Modern strategy in the treatment of arterial hypertension: combination therapy and fixed combinations

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) на протяжении нескольких десятилетий остается одной из основных растущих проблем здравоохранения. Повышенное артериальное давление (АД) связано с большим глобальным бременем сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) и преждевременной смерти. По данным 19 млн пациентов из национальных, субнациональных и региональных баз из 122 стран мира, расчетное число взрослых с повышенным АД увеличилось на 90% за период с 1975 по 2015 г. (с 594 млн до 1,13 млрд) [1]. Со временем отмечается неуклонный рост бремени АГ: подсчитано, что в 2015 г. оценочное число смертей от всех причин, связанных с систолическим АД (САД)>140 мм рт. ст., составило 7,8 млн [2]. Расчет глобального бремени болезней в мире за 2017 г., проведенный в крупном метаанализе 46 749 исследований, установил, что САД было ведущим фактором риска, на которое приходилось 10,4 млн смертей и 218 млн потерянных трудоспособных лет жизни (согласно показателю, оценивающему суммарное «бремя болезни» - DALY) [3]. Кроме того, существует ряд заболеваний, ассоциированных с высоким АД, в том числе ишемическая болезнь сердца, нарушения мозгового кровообращения, хроническая болезнь почек, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, заболевания периферических сосудов и другие CC3, что усугубляет смертность. Несмотря на усилия международных медицинских сообществ, специалистов в области изучения АГ, борьба с этим распространенным заболеванием не достигает значимых результатов. Так, данные 135 популяционных исследований с участием около 1 млн пациентов из 90 стран мира свидетельствуют о распространенности АГ на уровне 31,1%, при этом получают антигипертензивную терапию только 36,9% пациентов, а эффективность лечения по частоте контроля АД составляет лишь 13,8% [4]. Анализ современных клинических рекомендаций по лечению АГ позволяет сформулировать 3 ключевые практические задачи для достижения высоких результатов и улучшения прогноза: 1) обеспечение наибольшей степени снижения АД и его более низкого целевого уровня; 2) сокращение временного периода для получения целевого уровня АД; 3) повышение приверженности лечению. В рекомендациях Российского общества кардиологов (2020 г.) и Европейского общества кардиологов (2018 г.) определен первый целевой уровень АД<140/90 мм рт. ст., а при условии хорошей переносимости оптимальным целевым уровнем считают 130/80 мм рт. ст. в связи с доказанными преимуществами по сокращению риска осложнений. Причем пациентам моложе 65 лет и без хронической болезни почек рекомендуется снижать САД до 120-130 мм рт. ст., а в более пожилой группе пациентов без синдрома старческой астении - до 130-139 мм рт. ст. (уровень доказательности А), рекомендуемый целевой уровень диастолического АД составляет 70-79 мм рт. ст. (уровень доказательности В). Нижней границей безопасного снижения АД является 120/70 мм рт. ст. [5, 6]. Эти подходы к определению целевого уровня АД нашли поддержку в глобальных рекомендациях Международного общества по артериальной гипертонии (2020 г.): «идеальное» снижение - АД<140/90 мм рт. ст. для пациентов старше 65 лет и «оптимальное» снижение -АД<130/80 мм рт. ст. для пациентов младше 65 лет [7]. Основанием данного пересмотра стали результаты рандомизированного клинического исследования (РКИ) SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial - Исследование вмешательств, направленных на систолическое артериальное давление, 2015), показавшие преимущества интенсивного снижения АД до целевого САД<120 мм рт. ст. в сравнении с обычным целевым уровнем (<140 мм рт. ст.) в виде дополнительного сокращения следующих рисков: комбинированных исходов на 25% (инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, инсульт, декомпенсация хронической сердечной недостаточности, смертность, относительный риск - ОР 0,75, р<0,001), общей смертности на 27% (ОР 0,73, р=0,003) и сердечно-сосудистой смертности на 43% (ОР 0,57, р=0,005) [8]. При этом средний уровень АД в группе интенсивного снижения достиг 121,5/68,7 мм рт. ст., а в группе стандартного снижения - 134,6/76,3 мм рт. ст., среднее количество антигипертензивных препаратов (АГП) составило 2,8 и 1,8 в группах соответственно. Последний факт свидетельствует о необходимости большей частоты применения комбинированной терапии в лечении АГ для лучшего контроля АД. Кроме того, высокую клиническую значимость имеет степень снижения САД