Mesenchymal stem cells in tuberculosis therapy
- Authors: Remezova A.N.1, Gorelova A.A.1,2, Muraviev A.N.2,3, Vinogradova T.I.2, Gorelov A.I.1,4, Gorbunov A.I.2, Orlova N.V.2, Yudintseva N.M.5, Nashchekina Y.A.5, Sheykhov M.G.2, Yablonsky P.K.1,2
-
Affiliations:
- Saint Petersburg State University
- Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology
- Saint Petersburg Medico-Social Institute
- Pokrovskaya Municipal Hospital
- Institute of Cytology
- Issue: Vol 23, No 9 (2021)
- Pages: 462-465
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/95512
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2021.9.200953
- ID: 95512
Cite item
Full Text
Abstract
Full Text
Введение В России и во всем мире остается актуальной проблема лечения больных туберкулезом (ТБ) с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ), так как применяющиеся в настоящее время режимы химиотерапии традиционными противотуберкулезными препаратами недостаточно эффективны [1-5]. Кроме того, анализ результатов клинических исследований терапевтических схем, в том числе с использованием новых лекарственных средств, показывает высокую частоту нежелательных реакций [6-9]. Таким образом, актуальным направлением является поиск принципиально новых подходов к лечению резистентного ТБ, среди которых определенное место занимает клеточная терапия мезенхимными стволовыми клетками (МСК). Основные аспекты взаимодействия Mycobacterium tuberculosis с МСК и макрофагами Естественным хозяином для M. tuberculosis является клеточный пул макрофагов, в которых они реплицируются и выживают за счет различных механизмов уклонения от гуморальных факторов иммунной системы макроорганизма. Эти механизмы включают ингибирование слияния фаголизосом [10, 11], снижение кислотности лизосомальных компартментов [12] и перемещение микобактерий в цитозоль [13]. M. tuberculosis, разрушая макрофаг, выходят во внеклеточную среду и подвергаются действию антибактериальных препаратов. Однако в мезенхимных клетках они сохраняются в неактивной форме и недоступны для стандартной противотуберкулезной терапии [14]. S. Fatima и соавт. выдвинули гипотезу, согласно которой M. tuberculosis, проникая в МСК, переходят в дормантное состояние и не реагируют на противотуберкулезную терапию. МСК имеют на поверхности белки-транспортеры семейства ABC (АТР-связывающий домен), способные выводить из клетки различные лекарственные препараты, включая используемые для лечения ТБ [15, 16]. Точные механизмы, с помощью которых микобактерии адаптируются и персистируют в этих клетках, остаются до настоящего времени неизвестными. Как показывают результаты исследований последнего десятилетия, основным аспектом взаимодействия МСК и M. tuberculosis является внутриклеточное пребывание последних в «спящем» состоянии [14, 17, 18]. В макрофагах большинство микобактерий находится в компартментах ранних фагосом, но в МСК почти все бациллы присутствуют в цитозоле. M. tuberculosis способствуют быстрому синтезу липидов в МСК, в результате чего образуются липидные капли, которые защищают находящиеся в них бактерии [16]. Также исследователи обнаружили, что M. tuberculosis в МСК экспрессируют гены, связанные с фазой покоя клетки, тогда как у находящихся в макрофагах микобактерий имеет место экспрессия генов, ответственных за репликацию. Авторы пришли к выводу, что подавление липидного синтеза позволит резко снизить экспрессию генов, ассоциированных с состоянием покоя, одновременно повышая регуляцию связанных с репликацией генов. Это, в свою очередь, может повысить чувствительность бактерий к изониазиду [16]. Еще одним из наиболее изученных механизмов уклонения от иммунной системы организма-хозяина, используемых вирулентными штаммами M. tuberculosis, служит ингибирование аутофагии [19, 20]. Интересно, что в модели ТБ на мышах индукция аутофагии элиминировала микобактерии из МСК, и добавление рапамицина к схеме лечения изониазидом позволило добиться абациллирования и предотвратить реактивацию заболевания [16]. Этот эксперимент показал, что аутофагия способна устранить как активные, так и дормантные M. tuberculosis, находящиеся соответственно в макрофагах и МСК. Описанные наблюдения свидетельствуют о том, что макрофаги и МСК по-разному запрограммированы для поддержания активной и латентной инфекции, поэтому сочетание стандартной противотуберкулезной терапии и индукторов аутофагии может способствовать прекращению бактериовыделения. Однако функции МСК разнообразны и определяются местными