Comorbidity of acne and disorders of intestinal microbiocenosis: theoretical and real

Full Text

Совершенствование диагностических возможностей обусловливает значимый рост клинических ситуаций, когда уже сложно говорить о наличии у пациента одного заболевания - в настоящее время в большинстве клинических случаев присутствует сочетанная или сопутствующая патология [1]. В эпидемиологических исследованиях используются термины «коморбидность» (при наличии патогенетической связи) и «полиморбидность» (при отсутствии патогенетической связи). В клинической практике в последние годы чаще используется термин «мультиморбидность», который, в отличие от клинического диагноза, включает не только сам диагноз, но и взаимосвязь между отдельными диагнозами, симптомами/синдромами [2]. Выделяется целый ряд факторов, способствующих развитию коморбидности: генетические; ятрогенные; социальные; экологические; сосудистые (атеросклероз); инфекционные (хроническая инфекция); инволютивные изменения. К фундаментальным базисным причинам коморбидности относятся не только единый/сходный патогенетический механизм нескольких болезней, но и анатомическая близость пораженных болезнями органов; временная причинно-следственная связь между болезнями; «одна болезнь как осложнение другой», а также «болезнь как осложнение лекарственной терапии другой болезни» [3]. Поражения кожи при соматических заболеваниях отражают связь кожной патологии с нарушениями гомеостаза и состоянием внутренних органов. Эта связь возможна в нескольких вариантах: соматическое заболевание является причиной кожной болезни и наоборот; поражения кожи и соматическое заболевание имеют общую этиологию и представляют лишь разные проявления одного и того же процесса, например, при диффузных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, системная склеродермия). При патологии кишечника изменения со стороны кожи часто сопровождают синдром мальабсорбции, для которого характерны неспецифические (приобретенный ихтиоз, изменения волос, ногтей; гиперпигментации, атрофия кожи, экзематозные и псориазиформные сыпи) и специфические (энтеропатический акродерматит) проявления. При воспалительных заболеваниях кишечника к наиболее известным системным проявлениям относятся узловатая эритема, гангренозная пиодермия [4]. Обсуждается связь изменений кожи и дерматологических заболеваний с патологией кишечника и других отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, в реальной клинической практике пациенты с одним из часто встречающихся кожных заболеваний - акне - нередко направляются дерматологами на консультацию к гастроэнтерологу. В рамках данной статьи рассмотрим вопрос целесообразности такой консультации и возможность реальной помощи гастроэнтеролога в курации этой категории пациентов. Акне вульгарные (acne vulgaris) - хроническое воспалительное заболевание, проявляющееся открытыми или закрытыми комедонами и воспалительными поражениями кожи в виде папул, пустул, узлов. Акне - это мультифакто-риальный дерматоз, в патогенезе которого большую роль играют генетически обусловленная гиперандрогения и генетически детерминированный тип секреции сальных желез. Выделяют четыре основных звена патогенеза акне: увеличение продукции кожного сала, избыточный фолликулярный гиперкератоз, размножение Propionibacterium acnes, воспаление [5-7]. В федеральных [5-7] и европейских [8] клинических рекомендациях отсутствуют указания на связь акне с патологией кишечника и ЖКТ. Прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога, в отличие от эндокринолога и акушера-гинеколога, не входит в стандарт медицинской помощи больным с акне [9]. В 1930 г. дерматологи Джон Х. Стоукс (J. Stokes) и Дональд М. Пиллсбери (D. Pillsbury) в своей статье «The effect on the skin of emotional and nervous states: theoretical and practical consideration of a gastrointestinal mechanism» впервые сформулировали гастроэнтерологический механизм связи между эмоциональными и нервными состояниями (беспокойством, депрессией) и кожными заболеваниями (такими как прыщи/акне) и обозначили его как gut-brain-skin axis (ось «кишечник-мозг-кожа») [10]. Исторический экскурс позволяет предполагать, что определенное влияние на возникновение данной гипотезы оказали работы И.П. Павлова и И.