The role of microRNA in the diagnosis of cardiovascular diseases in obese patients

Full Text

Введение Ожирение остается существенной проблемой общественного здравоохранения во всем мире [1]. Ожирение рассматривается как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. ССЗ являются одной из наиболее частых причин смерти как в развивающихся, так и в развитых странах мира [3]. Несмотря на то, что в последние годы первичная профилактика ССЗ улучшилась, распространенность ССЗ продолжает расти. Предложены различные механизмы, объясняющие причины развития ССЗ у пациентов с ожирением, и большинство из них связано с дисфункцией эндотелия [4]. Во многих исследованиях установлено, что эндотелиальную дисфункцию (ЭД) можно рассматривать как первый этап прогрессирования ССЗ [5-8]. Таким образом, лучшее понимание медиаторов ЭД при ожирении поможет определить новые терапевтические цели, которые смогут предотвратить или отсрочить развитие ССЗ, связанных с ожирением. МикроРНК (миРНК) представляют собой некодирующие малые РНК, которые играют центральную роль в широком спектре биологических функций организма [9]. Отмечено, что измененная экспрессия миРНК связана с различными заболеваниями человека, включая нарушения развития нервной системы, метаболические и ССЗ [10, 11]. Нарушение регуляции миРНК влияет на состояние и функцию различных тканей и органов, включая ЭД, которая ведет к ССЗ при ожирении. В диагностике ССЗ биомаркеры являются важным инструментом в арсенале клиницистов. Использующиеся на сегод- Информация об авторах / Information about the authors *Швангирадзе Теона Альбертовна - канд. мед. наук, АО «Клиника К+31». E-mail: teona.endo@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7071-2837; SPIN-код: 9658-6509 Бондаренко Ирина Зиятовна - д-р мед. наук, ФГБУ «НМИЦ эндокринологии». ORCID: 0000-0002-5178-6029; SPIN-код: 4524-4803 Трошина Екатерина Анатольевна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зам. дир. ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» - дир. Института клинической эндокринологиии. E-mail: troshina@inbox.ru; ORCID: 0000-0002-8520-8702; SPIN-код: 8821-8990 *Teona A. Shvangiradze - Cand. Sci. (Med.), Clinic K+31. E-mail: teona.endo@gmail.com; ORCID: 0000-0001-7071-2837; SPIN code: 9658-6509 Irina Z. Bondarenko - D. Sci. (Med.), Endocrinology Research Centre. ORCID: 0000-0002-5178-6029; SPIN code: 4524-4803 Ekaterina A. Troshina - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Endocrinology Research Centre. E-mail: troshina@inbox.ru; ORCID: 0000-0002-8520-8702; SPIN code: 8821-8990 няшний день биомаркеры помогают в диагностике острого инфаркта миокарда (ОИМ), могут указывать на сердечную недостаточность, а также предсказать отторжение пересаженного сердца. Тем не менее не все биомаркеры являются надежными, сохраняется потребность в новых биомаркерах, которые помогут в диагностике и оценке прогноза ССЗ. На сегодняшний день продолжаются исследования миРНК в качестве потенциальных биомаркеров ССЗ [12]. МикроРНК МиРНК представляют собой небольшие (18-25 нуклеотидов) одноцепочечные некодирующие молекулы РНК, которые играют важную роль в различных клеточных процессах, таких как дифференцировка, пролиферация, апоптоз, ответ на стресс. Изменение их экспрессии способствует развитию многих патологических состояний, в том числе и ожирения [13]. На сегодняшний день открыто более 2500 миРНК человека [14], и каждая отдельная миРНК может регулировать экспрессию нескольких различных генов. Кроме того, разные миРНК могут совместно регулировать экспрессию таргетного гена. Эти данные указывают на высокую сложность регуляторной