The use of B-vitamin group in the practice of a neurologist

Full Text

Витамины - это группа органических соединений, которые необходимы для нормального физиологического функционирования, некоторые из них не синтезируются организмом эндогенно и поэтому должны в небольших количествах поступать из окружающей среды. Всего человеку требуется адекватное количество 13 витаминов: четыре жирорастворимых витамина (A, D, E, K) и 9 водорастворимых витаминов, которые включают витамин C и 8 витаминов группы B: • тиамин (B1); • рибофлавин (B2); • ниацин или никотиновая кислота (B3, РР); • пантотеновая кислота (B5); • пиридоксин, пиридоксаль и пиридоксамин - витамин B6; • биотин (B5); • фолиевая кислота (B9); • цианокобаламин (B12). Витамины группы B сгруппированы не на основании какого-либо химического структурного сходства, а скорее на основании их растворимости в воде и взаимосвязанных функций клеточных коферментов. Роль витаминов данной группы в функционировании клеток чрезвычайно важна: они действуют как коферменты в широком спектре катаболических и анаболических ферментативных реакций. Их эффекты тесно взаимосвязаны и особенно значимы для функционирования нервной системы, включая производство энергии, синтез и восстановление ДНК или РНК, геномное и негеномное метилирование, синтез многочисленных медиаторов и прочих нейрохимических и сигнальных молекул. С точки зрения происхождения витамины группы B обычно синтезируются растениями [1], где они выполняют те же клеточные функции, что и у животных, которые их потребляют. Исключением является витамин В12, который синтезируется бактериями и обычно выделяется из продуктов животного происхождения, его синтез происходит, например, в кишечнике жвачных животных [2]. Хотя большинство витаминов получается из растений, они часто встречаются в продуктах животного происхождения, включая мясо, молочные продукты и яйца, иногда уже в переработанном, адаптированном к биологической активности виде. В противном случае для получения их биоактивных форм ферментативная адаптация осуществляется эндогенно. Клинические и экспериментальные исследования и аналитические научные работы на сегодняшний день сосредоточены на подгруппе витаминов (В1, В9, В12, В6), которые являются наиболее известными витаминами группы B, участвующими в метаболизме гомоцистеина. Остальным витаминам этой группы уделяется мало внимания, и, соответственно, на сегодняшний день они мало используются в клинической терапевтической практике, хотя известно о тесной взаимосвязи функций всех восьми витаминов группы B и имеются доказательства того, что адекватные уровни всех их необходимы для оптимального физиологического и неврологического функционирования [2]. Данные эпидемиологических исследований показывают, что значительная часть населения развитых стран страдает от дефицита одного или нескольких витаминов группы В и что в отсутствие оптимальной диеты введение в рацион питания комплекса витаминов группы В в адекватных дозах является рациональным подходом к сохранению здоровья мозга и организма в целом. Дефицит витаминов группы В принимает участие в патогенезе целого ряда заболеваний периферической и центральной нервной системы: полиневропатии, подострая дегенерация спинного мозга с поражением задних столбов, пиридоксинзависимая эпилепсия, синдром Корсакова-Вернике, дефект закладки нервной трубки и другой патологии нервной системы плода при недостатке витаминов группы В у матери [3, 4]. Генетические дефекты метаболизма витаминов и витаминодефицитные состояния являются безусловными показаниями к терапии витаминами группы В. Однако наиболее распространенной причиной их назначения служит ряд неврологических заболеваний, при которых дефицит витаминов группы В отсутствует. Так, одним из самых частых показаний к назначению витаминов группы В является болевой синдром при заболеваниях опорно-двигательного аппарата и при невропатиях. Витамины группы В при болевых синдромах назначаются в качестве патогенетической терапии, оказывающей влияние на ряд метаболических процессов: • В1 (тиамин) способствует улучшению синаптической передачи, снижению интенсивности и замедлению темпа дегенерации нервных волокон, уменьшению негативного влияния конечных продуктов гликирования на механизмы аксонального транспорта; • В6 (пиридоксин) принимает участие в регуляции белкового и жирового обмена и в синтезе многих нейромедиаторов (серотонина, дофамина, норадреналина, g-амино-масляной кислоты), способствует усвоению нейронами и глиальными