при лечении пациентов с АГ. Результаты крупного метаанализа 2016 г. (123 РКИ, n=613 815) показали, что каждые 10 мм рт. ст. снижения САД значимо уменьшают риск серьезных CC3 на 20%, ишемической болезни сердца - на 17%, инсульта - на 27%, сердечной недостаточности - на 28%, общей смертности -на 13% [9]. Влияние скорости достижения целевых значений АД на отдаленную эффективность лечения АГ получило подтверждение в 2 крупных РКИ - Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe Trial, 2001) и VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Ttrial, 2006) [10, 11]. В них было убедительно показано, что более короткий период (первые 3-6 мес) обеспечения контроля над уровнем АД создает лучшие исходы и предупреждает главные сердечно-сосудистые осложнения АГ (мозговые инсульты, инфаркты миокарда, смертность). В современных рекомендациях по лечению АГ согласовано, что оптимальным периодом для достижения целевого АД является 3 мес. Кроме того, эффективность лечения АГ и длительного контроля уровня АД непосредственно зависят от приверженности пациентов лечению. В настоящее время при наличии большого количества АГП разных фармакологических классов с доказанной эффективностью пациенты прекращают прием лекарственных препаратов или проявляют низкую приверженность (нарушение приема медикаментов). Так, по данным 10-летнего наблюдения за большой когортой пациентов с АГ в США, частота прекращения приема лекарственных препаратов в течение 1 года после начала приема достигает 23,5%, а низкий уровень приверженности (прием лекарств меньше 80% дней) -более 40%, в том числе в группе пожилых пациентов старше 65 лет - 21 и 31% соответственно [12, 13]. При этом низкая приверженность лечению АГ приводит к плохому прогнозу: более высокой смертности и частоте сердечно-сосудистых исходов. Вопросам низкой приверженности и методам ее повышения уделяется самостоятельное место в международных рекомендациях по лечению АГ, привлекая внимание врачей к использованию всех доступных методов, включая консультирование, самоконтроль, наблюдение, использование электронных технологий. Таблица 1. Сравнительный анализ зарубежных рекомендаций по месту фиксированных комбинаций для лечения АГ Общества специалистов Рекомендации ESC/ESH, 2018 ACC/AHA, 2017 Китай, 2010 LASH, 2017 ISH, 2020 Начальное лечение для всех стадий АГ J* - - J* J* Начальное лечение при повышении АД>20/10 мм рт. ст. или с высоким сердечно-сосудистым риском J J J J J Неконтролируемое АД при монотерапии J J J J J Для улучшения приверженности J J J J J Примечание. ACC - American College of Cardiology (Американский колледж кардиологии), AHA - American Heart Association (Американская кардиологическая ассоциация), ESC - European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов), ESH - European Society of Hypertension (Европейское общество по АГ), LASH - Latin American Society of Hypertension (Латиноамериканское общество гипертонии), ISH - International Society of Hypertension (Международное общество по АГ); *низкодозовые фиксированные комбинации. Одной из потенциальных неиспользованных технологий упрощения фармакотерапии АГ является применение комбинированных препаратов с фиксированной дозой, в которых 2 или более препарата присутствуют в 1 таблетке или капсуле. Этот подход не является каким-то новым, но широко не использовался многие годы. В самых последних клинических рекомендациях по лечению АГ фиксированным комбинациям уделено особое место, что обосновано решением задач оптимизации фармакотерапии. Так, российские и европейские рекомендации по лечению АГП предлагают всем пациентам с АГ (кроме пациентов низкого риска - с АД<150/90 мм рт. ст., старше 80 лет, с синдромом старческой астении) в качестве стартовой терапии комбинацию АГП, предпочтительно фиксированную для улучшения приверженности терапии (табл. 1) [5, 6]. В рекомендациях Американского общества кардиологов 2017 г. также рекомендуется начинать комбинированную терапию АГ при повышении АД более чем на 20/10 мм рт. ст. в виде свободной или фиксированной комбинации АГП [14]. В рекомендациях Международного общества по гипертонии определено использование фиксированных комбинаций АГП как оптимальный подход в фармакотерапии [7]. Кроме того, Всемирная организация здравоохранения включила фиксированные комбинации в Перечень основных лекарственных средств в 2019 г. [15, 16]. Комбинированная терапия имеет преимущества в лечении АГ по сравнению с монотерапией, включая улучшенное соблюдение режима лечения, более выраженное снижение