сети, включающей миРНК и их гены-мишени [15]. Ожирение, миРНК и ЭД Эндотелий представлен монослоем эндотелиальных клеток (ЭК), покрывающих просвет сосудов, и является первой точкой контакта между компонентами крови и сосудистой стенкой [16-18]. В физиологических условиях эндотелий способен реагировать на физические и химические стимулы, высвобождая ряд факторов, играющих ключевую роль в регуляции клеточной адгезии, пролиферации гладкомышечных клеток, воспаления и тонуса сосудов [19, 20]. Дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилата-торными маркерами является важной составляющей ССЗ и приводит к дисфункции эндотелия сосудов [21]. Клинические исследования показали, что у пациентов с ожирением наблюдается более низкий уровень биодоступности оксида азота (NO), что приводит к нарушению эндотелийзависимой вазодилатации [22]. Установлено, что снижение экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), фермента, ответственного за продукцию NO в эндотелии, является основной причиной ЭД при ожирении [23]. Кроме того, ожирение сопровождается развитием патологических процессов, включающих оксидативный стресс [24], стресс эндоплазматического ретикулума [25, 26], нарушение аутофагии [27] и воспаление [28]. Все эти процессы снижают биодоступность NO при ожирении и, как следствие, приводят к ЭД [28]. Показано, что миРНК играют важную роль в регуляции eNOS. Установлена важная роль миРНК-24 в регуляции eNOS в сосудистой сети [29-32]. Предполагается, что миРНК-24 усугубляет атерогенез и способствует образованию атероматозных бляшек [33]. Эти сведения указывают на необходимость дальнейшего изучения индуцированной ожирением активации миРНК-24, что может выявить новые терапевтические стратегии для профилактики развития ЭД, индуцированной ожирением. МиРНК-155 также рассматривается как важный регулятор экспрессии eNOS и функции эндотелия [34], и считается, что его ингибирование будет способствовать восстановлению функции эндотелия [34]. И инсулинорезистентность, и клеточное воспаление часто связаны с ЭД и рассматриваются как важные участники патогенеза ССЗ [35]. Некоторые авторы предполагают, что ингибирование миРНК-15Ь и миРНК-16 на животных моделях или у пациентов с ожирением будет защищать от деградации мРНК eNOS и потенциально может предотвратить ассоциированную с ожирением ЭД. Показано, что другие миРНК могут влияют на eNOS через непрямые пути передачи сигналов, например такие, как протеинкиназа B - AKT (миРНК-21, миРНК-26, миРНК-181Ь, миРНК-221/222 и миРНК-486) [36, 37]. МиРНК и развитие сердечно-сосудистой системы Важная роль многих миРНК в развитии и функционировании сердца и кровеносных сосудов в организме человека продемонстрирована во многих исследованиях. МиРНК-1 и миРНК-133, которые имеют самые высокие уровни экспрессии в сердце, демонстрируют противоположные эффекты на сердечные клетки. МиРНК-1 способствуют, в то время как миРНК-133 ингибируют пролиферацию и дифференцировку сердечных клеток [38]. Более того, некоторые миРНК, такие как миРНК-1, миРНК-195, миРНК-133, миРНК-126, миРНК-16, миРНК-590, миРНК-199, миРНК-143, миРНК-208а, миРНК-499, миРНК-497, миРНК-126, миРНК-30-d, миРНК-208Ь, миРНК-15а/Ь и миРНК-16-1/2, участвуют в регуляции развития сердечно-сосудистой системы, кардиогенеза, пролиферации сердечных клеток и дифференцировки, росте и целостности клеток, коммуникации сердечных клеток, преждевременной остановке сердечного клеточного цикла и повреждении сердечных клеток из-за ишемии и/или гипоксии [39]. МиРНК, гипертрофия миокарда и сердечное ремоделирование Ремоделирование миокарда имеет важное значение для адаптивных реакций сердца