New data in the treatment of patients with atrial fibrillation

Abstract

Prepared with the support of Pfizer.

Full Text

И очевидно, и факт: выбор антикоагулянта при риске желудочно-кишечного кровотечения Первый доклад, с которым выступил профессор Института непрерывного медицинского и фармацевтического образования ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Ю.М. Лопатин, посвящен актуальной проблеме практической медицины - выбору антикоагулянта при риске желудочно-кишечного кровотечения (ЖКК) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Докладчик отметил, что главным принципом при решении этой проблемы должно быть соблюдение баланса эффективности (профилактика тромбоэмболических осложнений) и безопасности (уменьшение риска больших кровотечений, среди которых особое место занимают ЖКК) проводимой терапии. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (ESC) по лечению ФП от 2016 г. сказано: при начале пероральной антикоагуляции пациента с ФП, которому подходят прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), рекомендуется отдавать предпочтение ПОАК, нежели антагонистам витамина К - АВК (класс IA); при контроле у пациентов с высоким риском ЖКК назначение АВК или сниженных дозировок ПОАК более предпочтительно по сравнению с назначением ПОАК в полной дозе (класс 11а В) [1]. В обновленных рекомендациях 2020 г. ESC приоритет ПОАК при назначении оральных антикоагулянтов (ОАК) у пациентов с ФП становится неоспоримым - ПОАК рекомендуются в качестве препаратов 1-й линии; также говорится, что даже высокие показатели риска кровотечения не следует принимать за причину для отказа от приема ПОАК [2]. В этих рекомендациях при выборе дозы ПОАК сохраняется деление на стандартную и сниженную дозы, и одним из критериев для снижения дозы указан высокий риск кровотечений. В случае тяжелого активного кровотечения у пациентов с ФП рекомендуется прервать терапию ОАК до определения причины кровотечения и устранения источника кровотечения - например, кровоточащая язва или полип при ЖКК (класс IC), после чего как можно быстрее возобновить прием ОАК по решению консилиума врачей. Предпочтение нужно отдать таким препаратам, как апик-сабан или дабигатран 110 мг 2 раза в день, которые не связаны с увеличением ЖКК в сравнении с варфарином. То же самое сказано в отношении ведения пациентов с ФП и показаниями к применению сопутствующей антитромбоци-тарной терапии (АТТ). У этой категории пациентов ПОАК являются предпочтительным выбором по сравнению с АВК в комбинации с АТТ (класс IA); при высоком риске кровотечений (HAS-BLED>3) рекомендуется прием сниженных доз ПОАК (класс 11а В). Механизмы развития ЖКК, ассоциированные с ПОАК, могут быть обусловлены как системным антикоагулянтным эффектом, так и местными эффектами препарата, например, разъедающим эффектом (наличие винной кислоты в дабигатране) [3]. Факторы риска (ФР) ЖКК, связанные с приемом ПОАК, включают более высокую дозу дабигатрана (150 мг) и эдоксабана (60 мг), пожилой возраст (>75 лет), анамнез язвенной болезни или ЖКК, инфекцию Helicobacter pylori и др. [3]. Таким образом, ЖКК, связанные с приемом антикоагулянтов, диктуют необходимость раннего выявления доброкачественных и злокачественных поражений желудочнокишечного тракта (ЖКТ) [4]. Согласно данным исследования COMPASS, среди общего числа новых случаев рака любой локализации почти каждый 4-й выявлен после кровотечения; 1/3 всех новых случаев составлял рак желудочно-кишечной локализации, их них 22,8% выявлены после кровотечения [5]. По данным субанализов 3 основных исследований, частота больших ЖКК в популяции пациентов с неклапанной ФП на ПОАК значительно ниже в сравнении с варфарином: дабигатран (n=6076) 150 мг 2 раза в сутки - 1,85% в год (отношение рисков - ОР 1,49; 95% доверительный интервал -ДИ 1,21-1,84), ривароксабан (n=7131) 20 мг в сутки - 2,00% в год (ОР 1,62; 95% ДИ 1,30-1,99), апиксабан (n=9088) 5 мг 2 раза в сутки - 0,76% в год (ОР 0,89; 95% ДИ 0,70-1,15) [6]. Как видим, в самом выигрышном положении в отношении снижения риска больших кровотечений среди всех ПОАК находится апиксабан. Поэтому неслучайно при индивидуальном подборе ПОАК в зависимости от характеристик больного и его предпочтений в случае высокого риска развития ЖКК рекомендовано использовать сниженную дозу дабигатрана (110 мг) или стандартную дозу апиксабана [7]. В более поздних рекомендациях по выбору конкретного ОАК и дозы для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП при выборе ПОАК у пациентов с высоким риском ЖКК говорится [8]: • препараты первого выбора: апиксабан 5 мг 2 раза в сутки, дабигатран 110 мг 2 раза в сутки; • препараты второго выбора: дабигатран 150 мг 2 раза в сутки, эдоксабан 60 мг 1 раз в сутки, ривароксабан 20 мг 1 раз в сутки. Почему так важен выбор конкретного ПОАК и дозы? В крупном исследовании в условиях реальной клинической практики (n=61 205) оценивали безопасность (ин-сульт/системная тромбоэмболия) и эффективность (кровотечение, приведшее к госпитализации) по сравнению с фенпрокумоном, в том числе стандартной и сниженной дозы ПОАК у пациентов с ФП [9]. Показано, что