И. Мечникова. Стоукс и Пиллсбери предположили, что эмоциональные состояния могут изменить нормальную микрофлору кишечника, увеличить проницаемость кишечника и способствовать системному воспалению и местному воспалению кожи. Они отметили, что большая часть пациентов имели гипохлоргидрию, что снижает защитный барьер ЖКТ и способствует изменению кишечного микробиоценоза, рекомендовали использование ацидофильного молока (пробиотик Lactobacillus acidophilus) и масла печени трески (богатый источник омега-3-полиненасыщенных жирных кислот) [10]. Вместе с тем последующие 70 лет ХХ в. не сопровождались исследованиями, подтверждающими положения этой гипотезы. В единичных работах указывалось на повышение выявления частоты патологии кишечника и других отделов ЖКТ у пациентов с акне, при этом авторы не уточняли, проводилась ли пациентам предшествующая системная антибактериальная терапия. В результате проведенного поиска в англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed не найдено работ, в которых в первичном лечении пациентов с акне был сделан акцент на коррекцию эмоционального статуса пациента, а исследования применения пробиотиков при акне также немногочисленны, в основном экспериментальные (in vitro), с преимущественным акцентом на топические пробиотики. Таким образом, в течение нескольких десятилетий гипотеза «кишечник-мозг-кожа» оставалась бездействующей. Исследования микробиома человека и доказательства его влияния на здоровье и болезни, проведенные в настоящем веке, позволяют говорить о ренессансе этой гипотезы. В настоящее время установлено, что кишечная микрофлора выполняет ряд важнейших функций, участвует в процессе пищеварения, синтезе витаминов, гормонов, а также биологически активных веществ, необходимых для жизнедеятельности организма. Она определяет здоровье человека, его иммунный ответ на различные неблагоприятные факторы и формирование механизма первичной профилактики заболеваний, начиная с перинатального периода. Микробиом человека представляет собой многочисленные сообщества бактерий, вирусов и грибов. Современные достижения медицинской науки позволяют рассматривать микробиотоп кишечника как новый орган или систему организма, отвечающую основным признакам систем, таким как целостность и делимость, наличие устойчивых связей, организация и эмерджентность [11-14]. В обзорах последнего десятилетия [10, 15-25] приведены многочисленные факты, косвенно свидетельствующие о праве гипотезы «кишечник-мозг-кожа» на существование и являющиеся базисом предположительной коморбидно-сти акне и нарушений кишечного микробиоценоза. В качестве одного из возможных механизмов в рамках этой гипотезы в ряде обзоров указывается на повышенную проницаемость кишечника [10, 15, 20, 22]. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП) слизистой оболочки ЖКТ, в первую очередь кишечника, является одним из наиболее изучаемых патогенетических синдромов в XXI в. [26-29]. В англоязычной литературе для его обозначения широко используется термин leaky gut syndrome («синдром протекающей, или дырявой, кишки») [30]. Еще один иногда используемый термин - gut and psychology syndrome («кишечно-психологический синдром») представляется наиболее близким к гипотезе «кишечник-мозг-кожа» [31]. Повышенная кишечная проницаемость является индикатором дисфункции кишечного барьера. Широко обсуждается участие СПЭП в развитии воспалительных заболеваний кишечника, синдрома раздраженного кишечника (СРК) и других гастроэнтерологических и негастроэнтерологических заболеваний и патологических состояний [29, 31-33]. В гастроэнтерологии общепризнанным является подход к функциональным заболеваниям ЖКТ как к расстройствам взаимодействия «кишка-головной мозг» - «ЖКТ -центральная нервная система» (disorders of gut-brain interaction) [34, 35]. В этой связи определенный интерес представляют результаты проспективного контролируемого исследования, в котором участвовали 300 пациентов с акне и 300 здоровых добровольцев [36]. Участники, включенные в исследование, были оценены с точки зрения наличия СРК на основании диагностических критериев Rome IV - им соответствовали 183 (61,0%) пациента с акне и 84 (28,0%) добровольца в контрольной группе. Таким образом, частота СРК была статистически значимо выше в группе пациентов с акне, чем в контрольной группе (p=0,001). Были также установлены статистически значимые связи между показателями глобальной системы оценки угрей (GAGS) и диагнозом СРК (p=0,001), патологической формой стула (p=0,001), вздутием живота (p=0,001) и ощущением неполной эвакуации кишечника (p=0,001). Однако в аспекте практического применения системных пробиотиков и пребиотиков при акне и других воспалительных заболеваниях кожи в современных обзорах [37-45] отмечаются перспективность и безопасность их применения, но отсутствуют конкретные рекомендации, для которых, по мнению авторов, необходимо проведение масштабных исследований. Коррекция кишечного микробиоценоза может оказывать позитивное влияние на СПЭП [46, 47], однако из препаратов, доказанно действующих на кишечную проницаемость, доступным является только ребамипид, который способен восстанавливать барьерную функцию кишечника на всех ее трех уровнях [48]. Вместе с тем исследований применения ребамипида при заболеваниях кожи до настоящего времени не проводилось. Вернемся к вопросам реальной клинической практики. Первичный пациент с акне и наличием гастроэнтерологических жалоб и симптомов, безусловно, может быть направлен к гастроэнтерологу для проведения соответствующего обследования и лечения. Необходимо отметить, что до сих пор диагностика нарушений кишечного микробиоценоза является серьезной проблемой, поскольку самым популярным в России методом верификации является посев кала на дисбактериоз, который отражает состояние только просветной микрофлоры дистальных отделов толстой кишки. «Золотым стандартом» диагностики является посев тонкокишечного аспирата или биоптата слизистой оболочки, который широко используется зарубежными коллегами, однако крайне редко применяется в России в связи с технической сложностью и дороговизной. Кроме этого, необходимо отметить, что термин «дисбактериоз» отражает состояние бактериальных форм представителей микрофлоры. Дисбактериоз наиболее часто характеризуется уменьшением общего числа бактерий, иногда до полного исчезновения отдельных видов нормальной микрофлоры с одновременным количественным увеличением числа тех бактерий, которые в норме присутствуют в минимальных количествах. Для характеристики состояния всех групп микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы, простейшие, а также гельминты, используется термин «дисбиоз». Различные проявления дисбактериоза в разнообразных сочетаниях обнаруживаются практически у всех пациентов с хроническими заболеваниями кишечника при изменениях характера и режима питания, воздействии ряда факторов окружающей среды, приеме антибактериальных и антисекреторных препаратов, а также ряда других лекарственных средств. Поэтому в первую очередь дисбактериоз кишечника является бактериологическим понятием. Таким образом, дисбактериоз рассматривается как состояние, характеризующееся нарушением подвижного равновесия кишечной микрофлоры, которая в норме заселяет нестерильные полости и кожные покровы, и возникновением качественных и количественных изменений кишечного микробиоценоза. В соответствии с отраслевым стандартом ОСТ 91500.11.0004-2003 дисбактериоз кишечника рассматривается как клинико-лабораторный синдром, возникающий при ряде заболеваний и клинических ситуаций, характеризующийся изменением качественного и/или количественного состава нормальной микрофлоры, метаболическими и иммунными нарушениями, сопровождающимися у части больных клиническими проявлениями [49]. Для стабилизации нормальной микрофлоры применяются различные препараты, которые принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики. Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина. К пробиотикам относятся лечебно-профилактические препараты, конструируемые на основе живых бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia, Enterococcus, Aerococcus или апатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет, которые при естественном способе введения положительно влияют на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма хозяина через стабилизацию функции его нормальной микрофлоры [49, 50]. Пребиотики - это пищевые вещества (в основном состоящие из некрахмальных полисахаридов и олигосахаридов, плохо перевариваемых человеческими ферментами), которые питают определенную группу кишечных микроорганизмов. В отличие от пробиотиков, большинство пребио-тиков используются в качестве пищевых добавок - в бисквитах, кашах, шоколаде, пастообразных и молочных продуктах. К наиболее известным пребиотикам относятся: лактулоза, инулин, олигофруктоза, галакто-олигосахариды, олигосахариды грудного молока [49, 