АД и уменьшение сердечно-сосудистых осложнений. Около 70-75% пациентов с АГ нуждаются в 2 препаратах или более для контроля АД, при этом комбинация 2 медикаментов почти в 5 раз эффективнее, чем удвоение дозы одного лекарства, что показывает значимость раннего применения комбинированной терапии при АГ [17-19]. Лечение фиксированными комбинациями является передовой практикой для безопасного, эффективного, быстрого и удобного контроля АГ [20, 21]. Клиническое использование фиксированных комбинаций имеет несколько преимуществ и потенциал для решения некоторых проблем на пути эффективного лечения АГ. Фиксированные комбинации включают классы АГП, которые при сочетании обладают либо аддитивным, либо синергическим действием в снижении АД. Кроме эффективности данные комбинации способствуют уменьшению/смягчению побочных эффектов и нежелательных явлений, присущих монотерапии. Также фиксированные комбинации уменьшают количество таблеток, которые пациент должен принимать, тем самым решают проблему полипрагмазии. Однократное дозирование фиксированных комбинаций является еще одним важным преимуществом для пациентов с АГ, обеспечивая не только повышение приверженности, но и большую продолжительность действия и уменьшение суточных колебаний АД. Такой более длительный терапевтический эффект полезен для предотвращения резкого утреннего подъема АД, а также потенциально способствует некоторой степени контроля АД в случаях пропуска доз препарата. Установлено, что терапия фиксированными комбинациями значительно улучшает приверженность пациентов и может обусловливать снижение АД и сердечно-сосудистых исходов. Эти данные были подробно отражены в недавнем систематическом обзоре 29 исследований (4 РКИ и 25 наблюдательных) по оценке результатов терапии фиксированными комбинациями пациентов с АГ [22]. В большинстве исследований отмечались лучшая приверженность пациентов и удержание на фармакотерапии при использовании фиксированных комбинаций в сравнении со свободными комбинациями АГП. В наблюдательных (когортных) исследованиях, условием которых была реальная клиническая практика, частота достижения целевых значений АД при применении фиксированных комбинаций достигала от 45 до 89%. Только в 3 РКИ проводилась оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с АГ, в 2 из них показан сниженный риск развития осложнений, смертности, частоты прекращения терапии для фиксированных комбинаций. В крупном ретроспективном наблюдательном исследовании 106 621 пациента с АГ, наблюдавшегося в течение 1 года, было установлено, что применение фиксированных комбинаций увеличивало риск достижения целевого уровня АД на 53% (ОР 1,53, доверительный интервал -ДИ 1,47-1,58), а свободных комбинаций - на 34% (ОР 1,34, ДИ 1,31-1,37) в сравнении с монотерапией, среднее время достижения 50% контроля АД для фиксированных комбинаций было достоверно меньше и составило 195 дней против 269 и 280 дней при свободной комбинации АГП и монотерапии соответственно (р<0,001) [23]. Результаты сравнения фармакотерапии фиксированными и свободными комбинациями АГП у пациентов с АГ были представлены в метаанализе 7 РКИ [24]. Метаанализ показал незначительное среднее снижение САД на 0,81 мм рт. ст. в пользу фиксированных комбинаций и более высокую частоту целевого уровня АД (ОР 1,11, ДИ 0,92-1,33), хотя различия не имели статистической значимости. Вместе с тем частота контроля уровня АД может быть достигнута дополнительно у 80 пациентов на каждую 1 тыс. при использовании фиксированных комбинаций. Также была отмечена более высокая ком-плаентность с положительным результатом для фиксированных комбинаций. В недавнем метаанализе 44 исследований сравнение гипотензивной эффективности и приверженности пациентов с АГ между фиксированными и свободными комбинациями АГП показало более убедительные результаты [25]. Так, применение фиксированных комбинаций имело преимущество по степени снижения АД и сопровождалось дополнительным снижением САД на 3,99 (р=0,05) и диастолического АД на 1,54 мм рт. ст. (р=0,0076) в сопоставлении с эффектом свободных комбинаций АГП. Для фиксированных комбинаций отмечены улучшение приверженности Таблица 2. Рекомендации по классам АГП для фиксированных комбинаций Комбинации Преимущества Недостатки Предпочтительные Блокатор РААС/антагонист кальция • Улучшение результатов по сравнению с комбинацией блокатор РААС/диуретик • Блокатор РААС уменьшает побочные эффекты антагонистов кальция (отеки лодыжек, рефлекторное увеличение ЧСС из-за снижения тонуса симпатоадреналовой