при использовании апиксабана в сниженной дозе риск развития ЖКК ниже в сравнении с АВК, так же, как и при стандартной дозировке [9]. В противоположность этому при использовании дабигатрана у пациентов с ФП риск развития больших кровотечений, включая ЖКК, выше на дозе 150 мг 2 раза в сутки (3,31% vs 3,57% на варфарине; р=0,32), чем на дозе 110 мг 2 раза в сутки (2,87% vs 3,57% на варфарине; р=0,002) [10]. Дабигатран увеличивает риск развития ЖКК [11]. Так, после переключения с варфарина на дабигатран у больных с ФП вероятность любого кровотечения увеличивалась на 36% (p<0,001) и ЖКК - на 71% (p<0,001), ЖКК составляли 80% всех кровотечений у стационарных больных. В большом популяционном когортном исследовании (n=92 816) сравнивали риск развития ЖКК на терапии да-бигатраном (n=8578), ривароксабаном (n=16 253) и варфа-рином (n=67 975),было показано, что риск ЖКК на ПОАК и варфарине не отличался, однако с осторожностью следует назначать ПОАК пожилым людям, особенно старше 75 лет [12]. В исследовании ROCKET AF пожилые (>75 лет) пациенты демонстрировали более высокий риск развития больших кровотечений на терапии ривароксабаном (4,86% vs 4,40% на варфарине на 100 пациенто-лет; ОР 1,11; 95% ДИ 0,92-1,34) по сравнению с более молодыми (<75 лет) пациентами (2,69% vs 2,79% на варфарине на 100 пациенто-лет; ОР 0,96; 95% ДИ 0,78-1,19; р=0,336) [13]. В японском исследовании безопасности ривароксабана vs варфарина у пациентов с ФП показано, что в структуре больших кровотечений основное место занимают ЖКК и внутричерепные кровотечения [14]. В другом японском исследовании (n=16 977) провели анализ риска развития ЖКК после выполнения эндоскопических процедур у больных, принимающих варфарин или ПОАК (ривароксабан, апик-сабан, дабигатран, эдоксабан), наиболее высокий риск ЖКК наблюдался на ривароксабане [15]. Авторы исследования пришли к следующим выводам: • пациенты после эндоскопических процедур, принимающие варфарин, имели более высокий риск ЖКК, чем пациенты, получающие ПОАК; • терапия моста (гепарин) связана с повышенным риском как кровотечения, так и тромбоэмболий; • риск кровотечения варьировал в зависимости от эндоскопической процедуры. Метаанализ, включавший 43 рандомизированных клинических исследования (РКИ) и 151 587 пациентов, принимавших ПОАК, показал преимущество апиксабана по эффективности (инсульты/системные эмболии) и безопасности (большие кровотечения) над другими ПОАК [16]. Очень важный аспект профилактики инсультов/тром-боэмболий - возобновление антикоагуляции после ЖКК у больных с ФП. Показано, что возобновление антикоагуляции после ЖКК у этой категории больных (n=1329, средний возраст 76 лет, женщины 45%, возобновление антикоагуляции варфарином в 49,1% случаев) приводило к уменьшению числа неблагоприятных исходов, увеличению выживаемости по сравнению с пациентами, не возобновившими антикоагуляцию [17]. Наиболее опасная в отношении развития повторного кровотечения после возобновления антикоагуляции варфарином после ЖКК - 1-я неделя: частота повторного кровотечения составляла 20% (ОР 3,27; 95% ДИ 1,82-5,91). В недавнем метаанализе 10 РКИ (проанализировано 5354 исследования), включившем 2080 больных с возобновлением антикоагулянтной терапии после ЖКК vs 2296 больных, прекративших лечение после ЖКК, показано, что возобновление антикоагулянтной терапии после ЖКК связано со значительным увеличением частоты рецидивов ЖКК, но также и со значительным снижением тромбоэмболических событий и смерти от всех причин [18]. С учетом сказанного выбор конкретного препарата для антикоагуляции приобретает первостепенное значение. В исследовании ARISTOTLE показано, что анамнез предшествующих ЖКК не влияет на преимущество апиксабана над варфарином в отношении снижения риска смерти [19]. С точки зрения снижения риска развития инсульта/систем-ной эмболии и снижения риска большого кровотечения по сравнению с варфарином апиксабан превосходит другие ПОАК, что продемонстрировано в крупном исследовании ARISTOPHANES [20]. Таким образом, при практическом выборе конкретного антикоагулянта у пациентов с ФП и высоким риском ЖКК следует руководствоваться следующими выводами [8]: • ЖКК, даже в условиях антикоагуляции, как правило, не приводят к смерти или стойкой инвалидности. Выбор ОАК должен определяться главным образом необходимостью профилактики инсульта. • Термин «высокий риск ЖКК» не всегда точно отражает клиническую ситуацию. Например, пациенты с язвенным кровотечением, связанным с H. pylori, после эрадикации инфекции уже не могут считаться больными с высоким риском кровотечения. • Риск ЖКК, связанный с любым из антикоагулянтов, повышается при одновременном использовании АТТ, в том числе ацетилсалициловой кислоты. • Как и с варфарином, терапия ПОАК должна быть возобновлена так скоро, как это будет считаться безопасным после остановки ЖКК. • Риск ЖКК на терапии дабигатраном или эдоксабаном зависит от дозы препарата. • Повышенный риск ЖКК на терапии дабигатраном и ривароксабаном наиболее очевиден у пациентов >75 лет. • Использование стратегии поиска рака ЖКТ уменьшает у пациентов, получающих терапию ОАК, частоту ЖКК, связанных с новообразованиями. • Скрининг колоректального рака у пожилых пациентов должен проводиться до начала терапии ОАК. Терапия при ХБП: очевидно, но недостаточно Директор Клиники кардиологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) профессор Д.