50]. Синбиотики - продукты, содержащие пробиотики и пребиотики. Синбиотики представляют собой соответствующую комбинацию про- и пребиотиков. Синбиотический эффект совмещает эффекты тех и других [49, 50]. Вместе с тем целесообразно учитывать, что коррекция микробного пейзажа кишечника с использованием пробиотиков проводится не in vitro, а in vivo, и поэтому для эффективного восстановления кишечного микробиоценоза в ряде клинических ситуаций может потребоваться дополнительная коррекция хронической билиарной недостаточности, внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, нарушений моторики кишечника и проявлений астено-невротического синдрома [51, 52]. В большинстве случаев пациент с акне приходит на консультацию к гастроэнтерологу с отсутствием гастроэнтерологических жалоб, и в этой ситуации ожидать реальной помощи от гастроэнтеролога не стоит ни пациенту, ни дерматологу. Проводимая длительная традиционная терапия акне с использованием системных антибиотиков отрицательно влияет на состояние микрофлоры кишечника [53, 54]. Таким образом, пациент с акне, получающий системную антибактериальную терапию, входит в группу риска по развитию дисбактериоза кишечника. Соответственно, дерматолог, назначая эту терапию, может для повышения ее эффективности и безопасности назначить препараты, способствующие сохранению и нормализации кишечного микробиоценоза. Соответствующий пример можно привести из гастроэнтерологической практики. В Маастрихтском консенсусе V [55], регламентирующем проведение антихеликобактерной терапии, отмечено, что некоторые пробиотики, в том числе разные штаммы рода Lactobacillus, штаммы Bifidobacterium и Saccharomyces boulardii, могут быть эффективны в снижении частоты побочных эффектов, связанных с эрадикационной терапией Helicobacter pylori. Системные пробиотики на сегодняшний день не рассматриваются в качестве потенциальных терапевтических направлений в терапии акне, в отличие от топических пробиотиков [56-58]. Вместе с тем в ряде исследований отмечается, что они могут оказывать синергетический противовоспалительный эффект при одновременном приеме с системными антибиотиками, а также снижают их потенциальные побочные эффекты [40, 59]. Пациент с акне и появлением кишечных симптомов на фоне антибактериальной терапии, безусловно, может быть направлен для уточнения диагноза к гастроэнтерологу, но как было отмечено выше - диагностика и коррекция нарушений кишечного микробиоценоза может быть непростой задачей, что предполагает целесообразность применения препаратов для коррекции нарушений кишечного микробиома совместно с системной антибактериальной терапией. В заключение в аспекте гипотезы «кишечник-мозг-кожа» необходимо отметить и важность соблюдения пациентом диетических рекомендаций [18, 21, 60]. Накопленные к сегодняшнему дню данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота, связанная с диетой «западного стиля» (молоко, другие молочные продукты, рафинированные углеводы, шоколад и насыщенные жиры), характеризуется более низким уровнем у пациентов Lactobacillus и Bifidobacterium [61] и играет важную роль в развитии ряда болезненных состояний, таких как иммунные, метаболические и в том числе кожные заболевания [62-64]. Известно, что диеты с высоким содержанием жиров снижают уровень кишечных микробов и повышают концентрацию липополисахаридов, которые способствуют развитию системного воспаления за счет нарушения целостности эпителия толстой кишки и барьерной функции, уменьшения толщины слизистого слоя и увеличения секреции провоспалитель-ных цитокинов [65-67]. Таким образом, при наличии теоретической коморбид-ности акне и нарушений кишечного микробиоценоза в реальной клинической практике эта связь не представляется столь очевидной и требует дальнейшего изучения механизмов и эффектов оральных пробиотиков при акне. В этой связи с учетом имеющихся сложностей в диагностике и коррекции нарушений кишечного микробиоценоза на сегодняшний день дерматологу не стоит ожидать «чуда» от консультации гастроэнтерологом пациента с акне, если у него до начала лечения отсутствовали гастроэнтерологические симптомы и в дальнейшем в процессе лечения использовались системные антибиотики. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

About the authors

Dmitry I. Trukhan

Omsk State Medical University

Email: dmitry_trukhan@mail.ru
Omsk, Russia

References

Supplementary files