клетками глюкозы, подавлению выработки воспалительных цитокинов (например, интерлейна-ip) и защите от эндотоксического шока [5]; • В12 (цианокобаламин) регулирует процессы кроветворения, способствует миелинизации нервных волокон, уменьшению болевых ощущений, стимуляции нуклеинового обмена. Считается, что витамины группы В обладают собственным анальгетическим действием, предположительно обусловленным следующими механизмами: • подавлением синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов; • подавлением ноцицептивной активности в таламусе и в нейронах задних рогов; • усилением норадренергической и серотонинергической антиноцицептивной активности [6]. Надо заметить, что подавление синтеза или угнетение действия воспалительных медиаторов очевидно связано с возможностью противовоспалительного эффекта. Противовоспалительное действие витаминов группы В не так широко известно, но имеет свою доказательную базу, основанную на ряде экспериментов: введение витаминов группы В крысам с диабетической нейропатической болью ингибировало постоянно повышенную активность спинальных провоспалительных цитокинов (интелейкина-ip, фактора некроза опухоли а, фактора роста нервов и болевых рецепторов P2X3 и TRPV1 в ноцицептивных спинномозговых ганглиях. Известно, что провоспалительные цитокины играют решающую роль в диабетической боли. Активация как P2X3-, так и TRPVl-рецепторов связана с хроническим воспалительным болевым синдромом и периферической невропатией, например вызванной диабетом. Активация рецептора P2X3 в первую очередь опосредует механические ощущения, а TRPV1 служит мультимодальным датчиком вредных раздражителей, таких как тепло, капсаицин, различные эндогенные липиды. Поэтому при введении витаминов В у крыс наблюдалось значительное уменьшение тепловой гипералгезии и механической аллодинии, однако при прекращении введения симптомы возобновлялись, что свидетельствует о необходимости постоянного лечения. Авторы данного эксперимента утверждают, что длительное назначение витаминов группы В может быть хорошей стратегией борьбы с болью при диабетической нейропатии [7]. Схожие результаты были получены в другом эксперименте на крысах с токсически индуцированным артритом: эффективная доза витамина В1 (150 мг/кг) значительно снижала воспалительные симптомы и уровни провоспали-тельных цитокинов фактора некроза опухоли а и интелей-кина-1р в сыворотке по сравнению с индометацином во время хронической фазы воспаления, у крыс отмечались уменьшение отека лапы и гипералгезия [8]. Описанные противовоспалительные и антигипералгетические способности витаминов группы В предполагают их противовоспалительный клинический эффект. Клиническая эффективность витаминов В1, В6 и В12 достаточно хорошо изучена: проведен целый ряд исследований, посвященных как отдельному, так и совместному их применению, сочетанию с анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в комплексной терапии пациентов с болевым синдромом. Витамин В1 в клинической практике чаще всего используется в комплексной терапии диабетической и алкогольной полиневропатии (тиаминовая недостаточность встречается у каждого четвертого алкоголика) [9]. Для данных полиневропатий характерен болевой синдром, и влияние на него витамина В1 изучено в ряде клинических исследований. Тринадцать рандомизированных исследований тиамина при алкогольной и/или диабетической полиневропатии с участием 741 пациента были подвержены метаанализу, результаты которого подтвердили, что большие дозы витамина дают кратковременное уменьшение выраженности болей и парестезий, а также улучшение температурной и вибрационной чувствительности при хорошей переносимости [10]. Витамин В6 наиболее часто и эффективно используется при лечении туннельных синдромов. Так, в исследовании с участием 994 пациентов с синдромом карпального канала показано, что базовое лечение с дополнительным назначением витамина В6 дает уменьшение симптоматики у 68% больных, аналогичное лечение без пиридоксина - у 14,3% пациентов [11]. Еще 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических симптомов данного заболевания и нарушений электрофизиологических показателей на фоне терапии В6. Данные результаты могут быть связаны как со скрытой недостаточностью витамина, поскольку при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях, так и с его антиноцицептивными свойствами [12]. Следует помнить, что большие дозы витамина В6 (более 500 мг) могут вызывать токсический эффект с развитием полиневропатии [13], поэтому его прием