Immune thrombocytopenia and thrombosis. Hematological paradox or clinical reality?

Full Text

История иммунной тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) насчитывает столетия, на протяжении которых раскрывались многие тайны заболевания, менялись взгляды на его сущность, причины и механизмы развития, изучались особенности течения, осуществлялись эмпирические и патогенетические подходы к лечению. Основным клиническим проявлением ИТП являются кожные геморрагии петехиально-пятнистого («синячкового») типа кровоточивости (петехии, экхимозы), возникающие после небольших травм или спонтанно. Наряду с «синячковостью» отмечаются носовые кровотечения, у женщин - меноррагии, реже - легочные и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия. К опасным осложнениями ИТП относятся внутримозговые и субарахноидальные кровоизлияния, апоплексия яичника, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, которые наблюдаются обычно при снижении количества тромбоцитов ниже 30х109/л. По мере накопления опыта в изучении различных проявлений заболевания выявилась еще одна, на первый взгляд неожиданная особенность ИТП, - повышенная склонность больных к развитию тромботических осложнений. Казалось парадоксальным, что пациенты с ИТП, склонные обычно к кровоточивости, не защищены от развития тромботических процессов [1]. Эпидемиология тромбоэмболических событий при ИТП Эпидемиологические исследования показали, что риск тромбоэмболических событий (ТЭС) у больных ИТП оказался выше, чем в популяции среди лиц с нормальным количеством тромбоцитов [2]. Развитие ТЭС у больных ИТП стало предметом специальных исследований и породило концепцию «тромбоцитопенической тромбофилии», озвученной в одной из публикаций под названием: «Является Информация об авторе / Information about the author *Дворецкий Леонид Иванович - д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии №2 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: dvoretski@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3186-0102 *Leonid I. Dvoretsky - D. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: dvoretski@mail.ru; ORCID: 0000-0003-3186-0102 ли ИТП тромбофилией?» [3]. В указанной статье подробно анализировались результаты 5 исследований, посвященных развитию ТЭС у больных ИТП и тактике ведения подобных пациентов [4-9]. В одном из этих 5 исследований [4] проведен сравнительный анализ частоты возникновения ТЭС на протяжении 47,6 мес среди 1070 больных ИТП и 4280 пациентов контрольной группы с нормальным количеством тромбоцитов. Скорректированное соотношение ТЭС в 2 группах составляло 1,58 (95% доверительный интервал - ДИ 1,01-2,48), 1,37 (95% ДИ 0,94-2,00) и 1,41 (95% ДИ 1,04-1,91) соответственно. Установлен повышенный риск инфаркта миокарда среди больных ИТП, а также прямая связь между выраженностью тромбоцитопении (ТЦП) и частотой ТЭС. По данным датского регистра, частота венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у больных иТп выше (2,04; 95% ДИ 1,45-2,87), чем среди больных с нормальным количеством тромбоцитов, причем у 2 пациентов с выраженной ТЦП [5]. Приведенные данные свидетельствуют о повышенном риске ТЭС у больных ИТП даже при наличии выраженной ТЦП. В том же регистре [6] среди 379 больных ИТП с отсутствием в анамнезе ТЭС диагностировано 29 артериальных тромбозов (АТ) на протяжении 2551 персоно-лет наблюдения. В группе сравнения 3790 больных с отсутствием ИТП АТ регистрировались у 254 за время 27 902 персоно-лет наблюдения. Особенно высокий риск ТЭС при ИТП по сравнению с группой сравнения оказался у женщин (12,37/1000 и 6,48/1000 персоно-лет соответственно). При ретроспективном анализе с использованием базы данных крупной страховой компании США (3131 больной ИТП и 9392 пациента контрольной группы) частота ТЭС среди больных ИТП и в контрольной группе наблюдалась в 6,9 и 4,0% случаев соответственно [8]. Среди 205 больных ИТП частота ТЭС составляла 5% [9], а в другом исследовании ТЭС регистрировались