Levofloxacin in the treatment of community-acquired infections of the lower respiratory tract: a look through a quarter of a century

Full Text

Введение Вероятно, официальной датой рождения левофлоксацина в широком смысле этого слова следует считать 1996 г., когда Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration - FDA, США) этот антибиотик под торговым названием Levaquin одобрили для лечения бактериального риносинусита, бактериального обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии (ВП), неосложненных инфекций кожи и мягких тканей, осложненных инфекций мочевых путей и острого пиелонефрита10 [1]. В настоящее время, согласно данным Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (European Centre for Disease Prevention and Control - ECDC), в общей структуре амбулаторной антибактериальной терапии (АБТ) доля фторхинолонов (ФХ) составляет более 10%, среди них доминирующие позиции прочно удерживают левофлоксацин и ципрофлоксацин (суммарная частота их назначения достигает 73% случаев) [2]. В отличие от большинства первых антибиотиков, имеющих природное происхождение, т.е. являющихся продуктами жизнедеятельности живых организмов (пенициллинов, цефалоспоринов, макролидов и др.), прототипом хинолонов оказалось вещество, полученное путем химического синтеза. Отчасти анекдотичное открытие G. Lesher и соавт. в 1962 г. налидиксовой кислоты стало отправной точкой в создании уникальных и одних из наиболее клинически востребованных в настоящее время антибиотиков - хинолонов/ФХ [3]. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Каждое из шести десятилетий применения хинолонов в медицинской практике отмечено появлением на фармацевтическом рынке новых представителей этого класса антибиотиков (рис. 1). Из небольшой группы лекарственных средств, использовавшихся для лечения инфекций мочевыводящих путей, Информация об авторе / Information about the author *Синопальников Александр Игоревич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. E-mail: aisyn@list.ru; ORCID: 0000-0002-1990-2042 *Alexander I. Sinopalnikov - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. E-mail: aisyn@list.ru; ORCID: 0000-0002-1990-2042 Рис. 1. Эволюция хинолонов/ФХ: Т1/2 - период полувыведения лекарственного средства. Фармакокинетика t T л ' w Т биодоступность, распределение IV Моксифлоксацин III , Левофлоксацин II , ' Ципрофлоксацин t T 1/2, внутривенная форма, Тбиодоступность I Безопасность • Налидиксовая кислота Активность они превратились в один из ведущих классов антибиотиков (табл. 1), применяющихся по широкому кругу показаний, одними из которых являются инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП). И весомым аргументом в пользу их не снижающейся со временем популярности является успешный и беспрецедентный по масштабам опыт использования прототипа всех «респираторных» ФХ (РФХ) - левофлоксацина. Фармакодинамика Левофлоксацин является L-изомером рацемической лекарственной формы офлоксацина. В основе его антимикробного действия лежит ингибирование топоизомеразы IV/ДНК-гиразы, итогом чего является нарушение таких критических процессов в жизнедеятельности бактериальной клетки, как репликация, транскрипция, восстановление и рекомбинация ДНК. К левофлоксацину оказывается чувствительным широкий круг грамположительных, грамотрицательных и «атипичных» возбудителей, занимающих ключевое место в этиологии инфекционных обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и ВП [7]. Антимикробная активность левофлоксацина является концентрационнозависимой, и минимальная бактерицидная концентрация антибиотика не превышает четырех минимальных подавляющих концентраций (МПК) в отношении абсолютного большинства возбудителей ИНДП [5]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что значения отношения площади под фармакокинетической кривой (Area Under the Curve - AUC) к МПК (AUC/ МПК), достигающие 30-50, являются надежным предиктором бактериостатического, а АиС/МПК>100-250 - бактерицидного действия