цитокинами, что затрудняет прогнозирование того, как эти клетки будут работать в организме человека, инфицированном микобактериями [21]. Горбунов Александр Игоревич - мл. науч. сотр. направления «Урология, гинекология и абдоминальная хирургия» ФГБУ СПб НИИФ. E-mail: alx.urolog@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0656-4187 Орлова Надежда Валерьевна - науч. готр. направления «Урология, гинекология и абдоминальная хирургия» ФГБУ СПб НИИФ. E-mail: nadinbat@gmail.com; ORCID: 0000-0002-6572-5956 Юдинцева Наталия Михайловна - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. ФГБУН ИНЦ РАН. E-mail: yudintceva@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7357-1571 Нащекина Юлия Александровна - канд. биол. наук, науч. сотр. ФГБУН ИНЦ РАН. E-mail: ulychka@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4371-7445 Шейхов Магомедсадык Гасанович - аспирант ФГБУ СПб НИИФ. E-mail: sheykhov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7072-7825 Яблонский Петр Казимирович - д-р мед. наук, проф., дир. ФГБУ СПб НИИФ, декан медицинского фак-та ФГБОУ ВО СПбГУ, засл. врач РФ. E-mail: glhirurgb2@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4385-9643 Alexander I. Gorbunov - Res. Assist., Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology. E-mail: alx.urolog@gmail.com; ORCID: 0000-0002-0656-4187 Nadezhda V. Orlova - Res. Officer, Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology. E-mail: nadinbat@gmail.com; ORCID: 0000-0002-6572-5956 Natalya M. Yudintseva - Cand. Sci. (Biol.), Institute of Cytology. E-mail: yudintceva@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7357-1571 Yulia A. Nashchekina - Cand. Sci. (Biol.), Institute of Cytology. E-mail: ulychka@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4371-7445 Magomedsadyk G. Sheykhov - Graduate Student, Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology. E-mail: sheykhov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7072-7825 Petr K. Yablonsky - D. Sci. (Med.), Prof., Sаint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology, Saint Petersburg State University. E-mail: glhirurgb2@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4385-9643 Применение МСК в терапии туберкулеза Необходимость поиска принципиально новых подходов к лечению ТБ обусловлена среди прочего низкой приверженностью пациентов лечению. Большинство M. tuberculosis выводится из организма через 3-4 нед от начала лечения, пациенты начинают чувствовать себя лучше и часто прекращают прием назначенных препаратов [22]. Недостаточное по длительности лечение способно привести к возникновению лекарственно-устойчивых вариантов микобактерий [23-25]. Как показывают исследования последних лет, применение МСК у таких пациентов может иметь положительный терапевтический эффект благодаря их иммуномодулирующим свойствам [21], что потенциально способствует улучшению клинического результата лечения противотуберкулезными препаратами за счет активации репаративного процесса [26]. Помимо этого, с помощью МСК имеется возможность контролировать деструктивное действие иммунных комплексов при инфекциях посредством паракринных механизмов регуляции (интерлейкин-1, антагонист рецептора интерлейкина-1), что, в свою очередь, нивелирует связанное с воспалением повреждение органов [27]. В рамках клинического исследования I фазы проведена оценка безопасности инфузии аутологичных МСК у больных ТБ легких с подтвержденными МЛУ/ШЛУ в качестве дополнения к противотуберкулезной химиотерапии [26]. В исследование были включены 30 пациентов, срок наблюдения составил 6 мес. Наиболее частыми нежелательными явлениями оказались изменения лабораторных показателей (повышение уровня холестерина, лимфопения), тошнота и диарея. Авторы не зафиксировали серьезных нежелательных явлений, а полученные результаты позволили им сделать вывод о безопасности данного метода в клинической практике. Сведения же относительно долгосрочной безопасности его использования в настоящее время отсутствуют. Предполагается, что последующие более длительные исследования помогут дополнительно определить безопасность применения МСК у пациентов с различными заболеваниями. Роль МСК в репарации легких подробно рассмотрена в ряде работ. Показано, что МСК увеличивают пролиферативный потенциал бронхоальвеолярных стволовых клеток и, что примечательно, восстанавливают энергетический потенциал эпителия легких за счет донорства митохондрий, тем самым способствуя регенерации легочной