у 6,9% больных ИТП [10]. В одном из китайских исследований при ретроспективном анализе 525 больных ИТП в возрасте старше 60 лет зарегистрировано 26 ТЭС, в том числе церебральные тромбозы (у 20), тромбозы периферических артерий (у 2), тромбозы глубоких вен (у 2), инфаркт миокарда (у 1), тромбозы мозговых сосудов в сочетании с тромбозами периферических артерий (у 1). У 10 пациентов развитие ТЭС наблюдалось во время лечения ИТП [11]. В более крупном исследовании, включавшем 986 больных ИТП, венозные и АТ наблюдались в 15 и 28 случаях соответственно в течение 3888 персоно-лет наблюдения. Повышенный риск ТЭС при ИТП сохранялся после исключения некоторых факторов риска тромбозов [12]. ИТП и кардиоваскулярная коморбидность Поскольку одним из факторов риска ТЭС являются кардиоваскулярные заболевания (КВЗ), внимание исследователей обращено на частоту и клиническое значение КВЗ при ИТП. Так, по данным датского популяционного исследования, риск смертности от КВЗ среди больных ИТП возрастает на 50% по сравнению с общей популяцией [13], что дало основание рассматривать ИТП как фактор риска развития КВЗ, которые, в свою очередь, вносят вклад в возникновение ТЭС. В открытом популяционном исследовании, включающем 6591 больного ИТП и 24 275 лиц контрольной группы, сходной по возрасту, полу, индексу массы тела и курящему статусу, изучалась частота КВЗ, в том числе ишемической болезни сердца, инсультов, транзиторных ишемических атак, сердечной недостаточности [14]. В течение 6-летнего периода КВЗ диагностировались среди больных ИТП и в контрольной группе в 5,9 и 4,5% случаев соответственно с повышенным риском развития КВЗ у больных ИТП (кумулятивная частота 1,38; 1,23-1,55 при 95% ДИ). Кроме того, установлено, что спленэктомия (СЭ) у больных ИТП повышала дальнейший риск КВЗ по сравнению с пациентами, не подвергавшимися СЭ. Повышенная частота КВЗ среди больных ИТП подтверждена данными клинического регистра CARMEN [15]. При этом у 75,3% больных ИТП с момента диагностики заболевания выявлялся по крайней мере один фактор риска КВЗ, среди которых у 13,9% диагностирован сахарный диабет, 18% больных получали антиагреганты, а 39,2% - гипотензивную терапию. По данным сравнительного двухцентрового исследования во Франции и Швеции, включающего 7225 и 2490 больных ИТП соответственно, кумулятивная частота АТ составляла 15,0 и 14,7 на 1000 персоно-лет, а частота ВТЭ - 6,9 и 6,5 на 1000 персоно-лет соответственно. В обеих странах факторами риска АТ являлись пожилой возраст, мужской пол и случаи АТ в анамнезе, а ВТЭ ассоциировались с возрастом и анамнестическими указаниями на ВТЭ. Кроме того, дополнительным фактором риска АТ у больных во Франции стал прием антитромбоцитарных препаратов, а ВТЭ чаще развивались на фоне злокачественных опухолей. У шведских пациентов ВТЭ возникали чаще при наличии хронической болезни почек и случаев ВТЭ в прошлом [16]. При анализе 303 больных ИТП в одном из японских исследований факторами риска ТЭС оказались лишь курение и наличие фибрилляции предсердий. Что касается факторов риска среди больных ИТП, выявленных в других исследованиях, то они не ассоциировались с развитием ТЭС. Эти данные позволяют предполагать наличие различных факторов риска ТЭС у японцев и лиц другой популяции [17]. В одной из последних статей по данной проблеме проанализированы 30 публикаций случаев ИТП с развитием 36 ТЭС за последние 10 лет [18]. Средний возраст больных составлял 51 год (3-81 год). У 1/2 больных диагностировалась хроническая ИТП (свыше 12 мес). В 20 (55,6%) из 36 эпизодов ТЭС количество тромбоцитов ниже 100х109/л, причем в 15 случаях - ниже 50х109/л. У большинства (64%) больных возникали АТ (инфаркт миокарда, ишемический инсульт), реже - тромбозы глубоких вен. В 44% случаев до развития ТЭС лечение ИТП не проводилось, а остальные пациенты получали препараты внутривенных иммуноглобулинов, агонисты рецепторов тромбопоэтина (АРТП) и глюкокортикостероиды - ГКС (17, 28 и 11% соответственно). Почти в 1/2 случаев