А. Андреев представил доклад о терапии хронической болезни почек (ХБП) у кардиологических больных. В начале своего выступления докладчик отметил, что распространенность ХБП у больных с кардиологической патологией очень высокая. Так, согласно регистру, куда включены 2983 больных с неклапанной ФП, поступивших в кардиологические стационары больниц скорой помощи в г. Москве за период 06.2016-06.2017, ХБП «продвинутых» стадий (скорость клубочковой фильтрации - СКФ<45 мл/мин) обнаруживается у каждого 3-го больного (n=794) [21]. При этом также хорошо известно, что риск развития инсультов и риск кровотечений у больных с ФП и ХБП значительно выше, чем у больных без ХБП [22]. ФР геморрагических осложнений подразделяются на модифицируемые и немодифицируемые [1]. В качестве примера лектор привел исследование, где провели оценку риска геморрагических осложнений для коррекции модифицируемых ФР у больных с ФП и ХБП (n=3587) по сравнению с больными с ФП без ХБП (n=127 884) [22]. Первое, что обращает на себя внимание в этом исследовании, - такие факторы, как артериальная гипертония (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст.), лабильное международное нормализованное отношение - МНО (время пребывания в терапевтическом диапазоне <60%) у больных на варфарине, имеющие прогностическую ценность в отношении риска кровотечений, не оценивались у больных ХБП. Второе: такой независимый фактор, как прием нестероидных противовоспалительных средств, не влиял на риск развития кровотечений у больных с ФП и ХБП ни до диализных стадий, ни после диализа, что опровергает существовавшее до сих пор мнение о том, что нестероидные противовоспалительные средства повышают риск геморрагических осложнений у этой категории больных. Злоупотребление алкоголем и нарушение функции печени также не оказывали влияния на риск развития кровотечений у больных с ФП и ХБП. В отношении такого ФР, как анемия, показано, что нет необходимости стремиться к достижению целевого уровня гемоглобина у больных с ФП и ХБП, требующих диализа. Таким образом, многие традиционные модифицируемые ФР в этой популяции больных «не работают», в связи с чем возникает закономерный вопрос: можно ли реально повлиять (снизить) на риск кровотечения у больных с ФП и ХБП? Для иллюстрации подобной ситуации докладчик предложил разобрать возможный клинический случай. Клинический случай: больной, 68 лет, страдает артериальной гипертонией, ФП, хронической сердечной недостаточностью (ХСН) с сохранной фракцией выброса левого желудочка, декомпенсирован, СКФ 60 мл/мин. Больной пролечен в клинике, выписан в удовлетворительном состоянии. Следующая декомпенсация случилась через год - СКФ 30-40 мл/мин, затем на больших дозах диуретиков в клинике снизилась ниже 30 мл/мин, отмена спиронолактона, ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента позволила стабилизировать функцию почек (СКФ 60 мл/мин). Однако вскоре у больного на высоких дозах петлевых диуретиков развивается приступ подагры, он получает инъекцию НПВП однократно, что снова приводит к декомпенсации функции почек, которую удалось восстановить. После выписки из клиники больной 2 года живет без декомпенсации, затем на фоне анемии (гемоглобин 74 г/л), не связанной с кровопотерей, снова наступает декомпенсация. Больной пролечен в клинике, удалось поднять уровень гемоглобина и стабилизировать функцию почек, и следующий год больной живет без декомпенсации, однако в августе 2018 г. снова попадает в клинику по поводу очередной декомпенсации. Во время последней госпитализации у больного случается внезапная сердечная смерть, его реанимируют, проводят экстренную коронарографию - значимый стеноз ствола левой желудочковой артерии, проводят стентирование, у больного развивается контраст-индуцированная нефропатия, его помещают на диализ на 5 дней, что позволяет стабилизировать функцию почек. Как видим, за 4 года наблюдения этот больной перенес 4 эпизода острого повреждения почек. Невольно возникает вопрос: существует ли понятие «стабильная функция почек» при ХБП? Согласно данным крупного регистра, включившего 9769 больных с ФП, принимающих антикоагулянты, средняя СКФ 67 мл/мин: в течение 11 мес наблюдения у каждого 5-го больного произошло событие, нарушающее функцию почек (10,4% больных - падение СКФ на >30%, 7,9% больных - госпитализация, «острое повреждение почек», 1,4% больных - удвоение креатинина, 0,9% больных - диализ или трансплантация) [23]. Другими словами, больные с ФП и сохранной функцией почек не застрахованы от эпизодов «острого повреждения почек», и это случается в популяции гораздо чаще, чем принято считать. Можно ли реально повлиять/снизить риск развития кровотечения у этой категории больных? Сегодня экспертами предложен фармакокинетический подход к решению данной проблемы, который учитывает почечный клиренс препарата [24]. Так, почечный клиренс дабигатрана составляет 80%, ривароксабана - 35%, апикса-бана - 27%. На этом основании у больных ХБП прием да-бигатрана не рекомендуется при СКФ<30 мл/мин, апиксабана и ривароксабана - при СКФ<15 мл/мин (инструкции к препаратам). Анализ крупного исследования RE-LY показал, что у больных с ФП и ХБП, принимающих дабигатран, риск кровотечений увеличивается по мере снижения функции почек, и при СКФ 30-50 мл/мин риск геморрагических осложнений на дабигатране 110 мг и на варфарине практически не отличается [25]. Аналогичные результаты получены и для ривароксабана [26]. В противоположность этому апискабан демонстрировал снижение риска кровотечений (лучшую безопасность) по сравнению с варфарином у больных с ФП и ХБП, различие тем более выраженное, чем больше снижалась СКФ [27]. Возвращаясь к нашему клиническому случаю, можно отметить, что если пациент с ХСН принимает антикоагулянт с высоким почечным клиренсом, то он неоднократно подходит к опасной черте, когда может начаться кумуляция препарата, что увеличивает риск развития геморрагических осложнений. Наш пациент принимал препарат с низким почечным клиренсом (апиксабан), поэтому препарат не накапливался в плазме. Далее докладчик акцентировал внимание слушателей на том, что у больных ХБП важно обращать внимание не только на исходную СКФ, поскольку каждый эпизод острого повреждения почек повышает риск последующего снижения СКФ до <30 мл/мин. Показано, что если эпизод острого повреждения почек случается у больных с исходной СКФ>60 мл/мин, то через 5 лет 25% из них будут иметь ХБП IV стадии, а если такой эпизод случается у больных с исходной СКФ<60 мл/мин, то через 5 лет 35% из них будут иметь ХБП IV стадии [28]. Важно помнить, что у больных ХБП эпизод острого повреждения почек: • повышает риск прогрессирования ХБП; • повышает риск повторного острого повреждения почек при любом провоцирующем факторе! В недавнем исследовании изменения функции почек у пациентов с ФП, получающих различные антикоагулянты (n=1667), показано, что по сравнению с варфарином все ПОАК [29]: • снижают скорость прогрессирования ХБП (ежегодное падение СКФ); • уменьшают вероятность класс-снижения СКФ до <50 мл/мин; • уменьшают вероятность перехода в следующую стадию ХБП. Таким образом, ренопротективное действие, по-видимому, является эффектом ПОАК. Нарушение функции почек является важным фактором при принятии решения, когда отменять антикоагулянты, если больному предстоит хирургическое/диагностическое вмешательство. В случае вмешательства с низким риском кровотечения (коронарография, эндоскопия с биопсией, биопсия простаты и т.п.) ксабаны отменяют за 1 сут до операции; дабигатран - за 2 сут до операции, если клиренс креатинина (КК) <50 мл/мин, за 36 ч, если КК 50-80 мл/мин, за 24 ч, если КК>80 мл/мин. В случае вмешательства с высоким риском кровотечения (абдоминальная хирургия, торакальная хирургия, большая ортопедия и т.п.) ксабаны отменяют за 2 сут до операции, независимо от СКФ; дабигатран - за 4 сут, если КК 30-40 мл/мин, за 3 сут, если КК 50-80 мл/мин и за 2 сут, если КК>80 мл/мин. Как вести больного с кровотечением, развившимся на фоне терапии антикоагулянтами? Варфарин подавляет синтез полноценных факторов свертывания, вызывая дефицит факторов свертывания в крови, поэтому при кровотечении, возникшем на фоне варфарина, лечение заключается в восполнении прокоагулянтов (переливание свежезамороженной плазмы). В отличие от варфарина, ПОАК не вызывают дефицита прокоагулянтов, их механизм действия заключается в ингибировании активированных факторов II и X, и препарат будет действовать, пока находится в сосудистом русле; поэтому при кровотечении, возникшем на ПОАК, принципиально важно уточнить время приема последней дозы и от него рассчитать время нормализации гемостаза. Для рива-, апиксабана это время (время, за которое препарат выводится из сосудистого русла) составляет 12-24 ч, для дабигатрана - зависит от СКФ: 12-24 ч, если КК>80 мл/мин, 24-36 ч, если КК 50-80 мл/мин, 36-48 ч, если КК 3050 мл/мин и >48 ч, если КК<30 мл/мин. В заключение доклада автор остановился на вопросе применения ПОАК при диализе, отметив, что на сегодняшний день рандомизированные исследования по профилактике инсульта с помощью варфарина и ПОАК при диализе отсутствуют. Рекомендации базируются на данных регистров и очень разнятся для кардиологических и нефрологических пациентов. Если в европейских и американских кардиологических рекомендациях очень аккуратно говорится о назначении антикоагулянтов: «можно рассмотреть назначение варфарина у больных с ФП на диализе», «решение о назначении антикоагулянтов должно быть индивидуализировано», то в нефрологических рекомендациях сказано: «рутинная антикоагуляция у больных ХБП V стадии при ФП для профилактики не показана». С чем это связано? Опубликовано несколько регистров сравнительной эффективности варфарина при ФП у больных на диализе vs без антикоагулянтной терапии, и только в двух из них показано снижение риска ишемического инсульта (ИИ) или инсульта/смерти на варфарине, в остальных 6 регистрах на варфарине наблюдается повышение риска