ткани [21, 28-32]. Исследование, результаты которого опубликованы еще в 2008 г., оценивало эффект систематической трансплантации аутологичных МСК в комплексной терапии ТБ легких у 27 пациентов (15 - с формами МЛУ и 12 - с ШЛУ). У всех больных присутствовали диссеминированный деструктивный процесс и бактериовыделение, в большинстве случаев имелся анамнез длительной и малоэффективной противотуберкулезной химиотерапии. После проведенного лечения пациенты наблюдались на протяжении 6-24 мес, и у всех отмечалась положительная динамика, в том числе прекращение бактериовыделения в 20 случаях через 3-4 мес и закрытие длительно существовавших полостей в легочной ткани у 11 больных [33]. Помимо непосредственно иммуномодулирующего действия исследователи изучают регенеративные возможности МСК, а также пути их использования для предотвращения повреждения почек при нефротоксичной терапии. В экспериментальной работе L. Danjuma и соавт. на здоровых крысах сравнивались гистологические и биохимические показатели в 3 группах: крысы, получавшие в качестве нефротоксичного препарата только рифампицин; крысы, которым этот препарат назначался в комплексе с МСК, и контрольные животные [34]. Результаты показали отчетливые изменения биохимических показателей и признаки гистопатологического повреждения (некроз клубочков, вакуолизация клеток канальцев) у особей, получавших монотерапию рифампицином, в то время как в остальных группах таких отклонений не выявлено. В нашем институте активно изучаются возможности применения МСК в комплексном лечении ТБ различной локализации, в том числе мочевого пузыря (МП) и женских половых органов. В экспериментах на модели заболевания у кроликов получены данные о том, что МСК ограничивают развитие рубцово-спаечного процесса, способствуют профилактике сморщивания МП [35, 36], предотвращают деформацию ампулярного отдела маточной трубы, способствуют восстановлению ее структурно-функциональной целостности [37, 38]. Заключение Современная антибактериальная терапия ТБ в основном направлена на размножающиеся микобактерии, а неэффективное лечение может привести к персистенции их в организме и формированию лекарственно-устойчивых форм. Поэтому необходимо разработать терапевтическую стратегию, которая позволила бы минимизировать деструктивные процессы, вызываемые микобактериями. Мезенхимные стромальные клетки, выделенные из костного мозга, представляют собой подходящий источник стволовых клеток для регенеративной медицины и могут использоваться с целью ограничения повреждения тканей. Добавление таких клеток к стандартным схемам терапии, возможно, сократит ее продолжительность и таким образом уменьшит образование форм, резистентных к химиопрепаратам. Однако существует необходимость в проведении дальнейших экспериментальных и клинических исследований по более глубокому изучению патогенетических аспектов взаимодействия МСК с M. tuberculosis. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.About the authors
Anna N. Remezova
Saint Petersburg State UniversitySaint Petersburg, Russia
Anna A. Gorelova
Saint Petersburg State University; Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology
Email: gorelova_a@yahoo.com
Saint Petersburg, Russia
Alexander N. Muraviev
Saint Petersburg Research Institute of Phtisiopulmonology; Saint Petersburg Medico-Social InstituteSaint Petersburg, Russia
Tatjana I. Vinogradova
Saint Petersburg Research Institute of PhtisiopulmonologySaint Petersburg, Russia
Andrey I. Gorelov
Saint Petersburg State University; Pokrovskaya Municipal HospitalSaint Petersburg, Russia
Alexander I. Gorbunov
Saint Petersburg Research Institute of PhtisiopulmonologySaint Petersburg, Russia
Nadezhda V. Orlova
Saint Petersburg Research Institute of PhtisiopulmonologySaint Petersburg, Russia
Natalya M. Yudintseva
Institute of CytologySaint Petersburg, Russia
Yulia A. Nashchekina
Institute of CytologySaint Petersburg, Russia
Magomedsadyk G. Sheykhov
Saint Petersburg Research Institute of PhtisiopulmonologySaint Petersburg, Russia
Petr K. Yablonsky
Saint Petersburg State University; Saint Petersburg Research Institute of PhtisiopulmonologySaint Petersburg, Russia
References
- Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Стерликов С.А. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в странах мира и в Российской Федерации. Туберкулез и болезни легких. 2017;95(11):5-17
- Global Tuberculosis Report 2018. WHO/CDS/TB/2018.20. Geneva, World Health Organization, 2018; p. 95-6.
