среди мужчин в возрасте от 45 до 72 лет при уровне общего простатспецифического антигена (ПСА) от 4 до 10 нг/мл с подозрением на РПЖ при отсутствии абсолютных или относительных противопоказаний отобрано 145 респондентов с учетом всех критериев. Далее респондентов разделили на 3 группы: 1-я группа/выборка - 45 человек (когнитивная таргетная биопсия - когТБ с учетом данных МРТ + стандартная биопсия), 2-я группа/выборка - 45 человек (гистофьюжн-биопсия + стандартная биопсия), 3-я группа/вы-борка - 45 человек (когТБ с учетом данных МРТ + гистофьюжн-биопсия + стандартная биопсия); рис. 1. Необходимое оснащение для проведения и воспроизведения исследования Для обеспечения соблюдения унифицированных протоколов выполнения биопсии простаты трансректальным методом нами использовано следующее оборудование: аппарат УЗ-исследования экспертного класса (рис. 2), станция гистосканирования (рис. 3), биплановый ректальный датчик с возможностью интеграции катушки гистосканинга (рис. 4), накладка на датчик со встроенным каналом для проведения иглы, биопсийный пистолет с иглой 18Gx200 мм, бланк картирования ПЖ по системе Pi-RADS v2.1 с отмеченными подозрительными участками (рис. 5), контейнер Таблица 1. Средние показатели по выборкам на этапе перед биопсией простаты Средние величины/ выборки Возраст, лет Общий ПСА, нг/мл Количество подозрительных участков при гистосканировании Количество подозрительных участков при МРТ Размер подозрительного участка при гистосканировании, см3 Размер подозрительного участка при МРТ, см3 Балл по PI-RADS v2.1 Выборка 1 64,9 8,1 - 1,6 - 0,8 3,3 Выборка 2 64,7 9,4 2,2 - 0,81 - - Выборка 3 60,8 7,7 1,8 1,5 1,01 1,25 3,6 Контроль 62,4 8,4 - - - - - Рис. 2. УЗ-аппарат экспертного класса с трансректальным датчиком и катушкой для гистосканирования. с анатомическим шаблоном простаты с пробирками, содержащими формалин (из расчета 1 пробирка - 1 биоптат). Показатели респондентов на этапах до статистического анализа В процессе исследования для удобства этапы разделены с учетом выполнения биопсии - данные на этапах до, в процессе биопсии и после выполнения биопсии. Далее данные до и в процессе биопсии будут представлены в табличном виде. Перед выполнением биопсии предварительно были сформированы номинальные данные, которые представлены в табл. 1, 2. Завершающим этапом биопсии условно определили момент извлечения трансректального датчика. На этом этапе заканчивали измерение времени процедуры и начинали оценивать состояние пациента после процедуры. Рис. 3. Станция гистосканирования. Также проводили запись полученных в ходе процедуры данных в сводную таблицу. Выполняли проверку каждой пробирки с биоптатом - наличие биоптата в транспортной среде (повторно), герметичность пробирки, наличие маркировки в случае таргетных биоптатов; компоновку пробирок в контейнер, подготовку документации к отправке в патоморфо-логическую лабораторию. В отношении каждого пациента проводили мероприятия по оценке состояния здоровья в течение 2 ч после процедуры - оценку болевого синдрома по системе визуальной аналоговой шкалы, контроль Таблица 2. Средние показатели во время выполнения биопсии простаты Средний объем простаты, см3 Среднее количество стандартных вколов Среднее количество таргетных вколов Среднее время выполнения биопсии, мин Выборка 1 52,34 12,0 1,7 18,2 Выборка 2 49,92 11,2 2,8 15,7 Выборка 3 48,57 11,8 1,9 21,9 Контрольная группа 56,24 12,0 - 11,7 Рис. 4. Ректальный датчик с интегрированной катушкой гистосканинга. Рис. 5. Бланк картирования ПЖ по анатомическим зонам: PZ -периферическая зона, CZ - центральная зона, TZ - транзитор-ная зона, US - ткань уретры, AFS - передняя фибромускуляр-ная строма [7]. гемодинамики, оценку первого самостоятельного мочеиспускания, наличие или отсутствие кровотечения из прямой кишки и его степень. Спустя 5-6 дней проводили повторную консультацию по результатам патоморфологического исследования, во время которой у пациента фиксировали случаи нежелательных явлений и/или осложнений (при наличии) -продолжительность болевого синдрома, длительность гема-турии/примеси крови в кале, просили дать общую оценку переносимости. После происходило заполнение пустующих граф сводной таблицы данных по каждой группе. Статистическая обработка полученных результатов Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировку, систематизацию исходной информации и визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проводили с использованием программы SAS 9.4. Проверку распределения на нормальность выполняли с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Для сравнения количественных данных в 2 не связанных между собой выборках Рис. 6. Диаграмма общей выявляемости РПЖ (гистофьюжн). Рис. 7. Диаграмма общей выявляемости РПЖ (когнитивная биопсия). применяли Т-критерий Стьюдента для параметров, распределенных нормально, и U-критерий Манна-Уитни для параметров, распределение которых отличалось от нормального, а также для параметров, относящихся к порядковой шкале. Для сравнения номинальных переменных в 2 несвязанных совокупностях использовали критерий х2 (хи-квадрат), а при наличии