системы) • Меньший риск гипонатриемии и гипокалиемии по сравнению с комбинацией блокатор РААС/диуретик • Более высокая частота гиперкалиемии, чем у комбинации блокатор РААС/диуретик • Противопоказаны женщинам, планирующим беременность, или беременным Приемлемые Блокатор РААС/диу-ретик (тиазидный или тиазидоподобный) • Блокатор РААС снижает побочные эффекты тиазидов, включая гипокалиемию, гипергликемию и, возможно, гиперхолестеринемию и гиперурикемию • Тиазидный/тиазидоподобный диуретик может компенсировать гиперкалиемию, вторичную по отношению к ингибированию РААС • Менее положительные по сравнению с комбинацией блокатор РААС/антагонист кальция • Противопоказаны женщинам, планирующим беременность, или беременным Примечание. ЧСС - частота сердечных сокращений. и частоты удержания пациентов на лечении, значительно меньшая частота прекращения терапии. Со временем все больше фиксированных комбинаций становятся непатентованными и появляются надежные генерические комбинированные препараты для лечения АГ, что позволяет снизить стоимость и делает терапию рентабельной. Важными дополнительными особенностями современных фиксированных комбинаций являются гибкость подбора дозировок компонентов и доступность таблеток с рисками, которые позволят дозировать 1/2 таблетки. Современная тактика применения фиксированных комбинаций предусматривает их использование на разных стадиях или степени повышения АД. В этой связи разработаны фиксированные комбинации с субтерапевтическими, терапевтическими и максимальными дозами компонентных препаратов. Для использования фиксированных комбинаций в качестве начальной терапии АГ предлагаются препараты с более низкими или субтерапевтическими дозами каждого компонента, которые не используются при монотерапии. В таких случаях благодаря комплементарному подбору сочетаемых препаратов можно добиться более значительного и более своевременного снижения АД и с меньшим количеством побочных эффектов за счет взаимной компенсации побочных эффектов. В последнем метаанализе 33 исследований (n=13 095) проведено сравнение эффективности начальной терапии АГ с помощью двойных комбинаций с субтерапевтическими и терапевтическими дозами АГП при длительности терапии от 4 до 26 нед [26]. Оценка проводилась по степени снижения АД, частоте контроля его уровня, периодичности отмены терапии из-за побочных эффектов. В сравнении с плацебо применение двойной комбинации в субтерапевтических дозах приводило к дополнительному снижению АД на 10,5/5,9 мм рт. ст. (р<0,01), для терапевтических доз -на 14,8/10,7 мм рт. ст. (р<0,01); в сопоставлении с монотерапией - на 2,8/0,7 мм рт. ст. (р=0,09) и 7,5/4,5 мм рт. ст. (р<0,01) соответственно. В сравнении с монотерапией риск достижения контроля уровня АД для субтерапевтических доз комбинации АГП повышался на 11% (ОР 1,11) и для терапевтически доз - на 42% (ОР 1,42, р<0,05). При этом частота отмены из-за побочных эффектов на фоне двойной комбинации в субтерапевтических или терапевтических дозах не отличалась от монотерапии (ОР 0,98 и 1,09 соответственно). Метаанализ продемонстрировал, что двойная комбинация субтерапевтическими и терапевтическими дозами улучшает контроль АД по сравнению с монотерапией в стандартной дозе без увеличения частоты побочных эффектов. Современные фиксированные комбинации основаны на 3 основных классах АГП: блокаторы ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы - РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II - БРА), антагонисты кальция и диуретики. При этом выделяется 2 принципиальных подхода для комбинаций: сочетание блокаторов РААС с диуретиками (диуретиксодержащие) или сочетание блокаторов РААС с антагонистами кальция (не диуретиксодержащие). Такое предпочтение обусловлено сведениями доказательной медицины, включая вопросы эффективности, переносимости, побочных эффектов и подтверждение в клинических исследованиях. В клинических рекомендациях по лечению АГ данные комбинации относятся к предпочтительным (уровень доказательности А). Ряд знаковых крупных РКИ подтвердил клиническую эффективность таких комбинаций. Исследование ACCOMPLISH показало, что комбинация ИАПФ/антагонист кальция (беназеприл/амлодипин) превосходила по снижению сердечно-сосудистых исходов комбинацию ИАПФ/диуретик (беназеприл/гидро-хлоротиазид). В исследованиях ADVANCE и PROGRESS продемонстрировано значительное снижение смертности от всех причин при использовании комбинации периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо. Вместе с тем помимо ИАПФ в фиксированные