антибиотика [8]. Левофлоксацин обладает постантибиотическим эффектом, продолжающимся в течение 2,0-4,5 ч и зависящим от вида возбудителя (так, например, в отношении Streptococcus pneumoniae - S. pneumoniae постантибиотический эффект антибиотика составляет более 4,5 ч при 10-кратном превышении МПК) [9]. Фармакокинетика После приема внутрь левофлоксацин быстро абсорбируется и демонстрирует линейную фармакокинетику как при однократном, так и многократном приеме в рамках одобренного режима дозирования (1 раз в сутки). Абсолютная биодоступность при приеме антибиотика внутрь достигает 99%, иными словами, таблетированная и внутривенная лекарственные формы левофлоксацина являются биоэкви-валентными [10]. В исследованиях in vitro установлено относительно невысокое связывание антибиотика с белками плазмы - 24-38%. Левофлоксацин широко распределяется в тканях и жидкостях человека и накапливается в фагоцитах [11]. Его концентрация в жидкости, выстилающей эпителий слизистой бронхов, и в альвеолярных макрофагах в 1,5-6 раз превосходит таковую в плазме крови после достижения устойчивого/стационарного состояния (steadystate) у пожилых больных, принимавших левофлоксацин в дозе 500 мг/сут в течение 5 дней [11]. Левофлоксацин выводится из организма преимущественно почками, спустя 48-72 ч после приема 500 или 750 мг 75-87% антибиотика выводится в неизмененном виде с мочой. После однократного или повторного перорального или внутривенного введения 750 мг левофлоксацина конечный элиминационный период полувыведения составляет 7,5-8,8 ч [5]. Спектр антимикробной активности Левофлоксацин характеризуется широким спектром антимикробного действия, обладая высокой активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также внутриклеточных возбудителей [12, 13]. Антибактериальная активность препаратов оценивается по уровню МПК - наименьшей концентрации антибиотика, способной подавить видимый рост микроорганизмов in vitro. В соответствии с рекомендациями Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) для левофлоксацина установлены следующие контрольные значения МПК: <2, 4 и >8 мг/л, что соответственно определяет Таблица 1. Классификация ФХ [4] Поколение Препарат Спектр активности I - пероральные ФХ, применяемые в основном для лечения инфекций мочевых путей - «ФХ-уросептики» Норфлоксацин Пефлоксацин В основном грам(-) микрофлора (семейство Enterobacteriaceae) II - ФХ для системного применения, высокоактивные в отношении грам(-) бактерий - «грамотрицательные» ФХ Ципрофлоксацин Офлоксацин Ломефлоксацин Эноксацин Флероксацин Грам(-) микрофлора, 5. aureus, низкая активность против 5. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae III - ФХ с высокой активностью в отношении грам(+) и «атипичных» микроорганизмов - РФХ Левофлоксацин Спарфлоксацин* Темафлоксацин** Ф Активность против 5. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae IV - ФХ с высокой активностью в отношении грам(+), «атипичных» и анаэробных микроорганизмов - РФХ/анти-анаэробные ФХ Тровафлоксацин** Клинафлоксацин** Гемифлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин*** Гареноксацин**** Ф Активность против 5. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, анаэробов *В связи с нежелательными явлениями (фото- и кардиотоксичность) применяется только в отдельных странах (в частности, в России);**отозван с рынка; ***в связи с рядом побочных эффектов (прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, гипо- и гипергликемия), особенно у пожилых пациентов, препарат разрешен только в нескольких странах (в России не зарегистрирован); ****в 2007 г. Европейское агентство по оценке лекарственных препаратов (European Medicines Agency - ЕМА) отказало в одобрении препарата, поэтому все испытания гареноксацина в странах Евросоюза были прекращены [5, 6]. Таблица 2. In vitro активность левофлоксацина и ципрофлоксацина против ключевых респираторных грамположительных аэробов [15-17 с изменениями] Микроорганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин МПК50 МПК9, МПК50 МПК9, 5. aureus (MS) 0,5 1 0,12 0,5 5. aureus (MR) 2 32 4 16 551'epTococcus pyogenes 0,5 1 0,5 0,5 5. pneumoniae 1 2 1 1 5. pneumoniae (PS) 1 2 1 1 5. pneumoniae (PI) 1 2 1 1 5. pneumoniae (PR) 1 2 1 1 5. pneumoniae (ER) 1 2 1 1 5. pneumoniae (CR) 8 32 2 16 Примечание. Здесь и далее в табл. 3, 4, рис. 2: МПК50 и МПК90 - минимальная подавляющая концентрация антибиотика (мг/л), необходимая для ингибирования роста 50 и 90% изолятов соответственно. PS - штаммы пневмококка, чувствительные к пенициллину (МПК>0,06 мг/л); PI - штаммы пневмококка, промежуточно устойчивые к пенициллину (МПК=0,12-1 мг/л); PR - штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллину (МПК>2 мг/л); ER - штаммы пневмококка, устойчивые к эритромицину (МПК>1 мг/л); CR - штаммы пневмококка, устойчивые к ципрофлоксацину (МПК>4 мг/л). чувствительность, умеренную резистентность и резистентность микроорганизмов [14]. Подобно другим РФХ левофлоксацин в сравнении с ципрофлоксацином демонстрирует превосходящую in vitro активность в отношении грамположительных возбудителей (табл. 2). В целом левофлоксацин по сравнению с ципрофлоксацином характеризуется хорошей активностью in vitro против грамотрицательных бактерий, в том числе и таких распространенных возбудителей внебольничных ИНДП, как Haemophilus influenza (H. influenzae), Haemophilus parainfluenzae и Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis), в отношении которых МПК составляет <0,06 мкг/мл, а чувствительность клинических изолятов указанных видов приближается к 100% (табл. 3). При этом штаммы H. influenzae и M. catarrhalis, не продуцирующие и продуцирующие в-лактамазы, одинаково чувствительны к левофлоксацину. Левофлоксацин демонстрирует также хорошую активность против «атипичных» возбудителей, превосходя таковую ципрофлоксацина, - МПК антибиотика в отношении Chlamydophila pneumoniae (C. pneumoniae), Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae (M. pneumoniae) не превышает 2 мкг/мл (табл. 4). Резистентность Селекция и едва ли не повсеместное распространение лекарственно-устойчивых штаммов S. pneumonia создает весьма серьезную проблему для современной антимикробной химиотерапии. Так, в частности, в течение последних 15 лет в России отмечается устойчивая тенденция увеличения доли резистентных штаммов пневмококка к в-лак-тамам и макролидам: например, его чувствительность к пенициллину в последние годы снизилась до 65,1%, к цефтриаксону - 79% [18]. Факторами риска инфицирования S. pneumoniae, устойчивых к в-лактамам, являются возраст <2 лет или >65 лет, терапия в-лактамами в предшествующие 3 мес, алкоголизм, сопутствующие заболевания, иммунодефицитные состояния или иммуносупрессивная терапия, контакт с детьми, посещающими детские сады. И хотя относительное прогностическое значение каждого из этих факторов риска не установлено, недавнее лечение антибиотиками, вероятно, имеет среди них наибольшее значение. Резко снизилась чувствительность и к макролидам - в целом по стране она составляет 72,8% [18]. В этом контексте важно подчеркнуть, что, несмотря на длительное (на протяжении четверти века) и широкое применение антибиотика (около 450 млн больных), а также отдельные сообщения о росте резистентности S. pneumoniae к Таблица 3. In vitro активность левофлоксацина и ципрофлоксацина против ряда грамотрицательных аэробов [15-17 с изменениями] Микроорганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин МПК50 МПК9, МПК50 МПК9, AcineOobacOer spp. 0,25 2 0,25 0,5 Escherichia coli 0,015 0,25 0,03 0,12 H. influenzae 0,004 0,008 0,015 0,03 H. influenzae (0+) 0,004 0,008 0,015 0,015 Klebsiella pneumoniae 0,03 0,06 0,06 0,12 Klebsiella spp. 0,03 0,03 0,03 0,06 P. aeruginosa 0,25 4 0,5 8 5erraOia marcescens 0,12 2 0,25 2 SToi'iOit'oohoooons maitoohilia 2 16 1 4 Таблица 4. In vitro активность левофлоксацина и ципрофлоксацина против ряда «атипичных» возбудителей [15-17 с изменениями] Микроорганизмы Ципрофлоксацин Левофлоксацин МПК50 МПК9, МПК50 МПК9, C. pneumoniae 