инсульта или ин-сульта/смерти [30]. То есть в этой популяции варфарин не защищает пациентов, а, наоборот, способствует инвалидизации и смерти. Таким образом, вопрос, что назначить больным с ФП, находящимся на диализе, на сегодня остается открытым. Подводя итоги, можно сделать следующие выводы: Очевидно Недостаточно • ХБП широко распространена при ФП • Функция почек нестабильна • Предложен фармакокинетический подход к выбору антикоагулянтов • По данным РКИ только у апиксабана частота кровотечений ниже, чем на варфарине, независимо от функции почек • Оценка риска кровотечений затруднена • Не проводились РКИ для оценки фармакокинетического подхода • РКИ при СКФ<30 мл/мин (в том числе при ХБП диализных стадий) отсутствуют «Хрупкий» пациент: как не «разбить»? Профессор Медицинского научно-образовательного центра (Университетская клиника) и факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» В.Ю. Мареев продолжил тему лечения ФП, посвятив свой доклад применению антикоагулянтов у пожилых («хрупких») пациентов с ФП. С увеличением продолжительности жизни (после 65 лет) частота встречаемости ФП в популяции возрастает [2]. Так, например, в возрасте 90 лет ФП встречается у 23,4% населения, т.е. у каждого 4-го, при этом, если не контролировать хотя бы один ФР, частота ФП возрастает до 33,4%, а если не контролировать больше одного ФР, то до 38,4% [2]. Сегодня предложен новый подход к лечению ФП - интегрированный АВС (от СС к АВС) [2]. Он подразумевает, что вначале следует: 1. Подтвердить - С (confirm) - ФП: зарегистрировать ФП>30 с на 12-канальной электрокардиограмме. 2. Охарактеризовать - С (characterize) - тяжесть ФП по схеме 4S-AF: 1) риск инсульта по шкале CHA2DS2VASc; 2) симптомы по оценке Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA); 3) бремя ФП (продолжительность, спонтанное прекращение); 4) дополнительные ФР (возраст, сопутствующие заболевания, увеличение предсердий/фиброз). После выполнения этих действий (СС) следует перейти к лечению, которое включает триединый подход (АВС): 1. Антикоагуляция, чтобы избежать - А (avoid) - инсульта. 2. Лучший - В (better) - контроль симптомов. 3. Коморбидность - С (comorbidities) - и контроль сердечно-сосудистых ФР. В исследовании, проведенном в Санкт-Петербурге (n=1000, 416 мужчин, средний возраст 77±2,4 года), которое показало, что в российской популяции среди больных ХСН старше 75 лет 68% имеют >2 коморбидностей, и 38% имеют >5 коморбидностей [32]. Из этого следует, что 89% с ХСН получают не сердечно-сосудистые препараты (до 5 групп). Взаимодействие различных препаратов играет важную роль. К примеру, у больных сахарным диабетом/наруше-нием толерантности к глюкозе прием бигуанидов или тиа-золидиндионов снижает риск развития новой ФП (ОР 0,82; 95% ДИ 0,71-0,95 и ОР 0,72; 95% ДИ 0,63-0,83 соответственно), а прием инсулина (ОР 1,19; 95% ДИ 1,06-1,35) -увеличивает в сравнении с больными, не принимающими сахароснижающие препараты [33]. Что влияет на прогноз у таких больных? Выживаемость пациентов с ФП зависит, в первую очередь, от размеров левого предсердия (ЛП) - чем больше объем ЛП, тем больше смертность [34], поскольку в гемодинамически неактивных областях предсердия образуются тромбы. Выявляемость тромбов в ушке ЛП значительно повышается при использовании чреспищеводного ультразвукового исследования. В РФ риск смерти от инсульта у больных с ФП примерно в 5,34 раза (6,2 у мужчин и 4,5 у женщин) выше, чем в общей популяции [35]; 80,3% всех инсультов составляет ИИ, т.е. вызванный тромбоэмболией, при этом 21,2% больных (19,6% мужчин и 23% женщин) умирают в течение первых 28 дней после инсульта, и только 15% больных, перенесших инсульт, к концу первого года живы и не инвалиды [36]. Таким образом, необходимость проведения антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП очевидна. Какой препарат выбрать? Оценка эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии у больных с ФП показала, что при использовании варфарина польза заключается в снижении на 64% риска развития инсультов + системных эмболий, а риск - в увеличении вероятности развития кровотечений (при МНО 2-3) до 2,2% в год. У варфарина есть ряд особенностей, которые затрудняют его применение в реальной клинической практике [37, 38], в том числе у пожилых пациентов с ФП, а именно: 1) медицинские характеристики пациента (возраст, сниженное всасывание в ЖКТ, злокачественные новообразования и пр.); 2) связанные с препаратом (узкое терапевтическое окно, взаимодействие с препаратами и пр.); 3) возможности или предпочтения пациента (низкая приверженность лечению, неудобства, связанные с мониторированием МНО и пр.). Современный алгоритм назначения ОАК больному с ФП состоит в следующем (Рекомендации ESC/EHRA от 2020 г.) [2]: При наличии механического протеза клапанов или митрального стеноза средней и высокой степени: • назначить варфарин под контролем МНО (время нахождения в терапевтическом диапазоне >70%). Этапы в отсутствие механического протеза клапанов или митрального стеноза средней и высокой степени: 1) идентифицировать больных низкого риска инсульта по шкале CHA2DS2VASc: 