при лечении синдрома запястного канала ограничивают дозой 200 мг/сут, которая считается эффективной и безопасной [14]. Цианкобаламин (В12) - витамин, которому посвящено наибольшее количество исследований (более 90), связанных с терапией болевого синдрома, и только в одном не было достигнуто достоверное снижение интенсивности боли. Например, эффективность В12 при терапии невропатической боли у пациентов с диабетической невропатией изучалась в сравнении с действием нортриптилина и оказалась выше последнего, кроме того, отмечалось достоверное уменьшение ощущения жжения, зябкости и парестезий [15]. В экспериментах на животных показано, что витамин В12 имеет наибольшее значение в регенерации нервных волокон, чем витамины В1 и В6 [16], что связано с восстановлением миелиновой оболочки и улучшением проводимости. Эта особенность витамина В12 активно используется в клинической практике для лечения невропатических синдромов. Большое рандомизированное клиническое исследование с участием пациентов с хроническими болями в спине доказательно продемонстрировало снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение двигательных функций на фоне внутримышечного введения В12 [17]. Еще одно плацебо-контролируемое исследование в 2011 г. подтвердило эффективность и безопасность применения В12 при болях в спине, причем авторы отметили, что В12 действует на разные виды боли - на ноцицептивную и невропатическую [18]. Боль в спине - одна из наиболее частых проблем в практике врача-невролога или терапевта, по частоте обращений дорсалгия стоит на втором месте после респираторных заболеваний. Так, распространенность болей в пояснице в течение жизни достигает 80% [19], при этом часто страдают люди трудоспособного возраста: в Российской Федерации 1/2 всего трудоспособного населения ежегодно берет больничный в связи с болями в спине. Говоря о болях в спине неврологической природы, выделяют: • специфические боли, связанные с конкретным повреждением (мышц, фасций, сухожилий), остеоартрозом, остеопорозом, сдавлением корешка - компрессионные радикулопатии и т.д., включающие ноцицептивный и невропатический компоненты; • неспецифические боли (80-95% всех случаев болей в пояснице [20]), не имеющие определенной и очевидной патологоанатомической причины (перелом позвоночника, инфекция, спондилоартропатия или сдавление корешка [21]); в развитии и рецидивах этих болей большое значение имеют функциональные и психосоциальные механизмы (например, страх перед движением), а не структурная патология [22]. Многофакторная этиология и частое отсутствие определенного источника боли предопределяют трудности терапии дорсалгий. Основные применяемые в данном случае в клинической практике лекарственные средства приведены в табл. 1, из которой видно, что витамины группы В рекомендуется использовать в качестве адъювантной терапии как при острой, так и при хронической боли. Важным мо Таблица 1. Фармакотерапия боли в спине [24] Острая боль Хроническая боль • Анальгетики, НПВП • Опиоиды, тамадол • Миорелаксанты • Бензодиазепины • Габапентин, прегабалин • Витамины группы В • Трициклические антидепрессанты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина • Анальгетики • Миорелаксанты • Прегабалин, габапентин • Карбамазепин • Хондропротекторы • Витамины группы В ментом является способность витаминов группы В воздействовать на нейропатический компонент болевого синдрома. Появление нейропатической боли свидетельствует о повреждении непосредственно нервных структур, обеспечивающих проведение болевой чувствительности на любом уровне, начиная с периферических нервов и кончая корой головного мозга. Это особый вид боли, для которой свойственен персистирующий характер, большая длительность, многообразие сенсорных проявлений (гиперестезия, гипералгезия, аллодиния, выпадение разных видов чувствительности), сочетание с вегетативными расстройствами (снижение кровотока, гипер- или гипогидроз в болевой области) и двигательными нарушениями, плохая откликаемость на терапию анальгетиками и НПВП [23]. Для ее купирования применяются препараты, воздействующие на систему трансмиссии боли (блокаторы натриевых каналов - карбамазепин, ламотриджин, блокаторы кальциевых каналов - габапептиноиды, блокаторы калиевых каналов - флупиртин), и препараты, способствующие регенерации нервного волокна, к которым относятся витамины группы В, ипидакрин, тиоктовая кислота и пр. Комбинированное применение витаминов В1 + В6 + В12 в большинстве случаев более предпочтительно, чем монотерапия, поскольку эти витамины выполняют синергичные биохимические роли в нервной системе, т.