комбинации включаются БРА в качестве блокатора РААС. БРА имеют значительно меньше побочных эффектов (например, меньшая частота кашля, ангионевротического отека) и, следовательно, лучший профиль переносимости и безопасности по сравнению с ИАПФ. Хотя прямые сравнения клинической эффективности БРА и ИАПФ ограничены, метаанализы не выявили различий в сердечно-сосудистых исходах. Поэтому фиксированные комбинации на основе БРА могут быть предпочтительнее. Таким образом, 4 фиксированные комбинации являются предпочтительными или приемлемыми в следующем порядке предпочтения (табл. 2) [21]: а) БРА/антагонист кальция (предпочтительно); б) ИАПФ/антагонист кальция (предпочтительно); в) БРА/диуретик (приемлемо); г) ИАПФ/диуретик (приемлемо). Важной характеристикой компонентов фиксированных комбинаций являются фармакологические свойства и преимущества препаратов внутри каждого класса АГП. Наиболее значимое фармакологическое свойство заключается в большой продолжительности действия препарата, обеспечивающей гипотензивный эффект при однократном приеме, а также в фармакологической активности, проявляющейся большей степенью снижения АД и выраженным снижением сердечно-сосудистых исходов. В классе антагонистов кальция выделяют наиболее предпочтительный для фиксированных комбинаций дигидропиридиновый препарат -амлодипин, важными фармакологическими свойствами которого являются: универсальное действие на кальциевые каналы, длительный период полувыведения, выраженный гипотензивный эффект - что доказано в клинических исследованиях. В классе диуретиков помимо тиазидного препарата гидрохлоротиазида некоторыми преимуществами обладает тиазидоподобный препарат индапамид, имеющий дополнительные вазодилатирующие свойства, длительный период полувыведения, лучшее влияние на исходы. В рекомендациях Международного общества по гипертонии применение тиазидоподобных диуретиков также нашло поддержку. Практическое значение имеют результаты анализа гипотензивной эффективности разных по составу комбинаций субтерапевтических и терапевтических доз. Так, в результатах уже упоминавшегося метаанализа A. Salam и соавт. не выявили значимых различий по степени снижения САД между основными комбинациями блокаторов РААС/ан-тагонист кальция и РААС/диуретик как при применении субтерапевтических дозировок компонентов (ДСАД -10,3 и -10,1 мм рт. ст.), так и для терапевтических дозировок (ДСАД -13,7 и -19,2 мм рт. ст. соответственно) [26]. В ряде крупных когортных исследований и еще 1 метаанализе оценивалась эффективность фиксированных комбинаций блокатор РААС/антагонист кальция и блокатор РААС/диуретик в сравнении со свободными комбинациями по влиянию на частоту развития главных сердечно-сосудистых исходов (MACE - major adverse cardiac events) при длительном периоде наблюдения (более 2 лет) [27, 28]. Было выявлено достоверное снижение относительного риска главных сердечно-сосудистых исходов на фоне применения фиксированных комбинаций как для состава блокатор РААС/антагонист кальция, так и состава блокатор РААС/диуретик. Заключение Включение более раннего и широкого использования лекарственной терапии с фиксированными комбинациями АГП - это практическая и эффективная стратегия, которая имеет четкие клинические и общественные последствия, нацеленные на улучшение лечения и контроля гипертонии во всем мире. Эта новая и ключевая стратегия, направленная на уменьшение бремени CC3 на общественное здравоохранение, обусловлена возрастающей ролью фиксированных комбинаций в лечении АГ, в том числе на начальном этапе фармакотерапии. Она нашла отражение в современных международных руководствах по лечению АГ и поддержана Всемирной организацией здравоохранения. Проведенный анализ и переосмысление результатов большого пула клинических исследований по оценке значимости фиксированных комбинаций для лечения АГ, включая крупные наблюдательные исследования, свидетельствует о широком применении их в реальном мире. Подтверждены преимущества фиксированных комбинаций АГП по лучшему контролю АД и большей приверженности пациентов их использованию - это важные предпосылки к улучшению отдаленных результатов и прогноза АГ. Расширение перечня генерических комбинированных препаратов создает дополнительные условия к их внедрению в клиническую практику благодаря удобству и экономической приемлемости. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Marina V. Leonova

Interregional Public Organization "Association of Clinical Pharmacologists"

Email: anti23@mail.ru
Russia

References

Supplementary files