Dinical value of blood biomarker ST2 in patients with chronic heart failure

Full Text

Биомаркеры при сердечно-сосудистых заболеваниях Важным аспектом у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) является оценка прогноза, и, учитывая отсутствие «универсального» маркера неблагоприятного исхода заболевания, большой интерес с точки зрения стратификации риска в этой группе пациентов представляет мультимаркерная стратегия. Мультимаркерный подход оправдан необычайной сложностью и универсальностью биохимических взаимодействий, лежащих в основе патофизиологии ХСН. В то же время комбинированное использование нескольких параметров может более точно отражать ключевые звенья патогенеза и, следовательно, течение заболевания у каждого конкретного пациента. Существует много потенциальных биомаркеров ХСН (рис. 1) [1]. В последние годы внимание исследователей было сосредоточено на изучении прогностической роли таких новых маркеров, как стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном 2 (ST2), и галектин-3. В настоящее время важнейшими требованиями к оценке риска являются максимальная индивидуализация и точность. Такая персонификация риска позволяет выявить наиболее уязвимых пациентов, в отношении которых тактика мониторинга и усиления терапевтических вмешательств наиболее оправдана. Несмотря на то, что натрийуретические пептиды BNT и NT-proBNT вошли в рутинную клиническую практику как «золотой стандарт», зарекомендовав себя в качестве ранних маркеров дилатации или дисфункции миокарда, они не могут отражать все аспекты развития и прогрессирования ХСН. В то же время физиологическая вариабельность уровня NT-proBNP зависит от времени суток, пола, возраста, индекса массы тела (ИМТ). Кроме того, его содержание может варьировать при различных заболеваниях почек, а также после инфекции. Другие изученные биомаркеры имеют свои преимущества и недостатки, поэтому уделяется большое внимание изучению и разработке мультимаркерных стратегий. Одним из биомаркеров, который привлек внимание исследователей благодаря уже имеющимся научным данным о его особых свойствах и потенциальной роли в диагностике и прогнозировании бессимптомного ремоделирования, фиброза при ХСН, а также смертности, является ST2 [2, 3]. ST2 как биомаркер сердечной недостаточности ST2 - член семейства рецепторов интерлейкина (ИЛ)-1, который играет центральную роль в регулировании иммунных и противовоспалительных реакций. Белок ST2 имеет 2 изоформы, непосредственно участвующие в развитии сердечнососудистых заболеваний (ССЗ): растворимая форма, циркулирующая в кровотоке (sST2), и мембраносвязанная форма рецептора (ST2L). В последнее десятилетие в качестве функционального лиганда ST2 идентифицирован ИЛ-33, секретируемый фибробластами и обладающий кардиопротекторным эффектом в ответ на повреждение миокарда. Растворимый ST2 блокирует кардиозащитное действие ИЛ-33, способствуя развитию ремоделирования и фиброза сердца. Сигнальная система ST'2/ИЛ-ЗЗ участвует в регуляции воспалительной и нейрогормональной активации и предотвращении ремоделирования миокарда, нарушение которого приводит к развитию ХСН (рис. 2) [4-6]. Растворимый ST2 является биомаркером острой ОСН и ХСН, может использоваться для прогнозирования общей смертности и смертности от ССЗ среди пациентов с сердечной недостаточностью (СН) и даже в общей популяции. Повышенные концентрации ST2 связаны с более низкой фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца и более высоким функциональным классом по NYHA. Согласно некоторым исследованиям возраст, пол, ИМТ, этиология СН и сопутствующие заболевания, такие как почечная дисфункция, меньше влияют на уровнь sST2, чем на натрийуретический пептид [7]. Растворимый ST2 считается ценным биомаркером, используемым как в прогнозировании, так и в мониторинге СН. В работе S. Boisot и соавт. уровень растворимого ST2 был измерен у 600 пациентов с этим диагнозом [8]. Больные были разделены на 2 группы - с одышкой и без. Концентрация sST2 была значительно выше в группе пациентов с одышкой, связанной с СН. Несмотря на более высокие уровни sST2 у пациентов с острой декомпенсированной СН, не было определено статистически значимого уровня биомаркера для диагностики заболевания, что было подтверждено в следующем исследовании. Уровни sST2 в исследовании PRIDE были значительно выше у пациентов, умерших в течение одного года наблюдения. Таким образом, была выявлена связь между концентрацией sST2 и уровнем смертности: повышенный уровень биомаркера являлся предиктором более высокого риска смерти. T. Mueller и соавт. сообщили о схожих результатах, согласно которым более высокая концентрация sST2 при первичном обращении у пациентов с ОСН указывала на повышенный риск смерти [9]. Выявление значимости исходных значений sST2 для прогноза осложнений и смертности привело к продолжению исследования значимости, в