е. действуют сообща, и ни один из них не может заменить другой [25]. Учитывая тот факт, что развитие невропатии - это сложный процесс с участием различных факторов, таких как окислительный стресс, демиелинизация и пр., гипотеза синергии становится еще более вероятной. Синергетическая функция нейротропных витаминов группы В при полиней-ропатическом синдроме может быть в первую очередь связана с функцией каждого витамина: витамин В1 прежде всего выступает в роли антиоксиданта, витамин В6 - нейропротектора, а витамин В12 - в миелинрегенерирующей роли. Результаты исследований на животных говорят о правильности гипотезы. Доказательства синергического действия при полинейропатическом синдроме продемонстрировали в эксперименте на крысах C. Jolivalt с соавт., которые показали, что ни один из витаминов группы В по отдельности не обладает такой эффективностью в облегчении нейропатической боли и восстановлении функции нервов, как комбинация трех витаминов при сравнении приема высоких доз [26]. Соответственно, из-за синергизма и потенцирования действия комбинированные препараты более эффективны. Для данного терапевтического подхода можно использовать комплексный препарат Нейромультивит, производимый как в ампулах, так и в таблетках, что дает возможность подобрать индивидуальную схему лечения для каждого пациента и провести двухэтапную терапию: 1 инъекция в день 5-10 дней, затем 1-3 таблетки в день для продолжительного курса. Комплекс включает оптимально сбалансированное соотношение ингредиентов препарата: • Пероральная форма Нейромультивита содержит максимальную по сравнению с большинством конкурентных средств дозу пиридоксина (200 мг) и цианокобаламина (0,2 мг) в сочетании с высокими дозами тиамина (100 мг). Таблица 2. Характеристика исследований, включенных в метаанализ сравнительной эффективности диклофенака против диклофенак + витамины группы В у пациентов с острой болью в пояснице Исследование Терапия Пациенты Анальгетический эффект G. Vetter и соавт., 1988 [30] Д 50 мг/8 ч против ДВ1Д12 (50+50+50+0,25 мг) орально 2 нед 256 Значимо большее число пациентов смогли прекратить терапию на 7-й день в группе ДВ1,6,12 против группы Д. Значимо большее снижение интенсивности боли по шкале ВАШ на 3-й (19,9 и 14,2%), 7-й (40,6 и 28,3%) и 14-й (55,1 и 45,5%) дни терапии в группе ДВ1,6,12 против группы Д A. Kuhlwein и соавт., 1990 [31] Д 75 мг/сут против ДВ, ,s,12 (75+150+150+0,75 мг) орально 1 нед 123 Значимо большее число пациентов смогли прекратить терапию на 3-й день в группе ДВ1Д12 против группы Д (30 и 15 соответственно). Значимо большее снижение интенсивности боли по шкале ВАШ на 3-й день (42,18 и 24,03 минимальные значения) и на 3-ю ночь (28,87 и 18,56). Значимо большее улучшение боли и подвижности в группе ДВ G. Bruggemann и соавт., 1990 [32] Д 75 мг/12 ч против ДВ1,8,12 (75+50+50+0,25 мг) орально 2 нед 418 Нет значимой разницы в числе пациентов, закончивших лечение через 7 дней. Более выраженное снижение болевых симптомов в группе ДВ1,6,12 O. Levin и соавт., 2009 [33] Д 75 мг/12 ч против ДВ1,8,12 (75+100+100+0,2 мг) орально 38 Значимо большее улучшение по ВАШ на 24-й день, 3 и 6 мес от начала исследования в группе ДВ1Д12. Только в группе ДВ1Д12 произошла редукция нейропатического компонента боли на 24-й день M. Mibielli и соавт., 2009 [34] Д 50 мг/12 ч против ДВ1,8,12 (50+50+50+1 мг) орально 1 нед 372 Значимо большее число пациентов смогли прекратить терапию на 3-й день в группе ДВ1,6,12 против группы Д (87 и 55 соответственно). Значимо большее снижение интенсивности боли по шкале ВАШ на 3-й день (24,5 и 20,7 минимальные значения) и улучшение (63,1 и 43,6% соответственно) Примечание. Д - диклофенак, ДВ1,6,12 - комбинированная терапия диклофенаком и витаминами Bi + В8 + В12. • Парентеральная форма Нейромультивита (2 мл) также содержит три витамина группы В: тиамин - 100 мг, пиридоксин - 100 мг и цианокобаламин - 1 мг. Свою эффективность в клинической практике Нейромуль-тивит показал в ряде испытаний. Например, в российском открытом рандомизированном клиническом исследовании 100 больных с вертеброгенными радикулопатиями L5-S1 пациенты, получавшие дополнительно Нейромультивит внутримышечно, показали более выраженный ответ на терапию, чем пациенты, получавшие терапию только базовыми препаратами. Кроме того, у пациентов, получавших Нейромуль-тивит, достоверно снизилась потребность в приеме дополнительных доз НПВП для