An interdisciplinary issue of inflammation

Abstract

Full Text

Понимание процессов воспаления претерпело существенные изменения благодаря новым молекулярногенетическим исследованиям. Уточнены стадии процесса и его механизмы, создан атлас воспаления, меняются подходы к терапии с учетом новых данных. Тем не менее практикующему врачу достаточно сложно заниматься изучением научных работ по причине высокой загруженности и иногда ограниченного доступа к мировым ресурсам с новыми данными. Кроме того, в России более доступны публикации обзорного плана, содержащие различные рекомендации. Однако не всеми авторами корректно преподносится обзорный материал, по-разному интерпретируются результаты зарубежных исследований, а иногда наблюдается просто неточный перевод источника. В связи с этим возникла необходимость рассмотреть подходы к разработке обучающих программ для медицинского сообщества с учетом нарастающей сложности и объема предоставляемой информации. Междисциплинарный экспертный совет по проблеме разрешения воспаления состоялся 9-10 сентября в Москве. Эксперты обсудили актуальность проблемы лечения воспаления для врачей всех специальностей, обучение клиницистов концепции разрешения воспаления, разработку практического руководства по схемам терапии воспаления и планирование междисциплинарных методических рекомендаций. Лечение воспалительных заболеваний является междисциплинарной проблемой. В арсенале современных средств наиболее применяемой является группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), однако при частом или длительном их применении увеличивается риск возникновения серьезных осложнений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечнососудистой системы и почек. Так, по данным российских и зарубежных исследований, не менее 40-50% случаев острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ, потребовавших эндоскопического или хирургического гемостаза, связаны с приемом НПВП [1]. Механизм действия стандартной противовоспалительной терапии связан с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) [1], которая, как доказано, играет важную роль в разрешении процесса воспаления, способствуя своевременному переключению процесса на стадию разрешения и восстановления. При активном подавлении ЦОГ баланс провоспалительных и проразрешающих аген- Рис. 1. Фазы воспаления. Рис. 2. Основные характеристики фазы разрешения воспаления. ’ Переключение фенотипа макрофагов Эффероцитоз Реполяризация нейтрофилов Переключение с одного класса липидных медиаторов на другой ле-"к-- Преобладание провоспалительных медиаторов КЛЕТКИ Преобладание противовоспалительных и проразрешающих Тромбоциты медиаторов Макрофаги фазы Фагоцитоз Гканевые I каневые макрофаги приток Нейтрофилы Эффероцито в стадии апоптоза разрешения воспаления ^Тканевые S макрофаги нейтрофилов Провоспалительные макрофаги Моноциты Кровеносный ь сосуд тов нарушается и воспаление может перейти в хроническое состояние [2, 3]. Длительное время воспаление рассматривалось как пассивный процесс, но исследования последних лет на молекулярном уровне показали, что воспаление - это хорошо скоординированный, активный, нелинейный пространственно-временной процесс, направленный на восстановление тканей и гоме остаза. Выделены провоспалительные и проразрешающие (pro-resolving) воспаление медиаторы [4-6]. Определены четыре фазы воспаления (рис. 1) - начало, развитие, разрешение и восстановление. Каждая фаза должна быть полностью завершена, и задача клинициста - помочь воспалительному процессу пройти стадии разрешения и восстановления без нарушения регуляционных механизмов. В стадии разрешения осуществляется переключение фенотипа клеток под влиянием медиаторов (в том числе ЦОГ), и если этот процесс нарушен, то не происходит дальнейшего полного восстановления тканей и гомеостаза, а это может способствовать хронизации, развитию различных патологий, таких как артрит, нейродегенеративные заболевания, метаболический синдром, астма, аллергия, диабет, старение, рак, фиброз органов, заболевания сердечно-сосудистой системы и пародонта. Границы стадий воспаления оцениваются на клеточном и тканевом уровне и определяются на молекулярном уровне, уровне биомаркеров [7-15]. Компания «Хеель» в сотрудничестве с исследовательскими центрами разных стран использует новейшие технологии в изучении механизмов воспаления. В частности, с Университетом Росток (Германия) разработан атлас разрешения воспаления (Atlas of Inflammation Resolution - AIR) -это набор молекулярных, субклеточных, клеточных, тканевых и функциональных карт воспаления и его разрешения, доступных для всего медицинского сообщества, включая врачей, ученых-исследователей и разработчиков лекарств из фармацевтической индустрии. Атлас разрешения воспаления можно найти на ресурсе Университета Росток: https://air.bio.informatik.uni-rostock.de/ Основные характеристики фазы разрешения воспаления [19, 20] представлены на рис. 2. Исследования показали важную роль ферментов ЦОГ не только в провоспалительных, но и проразрешающих процессах, что показывает нецелесообразность исключения их подавления в процессе лечения воспаления (рис. 3) [21, 22]. Таким образом, при наличии большого количества активных элементов участников процесса воспаления появляется возможность