- Иванова Д.А., Борисов С.Е., Родина О.В., и др. Безопасность режимов лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулез и болезни легких. 2020;98(1):5-15
- Бурмистрова И.А., Самойлова А.Г., Тюлькова Т.Е., и др. Лекарственная устойчивость M. tuberculosis (исторические аспекты, современный уровень знаний). Туберкулез и болезни легких. 2020;98(1):54-61
- Кульчавеня Е.В. Служба внелегочного туберкулеза в Сибири и на Дальнем Востоке. Туберкулез и болезни легких. 2019;97(1):7-11
- Diacon AH, Pym A, Grobusch MP, et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline. N Engl J Med. 2014;371(8):723-32.
- Mbuagbaw L, Guglielmetti L, Hewison C, et al. Outcomes of bedaquiline treatment in patients with multidrug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2019;25(5):936-43. doi: 10.3201/eid2505.181823
- Singh B, Cocker D, Ryan H, et al. Linezolid for drug-resistant tuberculosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017;2017(11):CD012836. doi: 10.1002/14651858.CD012836
- World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. WHO/CDS/TB/2019.3. Geneva, World Health Organization, 2019.
- Gomez JE, McKinney JD. M. tuberculosis persistence, latency, and drug tolerance. Tuberculosis. 2004;84(1-2):29-44. doi: 10.1016/j.tube.2003.08.003
- Levitte S, Adams KN, Berg RD, et al. Mycobacterial acid tolerance enables phagolysosomal survival and establishment of tuberculous infection in vivo. Cell Host Microbe. 2016;20(2):250-8. doi: 10.1016/j.chom.2016.07.007
- Sturgill-Koszycki S, Schlesinger PH, Chakraborty P, et al. Lack of acidification in Mycobacterium phagosomes produced by exclusion of the vesicular proton-ATPase. Science. 1994;263(5147):678-81. doi: 10.1126/science.8303277
- van der Wel N, Hava D, Houben D, et al. M. tuberculosis and M. leprae translocate from the phagolysosome to the cytosol in myeloid cells. Cell. 2007;129(7):1287-98. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.059
- Raghuvanshi S, Sharma P, Singh S, et al. Mycobacterium tuberculosis evades host immunity by recruiting mesenchymal stem cells. Proc Natl Acad Sci. 2010;107(50):21653-8. doi: 10.1073/pnas.1007967107
- Espinal MA, Laszlo A, Simonsen L, et al. Global trends in resistance to antituberculosis drugs. New Engl J Med. 2001;344(17):1294-303. doi: 10.1056/NEJM200104263441706
- Fatima S, Kamble SS, Dwivedi VP, et al. Mycobacterium tuberculosis programs mesenchymal stem cells to establish dormancy and persistence. J Clin Invest. 2020;130(2):655-61. doi: 10.1172/JCI128043
- Das B, Kashino SS, Pulu I, et al. CD271+ bone marrow mesenchymal stem cells may provide a niche for dormant Mycobacterium tuberculosis. Sci Transl Med. 2013;5(170):170. doi: 10.1126/scitranslmed.3004912
- Khan A, Mann L, Papanna R, et al. Mesenchymal stem cells internalize Mycobacterium tuberculosis through scavenger receptors and restrict bacterial growth through autophagy. Sci Rep. 2017;7(1):1-15. doi: 10.1038/s41598-017-15290-z
- Tardif S, Ross C, Bergman P,et al. Testing efficacy of administration of the antiaging drug rapamycin in a nonhuman primate, the common marmoset. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015;70(5):577-88. doi: 10.1093/gerona/glu101
- Gutierrez MG, Master SS, Singh SB, et al. Autophagy is a defense mechanism inhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages. Cell. 2004;119(6):753-66. doi: 10.1016/j.cell.2004.11.038
- Parida SK, Madansein R, Singh N, et al. Cellular therapy in tuberculosis. Int J Infect Dis. 2015;32:32-8. doi: 10.1016/j.ijid.2015.01.016
- Shah NS, Wright A, Bai GH, et al. Worldwide emergence of extensively drug-resistant tuberculosis. Emerg Infect Dis. 2007;13(3):380. doi: 10.3201/eid1303.061400