на стрессовые состояния или факторы стресса. При этом если ремоделирование продолжается длительное время, это приводит к патологической гипертрофии, фиброзу, инфаркту миокарда, аритмиям, некрозу тканей, кардиомиопатиям и сердечной недостаточности. Ремоделирование сердца подразделяется на апоптоз кардиомиоцитов, гипертрофию, интерстициальный фиброз и регенерацию. Некоторые исследования сообщили об участии различных миРНК в физиологической и патологической гипертрофии миокарда. В то время как миРНК-26, миРНК-9, миРНК-208а и Ь, миРНК-133а и Ь, миРНК-1, миРНК-195, миРНК -199, миРНК-18Ь, миРНК -124, миРНК-223, миРНК-98 и миРНК-499 регулируют гипертрофию сердца в физиологических или патологических условиях, миРНК-24, миРНК-101а и Ь, миРНК-30, миРНК-133,миРНК-21имиРНК-29,каксообщается,участву-ют в развитии сердечного фиброза. Более того, миРНК-221, миРНК-590, миРНК-33-Ь, миРНК-320, миРНК-34а могут участвовать в регенерации клеток миокарда [40]. МиРНК и артериальная гипертензия Артериальная гипертензия - один из важнейших факторов развития атеросклероза, сердечной недостаточности, инсульта и заболеваний периферических артерий. Жесткость артерий, старение, воспаление, ренин-ангиотензин-альдосте-роновая система и ЭД являются значимыми компонентами в патогенезе гипертонии. Сообщается об участии некоторых миРНК, таких как миРНК-132, миРНК-155, миРНК-212, миРНК-143/145 и миРНК-145, в качестве регуляторов артериального давления у людей с помощью ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы [41]. В сыворотке или плазме человека некоторые миРНК, такие как миРНК-130а, миРНК-210, миРНК-150, миРНК-191, миРНК-23Ь, миРНК-1246 и миРНК-451, предложены в качестве биомаркеров ранней и точной диагностики артериальной гипертензии [42]. МиРНК и атеросклероз В организме человека ЭК и гладкомышечные клетки сосудов играют решающую роль в поддержании целостности и функций сосудистых клеток. Аномальная экспрессия миРНК может приводить к различным ССЗ, таким как атеросклероз, сосудистое воспаление, сахарный диабет (СД) с сосудистыми осложнениями, а также заболеваниям коронарных и периферических артерий. Сообщается, что миРНК-200, миРнК-34a, миРНК-217 и миРНК-146a высоко экспрессируются в условиях старения ЭК, которое характеризуется неконтролируемым апоптозом, тяжелым воспалением и сниженным синтезом и высвобождением NO эндотелием, приводящим к ЭД, атеросклерозу и его осложнениям [42]. ЭД влияет на ангиогенез и может вызвать усиление воспаления. Это усиленное воспаление в конечном итоге приводит к сосудистым заболеваниям, ишемической болезни сердца (ИБС) и атеросклерозу. МиРНК-126, миРНК-132, миРНК-16, миРНК-130, миРНК-101, миРНК-424, миРНК-17-92, миРНК-200-b и миРНК-23-24 специфически экспрессируются в сосудистых клетках/ тканях, которые участвуют в ангиогенезе [42]. Кроме того, сосудистое воспаление сопровождается активацией и инфильтрацией лейкоцитов, а также выработкой и секрецией воспалительных цитокинов, факторов роста и адгезивных молекул, что может привести к изменениям экспрессии нескольких миРНК и их функций в ЭК. Некоторые исследования показали, что миРНК-31, миРНК-21, миРНК-10а, миРНК-17, миРНК-424, миРНК-181Ь, миРНК-106a, миРНК-17-92, миРНК-146, миРНК-17-5Ь, миРНК-150, миРНК-155 играют важную роль в развитии сосудистого воспаления [42]. Атеросклероз - патологическое состояние, имеющее много этапов развития, таких как ЭД, инфильтрация и миграция воспалительных клеток, нарушение целостности сосудистых клеток, образование уязвимых бляшек, образование окисленных пенистых клеток, нарушение липидного обмена и дифференцировка гладкомышечных клеток сосудов, что может