избежать терапии с подавлением ЦОГ-2 путем включения в схемы лечения многокомпонентных биорегу-ляционных лекарственных средств, способствующих разрешению воспаления. Рис. 3. Ферменты ЦОГ играют роль как в провоспалительных, так и в проразрешающих процессах [21, 22]. Рис. 4. Карта разрешения воспаления с основными точками приложения компонентов препарата Траумель® С [6, 24]. Вазодилатация, вазоконстрикция, проницаемость STOP сигнал Миграция моноцитов РАМР ^нтез липидных медиаторов Адгезия и миграция Л лейкоцитов Заживление раны ыггеяемплтюы Эффероцитоз Эффекты липидных медиаторов Фагоцитоз макрофагов Апоптоз нейтрофилов Т рансфор-мация макрофагов М1 в М 2 ЯС sot IfПОИ HOMEOSTASIS На основании имеющихся данных эксперты рассмотрели механизм действия препарата Траумель* С, исследованный на молекулярном уровне на экспериментальной модели воспаления in vivo. Изучение влияния на генные онтологии позволило выяснить многоцелевое действие препарата Траумель* С на провоспалительные и проразрешающие медиаторы без подавления ЦОГ [23, 24]. С помощью скрининга транскриптома установили влияние препарата Траумель* С на экспрессию генов факторов роста и белков пути тканевой регенерации в воспалительном каскаде. Транскриптом картировался от 12 ч до восьми дней после травмы, в том числе в ответ на многокомпонентный мультитаргетный природный продукт Tr14 (Траумель* С) [23-25]. Показано, что лечение Tr14 (препаратом Траумель* С) приводило к обширным изменениям экспрессии генов, включая такие хорошо известные пути, как трансформирующий фактор роста р, цитокиновые сигнальные системы, воспаление, сокращение раны, влияние на коллаген и ферменты внеклеточного матрикса, и способствовало статистически значимым изменениям в трех группах генной онтологии, имеющих большое значение для заживления ран: ответ на повреждение, ответ на цитокины и сокращение мышцы/раны [23-25]. Траумель* С включает 14 основных ингредиентов, каждый из которых, по данным молекулярного анализа, имеет в своем составе множество уникальных компонентов, которые действуют на разные факторы воспаления, не пересекаясь по эффекту и не взаимодействуя между собой. Это и обеспечивает многоцелевое противовоспалительное действие препарата (рис. 4) [23, 24]. В процессе обсуждения экспертами рассмотрены возможные направления противовоспалительной терапии [26]: • противовоспалительная, направленная на ингибирование факторов, усиливающих воспаление, включая вазоактивные амины, эйкозаноиды, цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии. Воспалительная реакция подавляется, но процесс не завершается и может переходить в вялотекущую хроническую стадию (рис. 5, а); • направленная на разрешение воспаления, способствующая активации проразрешающих факторов, необходимых для элиминации провоцирующих стимулов, а также снижения провоспалительного сигналинга с последующим клиренсом лейкоцитов (рис. 5, б). Эксперты пришли к выводу, что лечение, направленное на разрешение воспаления без подавления ЦОГ, является Рис. 5. Противовоспалительные и проразрешающие стратегии терапии [26]. Важно подчеркнуть разницу между противовоспалительной (а) и проразрешающей (б) терапией. Первый описывает ингибирование факторов, которые вызывают воспаление, включая вазоактивные амины, эйкозаноиды, цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии. Среди фармакологических средств, разработанных для достижения этой клинической цели, есть НПВП и биологические препараты, такие как противоопухолевый - ФНО-терапия. Эта форма вмешательства ослабляет воспаление с самого начала, с ускоренным разрешением или без него. Для сравнения, проразрешение описывает усиление или продвижение факторов, необходимых для удаления провоцирующего стимула, а также ослабление провос-палительной сигнализации с последующим клиренсом лейкоцитов. Предполагается, что проразрешающая терапия необязательно повлияет на начало заболевания, но ускорит его разрешение. -----С лечением -----Без лечения Рис. 7. Алгоритм лечения боли в спине. Сохранение физической активности, щадящий режим, лечебная физкультура, методы рефлексотерапии, мануальной терапии, массаж При острой болевой симптоматике: НПВП 3-5 дней* + инъекции Траумель® С 3 раза в неделю внутримышечно или околосуставно 2 нед При отсутствии болевого синдрома или невозможности назначения НПВП: инъекции Траумель® С 3 раза в неделю внутримышечно или паравертебрально 2 нед Продолжение противовоспалительной терапии - по одной таблетке Траумель® С 3 раза в день 10 дней При поражениях межпозвоночных дисков При спазмах При симптомах радикулопатии При нарушении сна, нервозах Хондропротекторная терапия: Цель Т внутримышечно по одной ампуле 2 раза в неделю 2 нед; переход на таблетки Цель Т по одной таблетке 3 раза в день 4 нед Миорелаксанты Спаскупрель по одной таблетке 3 раза в день не менее 6 нед Метаболическая терапия: • Дискус композитум внутримышечно по одной ампуле 3 раза в неделю 2 нед • Витамины группы В • Нервохель по одной таблетке 3 раза в день 2-3 нед • Снижение стрессовой нагрузки • Режим сна *См. источник [27]. наиболее физиологичным, менее травмирующим и органосберегающим для пациентов. Этой цели полностью соответствует биорегуляционный многокомпонентный препарат Траумель* С. Практический алгоритм лечения может включать НПВП, но необходимо рассматривать возможность подхода, способствующего разрешению воспалительного процесса и снижению риска побочных эффектов. Сочетанное применение препарата Траумель* С и НПВП, как показало клиническое наблюдательное исследование, приводит к снижению длительности приема и дозы НПВП [27]. В рамках дискуссии рассмотрены возможные варианты включения биорегуляционных препаратов в традиционные схемы терапии. Так, рассмотрен алгоритм лечения боли в Траумель® С - биорегуляционный препарат многоцелевого действия с доказанной эффективностью для разрешения воспаления1,2 Per. Номера: П N011686/01, П N011686/04, П N011686/03, П N011686/02. 