0 (М), 1 (Ж) - антикоагуляция не нужна; 2) думать о ПОАК у всех больных с CHA2DS2VASc>1 (М) и >2 (Ж). Определить риск кровотечений и устранить все модифицируемые ФР. Важно: HAS-BLED>3 - не причина для отказа от ОАК. CHA2DS2VASc=1 (М) и 2 (Ж) - рассмотреть назначение ОАК (класс IIa). CHA2DS2VASc>2 (М) и 3 (Ж) - рекомендованы ОАК (класс I); 3) начинать прием ПОАК (или варфарина с контролем МНО с временем нахождения в терапевтическом диапазоне >70%). ПОАК, как правило, рекомендуются в качестве терапии 1-й линии. Что мы знаем о типичном российском пациенте с ФП? По данным исследования РЕКВАЗА (n=530), среди амбулаторных пациентов с ФП большинство составляют пациенты старше 75 лет, средний балл по шкале CHA2DS2VASc 4,62±1,57 [39]. Таких пациентов обычно сложно лечить в связи с высоким риском как инсульта, так и кровотечений, большим количеством сопутствующих диагнозов и принимаемых препаратов. В крупном исследовании ARISTOTLE показано, что апиксабан - единственный ПОАК, имеющий большую эффективность, чем варфарин (МНО 2-3), по всем трем из следующих исходов [40]: • частоте развития инсультов/системной эмболии - 1,27% vs 1,60% в год у апиксабана и варфарина соответственно (снижение ОР на 21%, p=0,01); • частоте развития больших кровотечений - 2,13% vs 3,09% в год у апиксабана и варфарина соответственно (снижение ОР на 31%, p<0,001); • смертности от всех причин - 3,52% vs 3,9% в год у апикса-бана и варфарина соответственно (снижение ОР на 11%, p=0,047). Анализ в подгруппах (<65 лет, 65-74 года и >75 лет) показал, что по мере увеличения возраста больных апиксабан демонстрировал больше преимуществ в достижении первичной конечной точки эффективности (профилактика инсульта + тромбоэмболий) и безопасности (число больших кровотечений) в сравнении с варфарином [40]. Пожилой возраст является важным ФР как инсульта (6574 года - 1 балл и >75 лет - 2 балла по шкале CHA2DS2VASc) [1], так и кровотечений (>65 лет - 1 балл по шкале HAS-BLED) у пациентов с ФП [41]. Однако риск развития инсульта у пожилых пациентов с ФП растет быстрее, чем риск развития кровотечений. Так, например, в сравнении с пациентами без ФП риск развития инсульта у пациентов в возрасте 65-69 лет увеличен примерно в 4 раза [42], в то время как риск развития больших кровотечений - только в 1,8 раза [43]. В сравнении с пациентами без ФП у пациентов с ФП в возрасте >85 лет риск кровотечений увеличен в 3 раза [43] и антикоагулянты давать опасно, но если антикоагулянты не давать, то пациент может умереть от инсульта, поскольку риск инсульта в этой возрастной группе увеличен в 12 раз [42]. Таким образом, пожилому пациенту с ФП требуется эффективная и безопасная защита от инсульта с благоприятным профилем безопасности. Синдром старческой астении (англ. fragility - хрупкость) -это ассоциированный с возрастом синдром, сопровождающийся снижением физической и функциональной активности систем организма. Не все пожилые люди относятся к «хрупким», однако распространенность синдрома увеличивается с возрастом: 14% в общей популяции и 26% среди больных >85 лет [44-46]. «Хрупкие» пациенты с ФП имеют более высокий риск развития инсульта в сравнении с «крепкими» пациентами с ФП. Риск кардиоэмболических инсультов у «хрупких» пациентов с ФП в 3,5 раза выше (95% ДИ 1,0-12,0, р<0,05), а частота смерти от всех причин - в 2,8 раза выше (95% ДИ 1,2-6,5, р<0,05), чем у «крепких» пациентов с ФП [47]. Кроме того, больные с ФП склонны забывать принимать таблетки, что особенно ясно прослеживается в старческом возрасте (>75 лет) по сравнению со средним возрастом: 97,0% vs 78,4% соответственно (р=0,021) [48]. Ретроспективный анализ эффективности и безопасности различных ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) в сравнении с варфарином у пожилых пациентов >75 лет с ФП (исследование провели по запросу и при финансировании Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в условиях реальной клинической практики, включены 448 944 пациента) показал: все 3 ПОАК эффективнее варфарина в отношении снижения риска тромбоэмболического инсульта и внутричерепного кровоизлияния [49]. Однако частота больших внечерепных и желудочных кровотечений (что особенно важно у пожилых пациентов) снижалась только на апиксабане. Субанализ исследования ARISTOPHANES в группе пациентов с неклапанной ФП >80 лет показал, что апиксабан снижал частоту инсульта/системной эмболии на 42% (ОР 0,58; 95% ДИ 0,49-0,69, р<0,001) и больших кровотечений -на 40% (ОР 0,60; 95% ДИ 0,54-0,67) в сравнении с варфари-ном [50]. Более того, в этой возрастной группе апиксабан ассоциировался с более низким риском инсульта/системной эмболии и больших кровотечений по сравнению с другими ПОАК - дабигатраном (инсульт/системная эмболия: ОР 0,65; 95% ДИ 0,47-0,89; большие кровотечения: ОР 0,60; 95% ДИ 0,49-0,73) и ривароксабаном (инсульт/системная эмболия: ОР 0,72; 95% ДИ 0,59-0,86; большие кровотечения: ОР 0,50; 95% ДИ 0,45-0,55). В заключение доклада автор привел алгоритм выбора конкретного ОАК и дозы для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной ФП, в котором представлены 3 группы больных, у которых следует предпочесть апиксабан: 1) больные с высоким риском кровотечений; 2) больные ХБП/хронической почечной недостаточностью; 3) пожилые и старые [51]. Острый коронарный синдром и ФП -лечебная дилемма В начале своего доклада профессор ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Д.