привести к ИБС, гипертонии, аневризме аорты, заболеваниям клапанов сердца, заболеваниям периферических артерий и инсульту. В некоторых исследованиях сообщается о важной роли миРНК в развитии атеросклероза как у людей, так и у животных. Продемонстрировано, что миРНК-31, миРНК-181-b, миРНК-10а/Ь, миРНК-126 и миРНК-17-3р участвуют в развитии атеросклероза при ЭД [43]. Развитие бляшек является одним из ключевых этапов развития атеросклероза. Формирование бляшек может сопровождаться изменением экспрессии миРНК-26а, миРНК-221, миРНК-155, миРНК-21 и миРНК-125а-5р [43]. МиРНК и ИБС Из всех ССЗ ОИМ имеет наибольшее социальное значение. Разработаны биомаркеры, позволяющие быстро обнаружить ОИМ. Измерение сердечных тропонинов (либо тропонина I, либо тропонина T) является «золотым стандартом» диагностики ОИМ. Тем не менее тропонины могут быть повышены в условиях, не связанных с ОИМ, включая миокардит и терминальную стадию почечной недостаточности. В таком случае тропонины обнаруживаются, как правило, в меньшей концентрации, чем после ОИМ, и имеют разную кинетику с течением времени из-за их длительного высвобождения. Любое повреждение миокарда может вызвать выброс тропонинов, при этом степень повреждения примерно коррелирует с уровнем тропонина. Таким образом, это чувствительный, но не специфический тест в диагностике ОИМ, что указывает на потребность в поиске биомаркеров с большей специфичностью [44]. ОИМ, являющийся одним из результатов атеросклероза, представляет собой опасное для жизни состояние с высокой смертностью и заболеваемостью. Разрыв уязвимой атеросклеротической бляшки, острая окклюзия коронарной артерии из-за образования тромба, сильная коронарная вазоконстрикция являются важными компонентами патогенеза ОИМ [45]. Ранняя и точная диагностика, а также своевременное и соответствующее лечение очень важны для предотвращения осложнений ОИМ, включая летальный исход. В последние годы многие биомаркеры использовались для прогнозирования смертности и заболеваемости в мире. В качестве новых биомаркеров в условиях ОИМ также исследованы и миРНК. Измененная экспрессия миРНК обнаружена в сы-воротке/плазме пациентов с ОИМ, и в прошлых исследованиях использовались в качестве новых биомаркеров для прогнозирования серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (миРНК-499, миРНК-636, миРНК-380, миРНК-133а, миРНК-17, миРНК-21, миРНК-29Ь, миРНК-192, миРНК-194, миРНК-499, миРНК-1915, миРНК-423, миРНК-328, миРНК-134, миРНК-1254, миРНК-1, миРНК-181с, миРНК-208Ь, миРНК-566, миРНК-7-1, миРНК-92а, миРНК-455-3р, миРНК-126, миРНК-423-5р, миРНК-636, миРНК-486 и миРНК-1291 активированы, тогда как миРНК-197, миРНК-106 и миРНК-223 подавлены) [42]. Более того, потенциальная роль миРНК-21 как нового прогностического биомаркера ремоделирования сердца после ОИМ показана в исследовании X. Liu и соавт. [46]. Как и в более ранних исследованиях, миРНК-21 положительно коррелировал с тропонином и имел высокую диагностическую точность [46]. C. Widera и соавт. [47] сообщили о связи между повышенным уровнем миРНК-208 и серьезными неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями через 6 мес, включая смертность или сердечную недостаточность. Некоторые исследования сфокусировались на выявлении различий в экспрессии миРНК между ОИМ без подъема сегмента ST (NSTEMI) и ОИМ с подъемом сегмента ST (STEMI). Обнаружено, что уровни миРНК-133а, миРНК-208Ь, миРНК-499, миРНК-451 и миРНК-134 выше при STEMI по сравнению с NSTEMI. МиРНК могут играть важную роль не только в диагностике, но и в прогнозе ОИМ. Продемонстрировано, что миРНК-133а ассоциирована со смертностью от всех причин после