ограничений для его использования - точный критерий Фишера. Для сравнения количественных данных в 2 связанных совокупностях использовали непараметрический критерий Уилкоксона. Для сравнения качественных данных в 2 связанных совокупностях использовали критерий Мак-Немара. Уровень значимости (p) принимался равным 0,05 во всех описанных сравнениях. Для переменных эффективности рассчитаны чувствительность и специфичность для определения диагноза РПЖ, 95% доверительный интервал (ДИ) для пропорций и для разности пропорций методом Hauck-Anderson, диагональное отношение шансов. Результаты На этапе межгруппового сравнения (выборки 1 и 2) общая выявляемость РПЖ в группе «гистофьюжн» составила 51,1% (23/45), при этом в группе «когнитивной биопсии» - 64,4% (29/45). Наглядно результаты представлены в виде диаграмм (рис. 6, 7). Достаточно высокие показатели выявляемости, вероятно, обусловлены изначально строгими критериями формирования выборок либо эффективностью дополнительных таргетных биоптатов, выполненных по валидизированной технике, в дополнение к стандартным биоптатам по мультифокальной методике. При сравнении характеристик только тех биоптатов, которые получены с использованием прицельных вколов, вы-являемость РПЖ оказалась несколько выше при когнитивной биопсии, основанной на результатах МРТ, по сравнению с гистофьюжн-биопсией (38 и 36%, p=0,05); при этом процент позитивных биоптатов выше при гистофьюжн (34,2% по сравнению с 29,7%) при межгрупповом сравнении. Частота обнаружения клинически незначимого РПЖ при анализе таргетных биоптатов, полученных любым способом, достоверно меньше, чем при исследовании положительных «рандомизированных» вколов (73%, p<0,05). Общий процент ткани прицельных биоптатов, вовлеченной в опухолевый процесс (54,4%), оказался одинаковым при таргетной биопсии с учетом данных МРТ и ги-стофьюжн-биопсии, что позволяет считать соблюдение разработанного алгоритма выполнения гистофьюжн-био-псии залогом успешного получения гистологического материала хорошего качества. Частота развития осложнений прицельной биопсии с учетом данных МРТ (8,9%) и гисто-фьюжн-биопсии (11,1%) достоверно не отличалась от таковой при «рандомизированной» биопсии (p=0,334), причем все зарегистрированные осложнения относились к 1-й категории по шкале Clavien-Dindo. Сочетанное применение 2 таргетных методов у одного и того же пациента также не привело к значимому увеличению частоты или тяжести осложнений биопсии (13,6%). Отдельно стоит выделить роль такого параметра, как плотность ПСА (PSA D), особенно при выполнении гисто-фьюжн-биопсии. Средняя PSA D в случае выявления РПЖ методом гистофьюжн составила 0,23 (0,10-0,44; р<0,05), из которых лишь 19% случаев имели PSA D<0,15. В случаях отсутствия РПЖ в 64% наблюдения - PSA D<0,15. Также стоит отметить, что средний объем подозрительного участка в случаях выявленного РПЖ при PSA D>0,15 значимо больше, чем при PSA D<0,15 в случае отсутствия РПЖ - 1,24 (0,89-3,8) см3 и 0,67 (0,3-1,7) см3 соответственно (p=0,05). Заключение Для улучшения выявляемости клинически значимого РПЖ и снижения гипердиагностики РПЖ низкого риска целесообразно выполнять прицельную трансректальную биопсию ПЖ под контролем гистосканирования (гистофьюжн-биопсию). При выполнении прицельной биопсии простаты методом гистофьюжн следует соблюдать унифицированный алгоритм проведения биопсии. Для повышения прогностической ценности прицельной биопсии простаты под контролем гистосканирования при принятии решения о биопсии рекомендуется использовать показатель плотности общего ПСА крови. Для оптимизации выявляе-мости РПЖ следует проводить прицельную биопсию участков, подозрительных на наличие рака простаты, объем которых по данным гистосканирования составляет более 0,5 см3 или которые относятся к 3-й категории или выше по шкале PIRADS v2.1. Для повышения информативности па-томорфологического заключения по результатам биопсии простаты необходимо тесное взаимодействие уролога с врачом-патоморфологом, поскольку методика маркировки фрагментов ткани, получаемых при таргетной биопсии, до настоящего времени не унифицирована в разных лечебных учреждениях. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Artem V. Okishev

Spasokukotsky City Clinical Hospital

Email: okishev.art@gmail.com

Alexander V. Govorov

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Alexander O. Vasilyev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Anton V. Sadchenko

Spasokukotsky City Clinical Hospital

Konstantin B. Kolontarev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Alexey V. Bormotin

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Yuriy A. Kim

Spasokukotsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Boris A. Kizun

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; Medical and Sanitary Unit of the Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation for the City of Moscow

Kerim K. Ramazanov

Spasokukotsky City Clinical Hospital; Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Dmitriy Y Pushkar

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

References

Supplementary files