том числе серийных измерений, уровня ST2 в мониторинге состояния пациентов с СН. S. Boisot и соавт. были первыми, кто отметил изменения в концентрации sST2 у госпитализированных пациентов с ОСН [8]. Согласно RELAX-AHF последовательные измерения sST2 коррелировали с другими биомаркерами и были значимыми прогностическими маркерами у этой группы пациентов. Исследование TRIUMPH показало повышение исходных значений sST2 при повторных измерениях, что является значимым и независимым фактором неблагоприятного исхода у пациентов с ОСН [10]. Растворимый ST2 привлекает внимание как потенциальный инструмент в лечении ХСН и как прогностический маркер у таких пациентов. Концентрация sST2 в группе пациентов с этим заболеванием в целом была выше, чем в здоровой популяции. Растворимый ST2 является индикатором прогноза при ХСН. Пациенты с более высокой концентрацией sST2 коррелировали с худшим функциональным классом и более выраженной СН. Более высокие исходные уровни sST2 были связаны с худшим прогнозом и повышенным риском внезапной сердечной смерти у пациентов с ХСН. Концентрация растворимого ST2 несет Батов Максим Александрович - студент ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0002-3780-4358 Никитин Игорь Геннадиевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. госпитальной терапии №2 лечебного фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: igor.nikitin.64@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1699-0881 Maxim A. Batov - student, Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0002-3780-4358 Igor G. Nikitin - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: igor.nikitin.64@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1699-0881 информацию в дополнение к уровням N-концевого натрийуретического пептида иро-П-тииа (NT-proBNP). Так, в исследованиях S. Rehman и соавт. и R. Shah и соавт. при проведении многофакторного анализа Кокса, включавшего несколько установленных клинических и биохимических прогностических переменных, sST2 оставался независимым предиктором смертности и показал более значимую прогностическую ценность по сравнению с натрийуретическими пептидами [10]. J. Lupon и соавт. опубликовали результаты изучения значимости различных комбинаций биомаркеров для пациентов с ХСН. По результатам исследований разработан калькулятор, который на основе анализа соотношения концентрации sST2, NT-proBNP и высокочувствительного тропона T позволяет прогнозировать риск смерти и/или госпитализации с СН в течение 5 лет. Калькулятор риска Barcelona Bio-HF учитывает биомаркеры в сочетании с хорошо известными факторами риска, такими как пол, возраст, этиология СН, фракция выброса ЛЖ, функциональный класс NYHA, расчетная скорость клубочковой фильтрации, сахарный диабет, уровни натрия и гемоглобина, а также включает проводимую терапию - в-адренобло-катор (в-АБ) или ингибитор ангиотензинпревращающего фермента/блокатор рецепторов ангиотензина. Кроме того, было высказано предположение о значительном взаимодействии между уровнем sST2 и препаратами, применяемыми при лечении СН [11]. В последнее время появилась информация о том, что патогенетическая терапия ХСН с целевым использованием в-АБ способна обеспечить снижение избыточной медиаторной активности sST2. Это свидетельствует о том, что миокардиальные интерлейки-новые рецепторы семейства ST2 можно рассматривать как мишень для терапии в-АБ с целью предотвращения кардиоваскулярных осложнений. Анализ проспективного рандомизированного исследования PROTECT позволил выявить взаимосвязь между изменениями дозы в-АБ и динамикой уровня sST2, а также степенью риска возникновения кардиоваскулярных событий [10]. Результаты исследования EPHESUS, включавшего пациентов с постинфарктной желудочковой дисфункцией, показало, что неблагоприятное ремоделирование ЛЖ у пациентов с низким уровнем ST2 отмечалось реже независимо от терапии. У пациентов с ХСН показатели ST2 снижались при каждом увеличении титрования дозы в-АБ; абсолютное преимущество высоких доз в-АБ отмечалось у пациентов с ST2>35 нг/мл [10]. Сердечные фибробласты и кардиомиоциты продуцируют циркулирующий ST2 в ответ на стресс и перегрузку. Уровень ИЛ-33АТ21. обладает кардиозащитным действием и может в будущем помочь в создании таргетной терапии. Растворимый ST2 является биомаркером, который имеет потенциал для диагностики и мониторинга лечения пациентов с различными ССЗ помимо СН. Клинические данные показывают многообещающие результаты для возможного использования sST2 при нарушениях сердечного ритма, артериальной гипертензии (АГ), миокардитах, остром коронарным синдроме. Этот новый биомаркер может использоваться также как прогностический маркет при трансплантации сердца и периоперационном уходе за пациентами после кардиохирургических операций. Однако наибольший интерес к новым биомаркерам (в частности, ST2), в настоящее