А. Затейщиков акцентировал внимание слушателей на том, что сочетание мерцательной аритмии (МА) и инфаркта миокарда (ИМ) довольно часто встречается в реальной клинической практике. Докладчик привел собственные данные (не опубликовано) из исследования ОРАКУЛ II, которое проведено в период 2014-2018 гг. в нескольких центрах РФ (Москва, Астрахань, Казань, Краснодар), включены 1803 пациента с острым коронарным синдромом (ОКС) с показаниями для чрескожного вмешательства (ЧКВ); согласно полученным данным, частота МА у этой категории больных составляла 17%. В чем главная проблема в лечении таких пациентов? Оба эти заболевания - ОКС и МА - лечатся антитромботической терапией: одно заболевание требует интенсивного использования антиагрегантов, другое - применения антикоагулянтов. Однако увеличение компонентов антитромботиче-ской терапии неизбежно сопровождается ростом числа геморрагических осложнений. Совсем недавно опубликованы обновленные рекомендации ESC по лечению ОКС без подъема сегмента ST -ОКСбп5Г (2020 г.) [52], предписывающие тактику ЧКВ у больных, принимавших антикоагулянты до развития ОКС: • ЧКВ выполняется без отмены варфарина или ПОАК. • У больных на варфарине при МНО>2,5 не используется нефракционированный гепарин. • У больных на ПОАК вне зависимости от времени приема последней дозы используются низкие дозы парентеральных антикоагулянтов (эноксапарин 0,5 мг/кг внутривенно или нефракционированный гепарин 60 МЕ/кг). Далее докладчик привел собственные данные исследования ФР развития ИИ у больных, перенесших ОКС. Показано, что среди прочих (повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, ХБП, сахарного диабета и пр.) МА оказалась наиболее сильным независимым ФР (+3 балла), но, если пациент принимает антикоагулянты (-3 балла), этот риск нивелируется. Такие данные подчеркивают необходимость профилактики инсульта у пациентов с ОКС. В небольшом исследовании WOEST (n=573) сравнивали клопидогрел vs клопидогрел + ацетилсалициловая кислота после ЧКВ на коронарных артериях у пациентов, получающих ОАК (варфарин) [53]. Согласно полученным данным двойная антитромботическая терапия (ДАТ) статистически значимо снижала частоту развития любых кровотечений по сравнению с тройной антитромботической терапией - ТАТ (19,5% vs 44,9% соответственно, p<0,001), при этом, что принципиально важно, частота тромбоэмболических эпизодов в обеих группах не отличалась. Таким образом, показано, что ДАТ (антикоагулянт + антиагрегант без ацетилсалициловой кислоты) превосходит по безопасности ТАТ (антикоагулянт + антиагрегант + ацетилсалициловая кислота), но в рекомендации эти данные не решались включать, пока не пришла эра ПОАК и последовала целая серия исследований со всеми ПОАК. В первом из таких исследований - PIONEER AF-PCI (n=2124) показано, что у больных с ФП, которым выполнили ЧКВ на коронарных артериях, сочетание малых (15 мг 1 раз в день) доз ривароксабана с монотерапией антиагрегантом или очень малых (2,5 мг 2 раза в день) доз ривароксабана с двойной (антиагрегант + ацетилсалициловая кислота) ДАТ безопаснее стандартной терапии варфарином, клопидогре-лом и ацетилсалициловой кислотой, не уступая последней по эффективности [54]. В исследовании RE-DUAL PCI (n=2725) сравнивали безопасность и эффективность двух режимов ДАТ (дабигат-ран 110 или 150 мг 2 раза в день + блокатор рецепторов P2Y12) и ТАТ (варфарин + ДАТ) у пациентов с ФП после проведенного ЧКВ с имплантацией стента [55]. Первичная конечная точка - развитие большого или клинически значимого небольшого кровотечения в соответствии с критериями ISTH. Согласно полученным данным, назначение двойной терапии с дабигатраном пациентам с ФП после ЧКВ значительно безопаснее традиционной ТАТ при сопоставимой эффективности (предотвращение тромбоэмболических эпизодов). Исследование AUGUSTUS (n=4614) отличалось от исследований PIONEER AF-PC и RE-DUAL PCI уникальным дизайном с двухфакторной оценкой 2 независимых гипотез: 1) сравнение безопасности апиксабана vs АВК в сочетании с ДАТ или с монотерапией ингибитором P2Y12; 2) сравнение безопасности ДАТ и монотерапии ингибитором P2Y12 (ацетилсалициловая кислота vs плацебо) у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ [56]. Первичная конечная точка безопасности - частота развития больших и клинически значимых небольших кровотечений по ISTH. Благодаря использованию такого дизайна удалось получить ответ сразу на 2 вопроса: 1. Что лучше - ДАТ или ТАТ? 2. Имеет ли апиксабан преимущества перед АВК в составе ДАТ и ТАТ? Показали, что использование апиксабана (5 мг 2 раза в день) в сочетании с ингибиторами P2Y12 в монотерапии (ДАТ) или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (ТАТ) приводит к снижению риска развития всех кровотечений на 31% по сравнению с варфарином в сочетании с ингибиторами P2Y12 в монотерапии (ДАТ) или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (ТАТ) - 10,5 и 14,7% соответственно; ОР 0,69; 95% ДИ 0,58-0,81; p<0,001. Также установили, что добавление ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день) к ингибитору P2Y12 сопровождается увеличением риска развития всех кровотечений (16,1 и 9,0% соответственно; ОР 1,89, 95% ДИ 1,59-2,24; p<0,001), независимо от вида использованного антикоагулянта - апиксабана или варфарина. Вторичная конечная точка эффективности в этом исследовании - суммарное количество смертей и госпитализаций. Показано, что лечение апиксабаном в составе ДАТ и ТАТ приводит к снижению частоты данного исхода по сравнению с использованием АВК в таких же режимах антитромботической терапии (23,5 и 27,4% соответственно; ОР 0,83; 95% ДИ 0,74-0,93, p=0,002). Таким образом, исследование доказало, что у пациентов с ФП и ОКС и/или ЧКВ лечение апиксабаном в составе ДАТ ассоциируется с достоверным снижением частоты больших и клинически значимых небольших кровотечений, что свидетельствует о высоком профиле безопасности апик-сабана в сравнении с АВК. Результаты всех перечисленных исследований положены в основу рекомендаций ESC по лечению ОКСбп5Г (2020 г.) [52], где написано, что у пациентов с сочетанием ОКСбп5Г и МА после ЧКВ по поводу ОКСбп5Г следует придерживаться следующей тактики антитромботической терапии: • Трехкомпонентная терапия (ОАК + ацетилсалициловая кислота + клопидогрел) не должна превышать 7 дней (в стационаре). • При высоком риске ишемических событий трехкомпонентная терапия продлевается еще на 1 мес с последующим переходом на двухкомпонентную терапию сроком до 1 года. • При высоком риске кровотечений после ранней трехкомпонентной терапии (до 7 дней, в стационаре) больного переводят на двухкомпонентную терапию (ОАК + клопидогрел) в течение 6 мес с последующим переходом на монотерапию антикоагулянтом. Факторы высокого риска ишемических событий хорошо известны и включают: сахарный диабет, анамнез ОКС, многососудистое поражение, мультифокальный атеросклероз, «раннюю» ИБС, почечную недостаточность, сложности со стентированием (ЧКВ нескольких артерий, стентирование хронической окклюзии и др.), анамнез тромбоза стента, технические проблемы при ЧКВ. Для оценки риска кровотечений используют несколько шкал - CRUSADE, PRECISE DAPT, ОРАКУЛ. Среди них, по мнению докладчика, отечественная шкала ОРАКУЛ имеет наибольшие преимущества, поскольку, в отличие от двух других, учитывает не только пациентов с ОКС после ЧКВ, но и тех, кому ЧКВ не проводили, но кто тем не менее нуждается в проведении антитромботической терапии. Достоинством шкалы ОРАКУЛ является и то, что она разработана на основании данных, полученных в условиях реальной клинической практики. Объединенный анализ двух российских исследований (РЕКОРД-3 и ОРАКУЛ II), проведенных с целью валидиза-ции шкал риска кровотечений у больных с ОКС, получавших антикоагулянты в дополнение к дезагрегантам, показал, что шкала ОРАКУЛ имеет преимущества в оценке риска кровотечений над шкалами CRUSADE, HAS-BLED и ORBIT [57]. В рекомендациях ESC по лечению ОКСбп5Г (2020 г.) [52] также говорится, что у пациентов с ОКСбп5Г и МА, которые имеют высокий риск кровотечений, рекомендуется снижать дозу дабигатрана до 110 мг 2 раза в день и ривароксабана до 15 мг 1 раз в день (т.е. применять менее эффективный способ профилактики тромбоэмболических осложнений). В отличие от этого дозу апиксабана у таких пациентов снижать не нужно. Далее лектор остановился на проблеме безопасности интенсивной антикоагулянтной терапии. Согласно рекомендациям ESC (2020 г.) [52], тактика лечения кровотечений на фоне интенсивной антикоагулянтной терапии должна быть следующей: • При развитии кровотечения на фоне ингибиторов фактора Ха (апиксабана, эдоксабана, ривароксабана) - терапия 1-й линии - концентрат протромбинового комплекса. Возможно применение специфического антидота (аднек-санет-a). • При развитии кровотечения на фоне дабигатрана) - терапия 1-й линии - специфический антидот идаруцизумаб. Источником кровотечений при использовании дабигатрана являются кровотечения из ЖКТ (преимущественно из верхних отделов); при использовании ривароксабана - кровотечения из ЖКТ (преимущественно из нижних отделов), гематурия, носовые кровотечения. По данным крупного исследования реальной клинической практики, апиксабан имеет преимущество по безопасности над варфарином в отношении развития кровотечений из ЖКТ (ОР 0,62, 95% ДИ 0,55-0,71, p<0,001) [58]. У пожилых пациентов апиксабан безопаснее других ПОАК по сравнению с варфарином [10, 13, 40]. При оценке риска геморрагических осложнений у пожилых пациентов шкала CRUSADE неэффективна, в то время как шкала ОРАКУЛ имеет большое диагностическое значение как в группе больных моложе 75 лет, так и в группе старше 75 лет (собственные данные, не опубликовано). При оценке суммарной клинической пользы от апиксабана и варфарина у пожилых пациентов показано, что при лечении варфари-ном риск и польза начинают соответствовать друг другу при возрасте пациента 87 лет, при лечении апиксабаном -значительно позже (92 года) [59].