выявлялись один или больше факторов риска тромбозов [18]. Механизмы тромботических осложнений при ИТП В основе развития ТЭС при ИТП лежат многообразные механизмы и факторы риска, заключающиеся в самом заболевании, применяемом лечении и коморбидной патологии. Если препараты для лечения ИТП и наличие комор-бидности являются дополнительными факторами риска ТЭС, то роль самой ИТП приобретает самостоятельное патогенетическое значение. Одной из особенностей ИТП, определяющей склонность к тромбозам, является функциональная активность юных тромбоцитов, которые у больных ИТП характеризуются большими размерами и более высокой адгезивной способностью [19]. Примечательно, что тромбоциты у больных с инфарктом миокарда и ишемическим инсультом имеют также большие размеры несмотря на снижение их общего количества [20]. Эти данные свидетельствуют о том, что тромбоциты больших размеров, характерные для ИТП, являются фактором риска тромботических процессов. В физиологическом процессе гемостаза принимают участие так называемые микрочастицы (МЧ) - гетерогенные мелкие везикулы с диаметром 100-1000 нмк, образующиеся в процессе активации или апоптоза тромбоцитов. МЧ обладают прокоагулянтным потенциалом, обусловленным воздействием фосфатидилсерина и экспрессией тканевого фактора. Показана патогенетическая роль МЧ моноцитов и эндотелиальных клеток в развитии артериальных и венозных тромбозов [21, 22]. С учетом прокоагулянтных свойств МЧ представляются важными данные о выявлении МЧ у больных ИТП с наличием у некоторых из них антитромбо-цитарных антител класса иммуноглобулина M [23]. Имеются сообщения о высоком уровне эритроцитарных и тромбоцитарных МЧ у 29 больных ИТП, среди которых у 8 произведена СЭ [24]. Повышенный уровень тромбоцитарных МЧ у больных ИТП ассоциировался с сосудистыми нарушениями в виде транзиторных ишемических атак с развитием когнитивных нарушений [25]. Кроме того, при развитии острого коронарного синдрома у больных ИТП выявлено повышенное содержание в тромбоцитах микрочастичек, обладающих при попадании в циркуляцию повышенной про-воспалительной и коагуляционной активностью [26-28]. Не исключено, что именно прокоагулянтная активность тромбоцитарных МЧ оказывает протективный эффект при ИТП, противодействуя кровоточивости. Возможно, этим объясняется факт невыраженности или отсутствия геморрагического синдрома у больных ИТП с выраженной ТЦП [29]. Еще одним из предполагаемых механизмов повышенного тромбообразования и развития ТЭС (инфаркт миокарда) у больных ИТП может быть повреждение эндотелия, вызванное аутоантителами, направленными против тромбоцитов и эндотелиальных клеток, между которыми существует, по-видимому, антигенная мимикрия [30]. Имеются данные, позволяющие обсуждать роль субклинического воспаления при ИТП, о чем свидетельствует повышение уровня провоспалительных и антивоспали-тельных цитокинов [31, 32]. Если принять концепцию субклинического воспаления при ИТП, то вполне допустимо влияние провоспалительных цитокинов на процесс гемостаза, в частности активации коагуляции и склонности к повышенному тромбообразованию [33]. Однако является ли повышение уровня цитокинов причиной или следствием тромботических процессов, остается окончательно не решенным вопросом [34]. Среди механизмов ТЭС при ИТП указывается на возможную роль антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, в2-гликопротеину-1, волчаночный антикоагулянт), выявляемых у 25-75% больных ИТП [35]. В то же время у 22-42% больных с антифосфолипидным синдромом наблюдается ТЦП [36], а у многих больных ИТП с наличием антифосфолипидных антител развивается антифосфолипидный синдром со свойственными ему ТЭС [37]. Определенное патогенетическое значение в развитии ТЭС у больных ИТП приобретает активность ADAMTS-13 (протеиназа, расщепляющая полимерные формы фактора Виллебранда на более мелкие мультимеры). Снижение активности ADAMTS-13, лежащее в основе развития тромботических процессов при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, предрасполагает