время сосредоточен в области СН, представляющей серьезную и растущую медицинскую проблему. Поиск новых биомаркеров в этой области дает возможность построить новые гипотезы патогенеза СН и разработать новые методы лечения. Однако необходимы дальнейшие исследования уровней sST2 при различных ССЗ [12-14]. Рис. 2. Система ИЛ-33/БТ2 в ответ сердца на повреждение [1]. Биомеханическое Примечание. Система ИЛ-33/5Т2 является недавно описанной сигнальной системой фибробластов сердца. Этот сигнальный путь служит антигипертрофическим и кардио-протективным механизмом в ответ на повреждение. ИЛ-33 вырабатывается фибробластами сердца при повреждении. ИЛ-33 связывается с его рецепторным комплексом, состоящим из ST2L и вспомогательного белка рецептора ИЛ-1 (ИЛ-IRAcP). Взаимодействие ИЛ-33 с ST2L приводит к кардиозащите. Во внеклеточной среде sST2 может связывать свободный ИЛ-33, тем самым эффективно снижая концентрацию ИЛ-33, которая доступна для связывания ST2L, и снижая кардиопротекторный эффект ИЛ-33. Клиническое применение маркера ST2 при заболеваниях сердечно-сосудистой системы Растворимый ST2 также может использоваться в качестве биомаркера у пациентов с миокардитом для прогнозирования развития СН. В недавнем исследовании M. Coronado и соавт. определили, что более высокие концентрации sST2 встречаются как у мужчин, так и у женщин с миокардитом, но уровень sST2 коррелировал только с более тяжелыми симптомами СН у мужчин в возрасте до 50 лет. Это была первая работа, показавшая потенциальную пользу sST2 при миокардите [15]. Растворимый ST2 может быть полезен в качестве диагностического биомаркера ремоделирования сердца у пациентов с АГ. Было показано, что концентрация sST2 в плазме в общей популяции коррелирует с высоким систолическим артериальным давлением. У пациентов с гипертонией, СН и гипертрофией ЛЖ (ГЛЖ) концентрация sST2 в плазме была выше, чем у пациентов без ГЛЖ. Этот биомаркер может отличать пациентов с АГ, ГЛЖ или без нее. A. Farca§ и соавт. подтвердили, что в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью уровни sST2 увеличиваются вместе с массой ЛЖ и тяжестью дисфункции миокарда [16]. Более того, уровень sST2 может помочь в прогнозировании диастолической дисфункции ЛЖ у пациентов с гипертонией, у которой индикатор показал значительную положительную корреляцию с нарушенными параметрами релаксации (трансмитральное отношение E/A), измереннуюэхокардиографически [14]. sST2 также исследуется при наиболее распространенной клинически значимой аритмии - фибрилляции предсердий (ФП). C. Chen и соавт. показали, что уровни sST2 были выше у пациентов с ФП, как персистирующей, так и пароксизмальной, чем у пациентов с синусовым ритмом [17]. У пациентов с ишемической болезнью сердца уровни sST2 в сыворотке крови прогнозируют риск прогрессирования ФП. S. Okar и соавт. продемонстрировали возможную полезность sST2 в качестве нового биомаркера для прогнозирования рецидива пароксизмальной ФП у пациентов после аблации криобаллонным катетером [18]. Растворимый ST2 может быть использован в качестве независимого биомаркера для прогнозирования СН у пациентов с ФП. Исследование CASABLANCA показало, что sST2 добавляет независимую прогностическую ценность в популяции с высоким риском СН для прогнозирования прогрессирования симптоматической СН [19]. Роль растворимого ST2 при ФП все еще требует точного изучения. Для подтверждения этих результатов необходимо провести дополнительные исследования. Растворимый ST2 может быть использован в кардиохирургии. D. Patel и соавт. обнаружили, что послеоперационные повышенные уровни sST2 в плазме коррелировали с увеличением частоты сердечно сосудистых событий или смертности у взрослых пациентов, перенесших кардиохирургические операции. Эти результаты не зависели от других сопутствующих заболеваний, таких как ХСН или острое повреждение почек [20]. Более того, появляются многообещающие публикации о полезности sST2 при трансплантации сердца. Повышенные уровни sST2 могут быть индикатором острого отторжения аллотрансплантата у реципиентов трансплантата сердца. Предполагается, что отторгаемый трансплантат является источником sST2 в сыворотке крови. Это открытие предоставляет возможность для мониторинга терапии против отторжения у реципиентов трансплантата сердца без биопсии [14]. Методы измерения ST2 В настоящее время существует небольшое количество тест-систем для измерения sST2, каждая из которых основана на методе иммуноферментного анализа - ИФА (ELISA). Большинство тест-систем предназначено только для исследовательских целей. Для осуществления ранее проводимых исследований по оценке риска CC3 использовали ИФА-тест-системы, производимые в медицинских и биологических лабораториях. Хотя предварительные результаты исследований были многообещающими [21], методы обладали очень низкой чувствительностью при небольших концентрациях