- Wakamoto Y, Dhar N, Chait R, et al. Dynamic persistence of antibiotic-stressed mycobacteria. Science. 2013;339(6115):91-5. doi: 10.1126/science.1229858
- Cohen KA, Abeel T, McGuire AM, et al. Evolution of extensively drug-resistant tuberculosis over four decades revealed by whole genome sequencing of Mycobacterium tuberculosis from KwaZulu-Natal, South Africa. IntJMycobacteriol. 2015;4:24-5. doi: 10.1016/j.ijmyco.2014.11.028
- Velayati AA, Masjedi MR, Farnia P, et al. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis or totally drug-resistant strains in Iran. Chest. 2009;136(2):420-5. doi: 10.1378/chest.08-2427
- Skrahin A, Ahmed RK, Ferrara G, et al. Autologous mesenchymal stromal cell infusion as adjunct treatment in patients with multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: an open-label phase 1 safety trial. Lancet Respir Med. 2014;2(2):108-22. doi: 10.1016/S2213-2600(13)70234-0
- Matthay MA, Goolaerts A, Howard JP, et al. Mesenchymal Stem Cells for Acute Lung Injury: Preclinical Evidence. Crit Care Med. 2010;38(10):569-73. doi: 10.1097/CCM.0b013e3181f1ff1d
- Mei SH, McCarter SD, Deng Y, et al. Prevention of LPS-induced acute lung injury in mice by mesenchymal stem cells overexpressing angiopoietin 1. PLoS Med. 2007;4(9):e269. doi: 10.1371/journal.pmed.0040269
- Tropea KA, Leder E, Aslam M, et al. Bronchioalveolar stem cells increase after mesenchymal stromal cell treatment in a mouse model of bronchopulmonary dysplasia. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(9):829-37. doi: 10.1152/ajplung.00347.2011
- Spees JL, Olson SD, Whitney MJ, et al. Mitochondrial transfer between cells can rescue aerobic respiration. Proc Natl Acad Sci. 2006;103(5):1283-8. doi: 10.1073/pnas.0510511103
- Islam MN, Das SR, Emin MT, et al. Mitochondrial transfer from bone-marrow-derived stromal cells to pulmonary alveoli protects against acute lung injury. Nat Med. 2012;18(5):759-65. doi: 10.1038/nm.2736
- Sinclair K, Yerkovich ST, Chambers DC. Mesenchymal stem cells and the lung. Respirology. 2013;18(3):397-411. doi: 10.1111/resp.12050
- Ерохин В.В., Васильева И.А., Коноплянников А.Г., и др. Системная трансплантация аутологичных мезенхимальных стволовых клеток костного мозга в лечении больных множественным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких. Туберкулез и болезни легких. 2008;85(10):3-6 [Erohin VV, Vasil'eva IA, Konoplyannikov AG, et al. Sistemnaia transplantatsiia autologichnykh mezenkhimal'nykh stvolovykh kletok kostnogo mozga v lechenii bol'nykh mnozhestvennym lekarstvenno-ustoichivym tuberkulezom legkikh. Tuberkulez i bolezni legkikh. 2008;85(10):3-6 (in Russian)].
- Danjuma L, Mok PL, Higuchi A, et al. Modulatory and regenerative potential of transplanted bone marrow-derived mesenchymal stem cells on rifampicin-induced kidney toxicity. Regen Ther. 2018;9:100-10. doi: 10.1016/j.reth.2018.09.001
- Yudintceva NM, Bogolyubova IO, Muraviov AN, et al. Application of the allogenic mesenchymal stem cells in the therapy of the bladder tuberculosis. J Tissue Eng Regen Med. 2018;12(3):1580-93. doi: 10.1002/term.2583
- Орлова Н.В., Муравьев А.Н., Блюм Н.М., и др. Экспериментальная реконструкция мочевого пузыря кролика с использованием аллогенных клеток различного тканевого происхождения. Медицинский альянс. 2016;1:50-2
- Гусейнова Ф.М., Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., и др. Влияние клеточной терапии мезенхимными клетками стромы костного мозга на процессы репарации при экспериментальном туберкулезном сальпингите. Медицинский альянс. 2017;3:35-43.
- Ариэль Б.М., Гусейнова Ф.М., Виноградова Т.И., и др. Мезенхимные клетки стромы костного мозга при туберкулезе гениталий у кроликов (экспериментальное исследование с морфологическим контролем). Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017;15(2):47-55