купирования болей [27]. Сочетание НПВП с витаминами группы В часто используется в комплексной терапии болевого синдрома и имеет ряд преимуществ перед монотерапией НПВП [28]: • совместное назначение усиливает анальгетический эффект НПВП, габапентина, дексаметазона и вальпроатов; • позволяет снизить дозу анальгетиков; • уменьшает сроки лечения; • снижает риск развития побочных эффектов. Результаты метаанализа 5 рандомизированных клинических исследований, выбранных из баз MEDLINE, EMBASE, LILACS и Cochrane за период 1988-2009 гг. и оценивающих сравнительную эффективность монотерапии диклофенаком и его сочетания с комплексом В1 + В6 + В12 у пациентов с болями в пояснице, свидетельствуют, что комбинированное лечение более эффективно, оно дает возможность уменьшить длительность терапии примерно на 50% [29], результаты отдельных исследований приведены в табл. 2. В повседневной практике часто бывает, что короткий курс НПВП не позволяет достигнуть необходимого результата, болевой синдром не проходит или возобновляется после отмены НПВП. Длительный прием НПВП, как известно, ограничен их побочными эффектами, и проблему боли нужно решать другими методами. Одним из них является продолжительный прием витаминов группы В. Показано, что на фоне месяца приема Нейромультивита состояние таких пациентов улучшается, наблюдается положительная динамика субъективных и объективных проявлений спондилогенных заболеваний: в клиническом исследовании отсутствие боли или минимальная выраженность болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) наблюдались у 95,3% пациентов, получавших терапию Нейромультивитом, против 74,1% пациентов, принимавших только базовое лечение [35]. Заключение Нейротропные витамины B1, B6 и B12 выполняют различные нейроспецифические функции в нервной системе, все они важны для поддержания нормальной работы нервной системы из-за различных биохимических взаимодействий, особенно в качестве коферментов, но также выполняют и другие функции. Комбинация витаминов группы В эффективно используется для лечения болевого синдрома различного генеза, в том числе при болях в спине и при нейропатических болях. В ряде экспериментальных исследований на различных моделях болевого синдрома было продемонстрировано противовоспалительное действие витаминов группы В. В клинической практике этот механизм, по-видимому, вносит свой вклад в уменьшение боли и увеличение подвижности суставов, когда комплекс витаминов группы В добавляют к терапии НПВП или назначают после окончания их курса для долечивания. Тем не менее точные механизмы действия этих витаминов до сих пор окончательно не выяснены и требуют дальнейших исследований. Витамин B1 особенно необходим в качестве кофактора при метаболизме глюкозы, тем самым он косвенно поддерживает синтез нуклеиновых кислот, нейротрансмиттеров, миелина и т.д., обеспечивая энергию для этих процессов. Кроме того, предполагается, что он участвует в антиоксидантных механизмах. Витамин B6 действует коферментом при синтезе нейромедиаторов, необходимых для синаптической передачи (дофамина, серотонина, у-аминомасляной кислоты), и исполняет нейропротекторную роль, основанную на участии в глутаматергической системе. Основная роль витамина B12 объясняется участием в синтезе миелина, что позволяет осуществлять регенерацию периферических нервов. Принимая во внимание современные знания о нейротропном действии витаминов B1, B6 и B12, можно заключить, что во многих биохимических процессах нервной системы они действуют синергично, что особенно актуально для терапии полиневропатического синдрома. Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об эффективности комплексной терапии витаминами группы В ряда заболеваний периферической и центральной нервной системы. Относительно терапии болевых синдромов можно сделать следующие выводы: витамины группы В обладают анальгетической активностью, их совместное применение более эффективно, чем монотерапия В1, В6, В12, в терапии острых болей комбинация витаминов В с НПВП более эффективна и безопасна, чем монотерапия НПВП, в терапии хронического болевого синдрома при завершении терапии НПВП в ряде случаев целесообразно длительное продолжение лечения комплексом витаминов группы В. В будущем, скорее всего, показания к применению витаминов группы В будут только расширяться. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Anna A. Pilipovich

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: aapilipovich@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files