вещества, а коэффициент вариации был необычайно высоким. Таким образом, с достаточной степенью точности могли быть обнаружены только очень большие концентрации вещества. Учитывая, что у здоровых лиц концентрации sST2 очень низкие, это означает, что при отсутствии очевидных структурных изменений сердца уровни данного вещества чаще всего не определяются. Позже была разработана высокочувствительная ИФА-тест-система, позволяющая обнаружить концентрацию sST2 (Presage ST2®). Метод обладает высокой точностью (коэффициент вариации меньше 5%) даже при определении очень низких концентраций вещества. В большой, хорошо охарактеризованной когорте лиц использование тест-системы Presage ST2® позволило выявить концентрации sST2 у 100% обследуемых [22]. В среднем уровни sST2 у мужчин были выше, чем у женщин. Концентрация аналита увеличивалась с возрастом, повышение уровней связано с наличием сахарного диабета и гипертонии. Интересно, что несмотря на то, что ST2 участвует в патогенезе аллергических и иммунологических заболеваний, таких как бронхиальная астма, уровень sST2 у здоровых лиц не был выше такового у пациентов с данными патологиями [23]. Также в отличие от натрийуретических пептидов на концентрацию sST2 не оказывает значительного влияния ИМТ или наличие почечной недостаточности, что является основным недостатком BNP или NT-proBNP. Для данного метода верхнее значение референсного диапазона составило 35 нг/мл; у 95% здоровых лиц концентрация ST2 ниже этого порогового значения. Недавно контролирующие органы Европейского союза и Соединенных Штатов Америки одобрили метод Presage ST2 к использованию для оценки риска развития ХСН и ее осложнений. Установлено, что данный биомаркер имеет прогностическое значение на каждой стадии заболевания независимо от тяжести клинической симптоматики. Заключение Высокие уровни ST2 могут использоваться для выявления пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. sST2 - отличный прогностический маркер при ОСН и ХСН. Результаты клинических исследований заболеваний показывают, что маркер sST2 тесно связан с показателями тяжести заболевания и плохим прогнозом [24]. Существует большое количество доказательств того, что sST2 обеспечивает не только независимую, но и аддитивную прогностическую информацию для клинических переменных, хорошо зарекомендовавших себя в качестве сердечно-сосудистых биомаркеров, включая натрийуретические пептиды и сердечные тропонины, а также других новых биомаркеров в широком спектре пациентов с ХСН. Поэтому измерение sST2 было принято текущими руководящими принципами ACCF/AHA для аддитивной стратификации риска пациентов с заболеваниями (класс рекомендаций IIb, уровень доказательств A для ОСН и класс рекомендаций IIb, уровень доказательств B для ХСН) [25]. Оптимизация терапии и последующая стабилизация состояния пациентов с декомпенсированной ХСН, как правило, отражаются в значительном уменьшении концентрации ST2. Снижение концентрации sST2 также ассоциировано с улучшением прогноза у больных с СН. Повышенные концентрации маркера могут выявлять пациентов с заболеванием, которым необходима коррекция терапии, в частности увеличение дозы ^-АВ [26]. Кроме того, данные исследований у пациентов с терминальной стадией СН подчеркивают потенциальную роль серийных измерений sST2 для отслеживания прогрессирования клинических проявлений и принятия решений о необходимости хирургического лечения (например, имплантация устройства ЛЖ, острое отторжение сердечного аллотрансплантата) [27, 28]. Таким образом, серийные измерения sST2 теоретически могут помочь в определении терапевтической тактики у пациентов с СН. В настоящее время большой практический интерес представляет решение вопроса о том, может ли sST2-направ-ленная терапия СН способствовать улучшению прогноза у пациентов с этим заболеванием. Проводимые в настоящее время исследования в скором времени позволят дать ответ на данный вопрос [29]. Для этого необходимо провести рандомизированные исследования, включающие пациентов, находящихся на медикаментозной терапии. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (номер госрегис-трации: НИР АААА-А18_118040390145-2). The work was carried out within the framework of a state assignment of Pirogov Russian National Research Medical University.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: amisha_alieva@mail.ru
Moscow, Russia

Tatiana V. Pinchuk

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: doktor2000@inbox.ru
Moscow, Russia

Ilda I. Almazova

National Research Center for Therapy and Preventive Medicine

Moscow, Russia

Olga A. Ettinger

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Ramiz K. Valiev

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Moscow, Russia

Maxim A. Batov

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Moscow, Russia

References

Supplementary files