к повышенному тромбообразованию и у больных ИТП [38]. Сообщения о сочетании ИТП и тромботической тромбоцитопенической пурпуры подтверждают роль ADAMTS-13 в развитии тромбозов при ИТП [39]. Кроме того, у больных ИТП выявляется повышенный уровень фактора Виллебранда, что также вносит свой вклад в развитие тромботических процессов у данной категории пациентов [40]. Лечение ИТП как фактор риска тромбозов Методы лечения ИТП включают ГКС, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ПВИГ), СЭ, АРТП. Каждый из указанных методов лечения рассматривается как потенциальный фактор риска ТЭС у больных ИТП. СЭ. Впервые внимание на возникновение артериальных и венозных тромбозов при ИТП обращено у больных, которым выполнялась СЭ как один из методов лечения заболевания [41]. Повышенный риск тромбозов у данной Рис. 1. Механизмы развития ТЭС у больных ИТП (адаптировано [55]). категории пациентов пытались объяснить нередко возникающим постспленэктомическим тромбоцитозом. Однако частота тромботических процессов среди пациентов с ИТП выше по сравнению с больными после СЭ по поводу других гематологических заболеваний [42]. Результаты двух крупных исследований подтвердили высокий риск венозных и АТ у больных с ИТП, которым проводилась СЭ [12, 43]. При анализе 1762 больных ИТП, наблюдавшихся в течение 5 лет после СЭ, риск венозного тромбоэмболизма в 2,7 раза выше по сравнению с сопоставимой группой лиц с ИТП, которым СЭ не проводилась [43]. В то же время, по другим данным, частота ТЭС одинакова как у спленэкто-мированных пациентов с ИТП, так и среди лиц, не подвергавшихся СЭ [4]. По данным более чем 10-летнего катамне-за 83 больных ИТП, подвергнутых СЭ, частота венозного тромбоэмболизма выше, чем среди лиц контрольной группы (13 и 2 соответственно; р=0,005), причем СЭ оказалась независимым фактором риска развития ТЭС у больных ИТП после СЭ [44]. ПВИГ считаются лечебным средством 1-го ряда при лечении больных ИТП, особенно в случаях выраженной ТЦП и высоком риске жизнеугрожающих кровотечений. Наряду с известными побочными эффектами ПВИГ (лихорадка, ознобы, гипотония) описаны случаи тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, АТ при использовании ПВИГ у больных с различной патологией, в том числе ИТП [45, 46]. Частота ТЭС составляет 0-3% на 1 больного и 0,15-1,2% на курс лечения, причем АТ наблюдаются в 4 раза чаще венозных, преимущественно у лиц пожилого возраста и при наличии факторов риска ТЭС [45]. Считается, что основными механизмами ТЭС на фоне применения ПВИГ являются: повышение вязкости крови, сохраняющееся на 4-5-й день после отмены ПВИГ; активация тромбоцитов (увеличение высвобождения аденозиндифосфата и агрегации тромбоцитов), продемонстрированная in vitro; спазм артерий [47]. После описания первого случая ТЭС, оказавшегося фатальным для больного ИТП, леченного ПВИГ [48], в литературе публиковались отдельные случаи ТЭС у больных ИТП, получавших ПВИГ [49]. Однако описанные случаи ТЭС на фоне применения ПВИГ и отсутствие данных метаанализа пока не позволяют говорить о причинно-следственных связях между применением ПВИГ и развитием ТЭС у больных ИТП [50], тем более что у описанных больных имелись дополнительные факторы риска ТЭС (атеросклероз, сахарный диабет и др.). АРТП (ромиплостим, элтромбопаг), использующиеся при различных ТЦП, являются факторами риска ТЭС у больных ИТП [51]. Результаты метаанализа 15 исследований, включавших 3026 больных, получавших АРТП по поводу ТЦП различного происхождения, показали достоверно более высокую частоту развития ТЭС (3,69%) по сравнению с контрольной группой (1,46%) [52]. ГКС. У 19 из 26 больных ИТП, леченных ГКС, наблюдались ТЭС, среди которых у 9 диагностировались артериальные и венозные тромбозы, из которых 7 человек получали ГКС [53]. В другом исследовании среди 40 ТЭС у больных ИТП (преимущественно тромбозы глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии) 20 случаев ТЭС диагностировались у