корректировки по возрасту и полу [48]. Однако в отличие от этих исследований другие исследования не подтвердили выводы предыдущих исследований о потенциальной прогностической роли миРНК-133а [48, 49]. G. Wang и соавт. [50] исследовали миРНК (миРНК-1, миРНК-133а, миРНК-499 и миРНК-208а) среди 66 участников и показали, что каждая миРНК повышена в условиях ОИМ. Они также сравнили ROC-кривые с тропонином I и обнаружили, что в лучшем случае миРНК-208а эквивалентна тропонину. Однако миРНК-208а экспрессируется на относительно низких уровнях и может быть трудно обнаруживаема в сыворотке/плазме крови. В нашем исследовании (Т. Швангирадзе и соавт.) изучена экспрессия миРНК, ассоциированных с ССЗ среди пациентов с ожирением и СД типа 2, а также их взаимодействие с цитокинами, участвующими в процессах формирования и дестабилизации атеросклеротической бляшки. На основании данных 80 пациентов с ожирением, СД типа 2 и наличием или отсутствием ИБС обнаружены достоверные различия в экспрессии миРНК-21, миРНК-26а и миРНК-27а. Отмечено достоверное повышение экспрессии миРНК-21 (р=0,011), миРНК-27а (р=0,021) и снижение миРНК26а (р=0,021) у пациентов с диагностированной ИБС, СД типа 2 и ожирением в сравнении с пациентами с СД типа 2 и ожирением [51]. Учитывая многофакторную и мультигенную этиологию ИБС, требуются дополнительные исследования с участием большего числа пациентов для определения потенциальной роли циркулирующих миРНК в развитии и диагностике стенотического поражения коронарных артерий у пациентов с ожирением и СД. Заключение Область исследований миРНК за последнее десятилетие значительно расширилась; тем не менее разработка терапии на основе миРНК остается сложной задачей. Имеющиеся данные указывают на то, что миРНК представляют собой хорошую мишень для воздействия в профилактике развития ЭД, ассоциированного с ожирением. Сложности с регуляцией экспрессии миРНК сводятся к возможным побочным эффектам, не связанным с влиянием на таргет-ную мишень, поскольку миРНК неизбирательно воздействуют на гены. Это происходит главным образом потому, что каждая миРНК может иметь разные мишени в зависимости от типа клетки или ткани, или потому, что другие миРНК действуют на одну и ту же мРНК. Циркулирующие миРНК являются многообещающими новыми биомаркерами как для диагностики, так и для прогноза ССЗ. Клеточная или тканевая специфичность, стабильность в сыворотке или плазме, устойчивость к факторам деградации, таким как циклы замораживания-оттаивания, или ферментам в крови, а также кинетика быстрого высвобождения позволяют рассматривать миРНК в качестве маркеров как для ранней, так и для точной диагностики болезни. Более того, сочетание миРНК с традиционными биомаркерами позволит улучшить стратификацию риска и долгосрочного прогноза. Терапевтические средства на основе миРНК могут быть более эффективными для лечения ССЗ с использованием новых платформ и вычислительных инструментов в сочетании с традиционными методами анализа. Дальнейшее изучение роли миРНК в патогенезе ССЗ позволит персонифицировать стратегию по выделению группы пациентов с более тяжелым прогнозом ИБС, что позволит более активно проводить первичную и вторичную профилактику в отношении коронарного атеросклероза и хронической сердечной недостаточности среди пациентов высокого риска - ожирением и СД типа 2. Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Teona A. Shvangiradze

Clinic K+31

Email: teona.endo@gmail.com
Moscow, Russia

Irina Z. Bondarenko

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

Ekaterina A. Troshina

Endocrinology Research Centre

Moscow, Russia

References

Supplementary files