1. Porozov S, et al.. Clin Dev Immunol 2004;11 (2):143-49. Wolfarth B, et al. Curr Med Res Opin. 2013;29(suppl 2):1 -2. 2. Коваленко П.С., Дыдыкина И.С., Журавлева M.B., Зоткин Е.Г. От эмпирических результатов клинической эффективности к доказательствам противовоспалительного действия Траумель® С in vitro и in vivo //Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 1 б. № б. С. 14-18. ООО «Хеель РУС» 125040, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 15, стр.12, этаж 3, помещение IV, комнаты №№2-4. www.traumeel.ru -Heel Healthcare designed by nature МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Основные осложнения, связанные с приемом НПВП Осложнение Частота (на 100 больных в год) Патогенез (основной механизм) Типичные клинические проявления Диагностика НПВП-гастропатия 0,5-1,0 Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, что уменьшает ее защитный потенциал и провоцирует повреждение под действием кислоты желудочного сока Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация и стриктура верхних отделов ЖКТ ЭГДС НПВП-ассоцииро-ванная диспепсия 10-40 Контактное действие НПВП; повышение проницаемости слизистой оболочки для Н+ Гастралгии, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема НПВП Наличие жалоб при отсутствии ЭГДС-изменений НПВП-энтеропатия 0,5-1,0 Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке кишки, что повышает ее проницаемость и провоцирует воспаление, связанное с транслокацией бактерий Сочетание железодефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии признаков НПВП-гастропатии; кишечное кровотечение или непроходимость Видеокапсульная эндоскопия; маркеры проницаемости и воспаления кишки (кальпротектин и др.) Артериальная гипертензия 2-10 Блокада ЦОГ-2 в почках Повышение артериального давления, снижение эффективности антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента и др.) Суточное мониторирование артериального давления Острые кардиоваскулярные нарушения 0,5-1,0 Усиление тромбообразования из-за нарушения баланса между синтезом ТхА2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления последнего Инфаркт миокарда, ишемический инсульт, коронарная смерть Ухудшение течения ишемической болезни сердца на фоне приема НПВП Нефротоксические реакции ~1,0 Снижение ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимого синтеза в ткани почек Задержка жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации, развитие острой почечной недостаточности и прогрессирование хронической болезни почек Контроль скорости клубочковой фильтрации Послеоперационное кровотечение 0,5-1,0 Антитромботическое действие из-за нарушения баланса между синтезом ТхА2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления первого Повышенная кровоточивость после операции Увеличение времени свертывания крови; тщательный контроль кровопотери Примечание. ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия, ТхА2 - тромбоксан А2. спине с учетом имеющихся рекомендаций (рис. 7) [28] и возможности назначения НПВП (см. таблицу) [1]. Тема разрешения воспаления признана экспертами современной и актуальной для медицинского сообщества, требующей серьезного изучения клиницистами для возможности расширения схем терапии воспаления, снижения угроз нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, особенно для коморбидных пациентов, и персонифицированного подхода к пациенту. После активной дискуссии участники экспертного совета разработали резолюцию: • в связи с недостаточными знаниями врачами новых данных, касающихся процессов развития и разрешения воспаления, расширить образовательную деятельность среди специалистов, работающих на различных этапах оказания медицинской помощи. Предпочтительные формы работы с целевой аудиторией: фокус-группы, мастер-классы, круглые столы; • совершенствовать работу с врачами различных специальностей, что предполагает усиление публикационной активности в виде увеличения количества научных статей с результатами собственных исследований, обзоров материалов отечественных и зарубежных авторов, подготовленных экспертами в данной области, методических и учебно-методических пособий и рекомендаций; • включить информацию в конференции и конгрессы международного, федерального и регионального уровня; • разработать алгоритмы терапии с применением препаратов, способствующих разрешению воспаления, что позволит повысить эффективность и безопасность проводимых схем лечения и улучшить качество жизни и комплаент-ность пациентов; • рекомендуется провести расширенный совет экспертов с привлечением профильных медицинских ассоциаций.