больных, получающих лечение ГКС, что подтверждало высокий риск венозных тромбозов при лечении системными ГКС [54]. Таким образом, механизм развития ТЭС у больных ИТП носит многофакторный характер, включая различные патогенетические факторы самого заболевания ИТП, лечебные факторы, а также коморбидные факторы риска (рис. 1). Ведение больных ИТП с факторами риска тромбозов Основная проблема ведения больных ИТП с наличием тромбозов заключается в принятии решения о назначении антикоагулянтов с учетом повышенного риска кровоточивости. Между тем тактика ведения больных ИТП с ТЭС не определена клиническими рекомендациями и основана исключительно на эмпирическом подходе. В большинстве опубликованных за последние 10 лет 30 случаях ИТП с развитием ТЭС больные получали антикоагулянты, антиагреганты (в том числе при количестве тромбоцитов ниже 50х109/л) наряду с лечением ИТП [18]. С целью повышения количества тромбоцитов рекомендуется назначение ГКС или ПВИГ. В качестве антикоагулянтов рекомендовано назначение гепарина, преимущественно нефракционированного, при повышении количества тромбоцитов более 45х109/л [56]. Среди включенных в специальный регистр 314 больных ИТП 13 человек получали антикоагулянтную терапию (АКТ) при количестве тромбоцитов <50х109/л. Показаниями для АКТ стали фибрилляция предсердий [6] или венозные тромбозы [7]. Также 4 пациента получали анти-тромбоцитарные препараты. Медиана наблюдения составила 9 мес, в течение которых принималось решение об отмене или продолжении АКТ. У 10 пациентов АКТ отменена в связи с выраженной ТЦП (количество тромбоцитов от 1 до 40х109/л, в среднем 14х109/л), сильными кровотечениями. После отмены АКТ у 6 (60%) из 10 пациентов рецидивировали ТЭС, 2 из которых оказались фатальными. В 3 случаях АКТ продолжалась при среднем количестве тромбоцитов 38х109/л (7х109/л-38х109/л). Дополнительные методы лечения ИТП назначались 17 больным [57]. В табл. 1 приводится количественная оценка риска тромбозов и кровотечений у больных ИТП при принятии решения о проведении АКТ. Общие рекомендации для ведения больных ИТП с развитием ТЭС сводятся к следующим [59]: • назначение ГКС или ПВИГ при выраженной ТЦП для достижения количества тромбоцитов выше 50х109/л; • назначение АРТП при неэффективности ГКС или снижении эффекта ПВИГ; • п ри наличии жизнеугрожающих кровотечений или кровотечений, требующих гемотрансфузий, АКТ не показана; • назначение АКТ больным с отсутствием кровотечения, петехий, гематом, при стабильных показателях гемоглобина; • при количестве тромбоцитов выше 50х109/л назначение АКТ в стандартных терапевтических дозах; • при количестве тромбоцитов ниже 50х 109/л назначение АКТ в половинных дозах; • у больных с ВТЭ при высоком риске рецидива и отсутствии быстрого повышения количества тромбоцитов на фоне терапии ГКС следует рассмотреть вопрос об имплантации кава-фильтра; • дальнейшая тактика АКТ определяется развитием или появлением кровоточивости и динамикой количества тромбоцитов. На рис. 2 представлен алгоритм АКТ у больных ИТП с наличием ТЭС. Заключение Одной из особенностей иммунной ТЦП наряду с кровоточивостью является развитие артериальных и венозных тромбозов, частота которых превышает таковую в общей популяции. Тромбозы возникают даже у больных с выраженной ТЦП. В развитии тромботических процессов приобретают значение различные факторы, в том числе патогенетические особенности самого заболевания, наличие у больных комор-бидных факторов риска тромбозов, тромбогенные побочные эффекты лечения иммунной ТЦП. Ведение больных с иммунной ТЦП с наличием ТЭС заключается, с одной стороны, в коррекции количества тромбоцитов (ГКС, препараты внутривенного иммуноглобулина), а с другой - назначении антикоагулянтов, антиагрегантов с учетом клинической ситуации и количества тромбоцитов. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Leonid I. Dvoretsky

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dvoretski@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files