1 1 0,5 1 Legionella pneumophila 0,03 0,03 0,008 0,015 M. pneumoniae 1 2 0,5 0,5 Ureaplasma urealyOicum 4 8 0,5 1 Рис. 2. Динамика распределения штаммов S. pneumoniae по МПК левофлоксацина [18]. мг/л ■2006-2009гг ■ 2010-2013гг ■ 2014-2017гг МПК5О=0,5 мг/л МПК50=0,5 мг/л МПК50=0,5 мг/л МП1<90=1 мг/л МПК90=1 мг/л МПК90=1 мг/л ФХ [19], частота выделения левофлоксацин-резистентных пневмококков не превышает 1% [20]. Сходные данные демонстрируют и результаты многоцентрового российского исследования ПеГАС - динамика распределения МПК50 и МПК90, расположенных в чувствительном диапазоне, свидетельствует о сохранении высокой антипневмококковой активности левофлоксацина на протяжении 2006-2017 гг. (рис. 2). При этом среди пенициллино- и макролидорезистентных S. pneumoniae частота устойчивых к левофлоксацину пневмококков составляет всего 0,9-2,7% [21]. Основная причина снижения чувствительности бактерий (прежде всего пневмококка) к ФХ состоит по крайней мере в одиночной мутации генов parC и parE, кодирующих ДНК-топоизомеразу IV, и/или генов gyrA и gyr B, кодирующих ДНК-гиразу. Еще одним потенциальным механизмом приобретенной резистентности является активный эф-флюкс антибиотика из микробной клетки (мутация генов mexR и nfxB) [22]. Важнейшим условием, предотвращающим формирование устойчивости возбудителей к антибиотикам, яв- Рис. 3. Изменение концентрации антибиотика и популяции бактерий в очаге инфекции с течением времени [30]: снизу вверх: ниже МПК - кривая А, в пределах «окна селекции» -кривая В, выше КПМ - кривая С. Субпопуляции бактерий При достижении концентрации, описываемой кривой С При достижении концентрации, описываемой кривой В При достижении концентрации, описываемой кривой А Устойчивые бактерии ' Чувствительные бактерии ляется рациональное применение последних. При этом, очевидно, особое преимущество приобретают антимикробные препараты, обладающие низкой способностью к отбору устойчивых субпопуляций среди целевых штаммов бактерий [23, 24]. И здесь уместно напомнить об «окне селекции», представляющем собой диапазон концентраций конкретного антибиотика, достаточных для уничтожения чувствительных популяций бактерий, но не достаточных для эрадикации тех субпопуляций, которые обладают известными механизмами устойчивости к назначаемому препарату. В этой связи назначение антибиотика в дозе, приводящей к формированию локальной (тканевой) концентрации, находящейся в пределах «окна селекции», приведет к размножению устойчивых бактерий (рис. 3). В ранее проведенных исследованиях изучались значения МПК и концентрации, предотвращающие мутации (КПМ), моксифлоксацина, гатифлоксацина и левофлоксацина в отношении S. pneumoniae. Значения этих фармакодинамических параметров оказались несколько выше для левофлоксацина, чем для двух других препаратов [25-29]. Тем не менее при назначении в общепринятых терапевтических дозах каждого их трех антибиотиков в жидкости, покрывающей респираторный эпителий, достигались концентрации препаратов, в 3 раза превышавшие КПМ. При назначении «высокодозного» режима лев о флоксацина (500 мг 2 раза в сутки или 750 мг 1 раз в сутки) это соотношение потенциально оказывается еще более привлекательным для левофлоксацина. Клиническая эффективность В связи с хорошим проникновением в ткани бронхолегочной системы и высокой активностью в отношении актуальных респираторных патогенов основной областью клинического применения левофлоксацина были и остаются ИНДП [31, 32]. Внебольничные пневмонии В арсенале современного врача сегодня можно найти антибиотики, активные в отношении широкого круга вне- и внутриклеточных возбудителей, способные преодолевать распространенные механизмы резистентности основных респираторных патогенов, характеризующиеся привлекательным профилем безопасности, удобным режимом дозирования (1 раз в сутки), доступные в лекарственных формах для приема внутрь и парентерального введения. Эти характеристики в немалой степени относятся и к левофлоксацину, справедливо занимающему одно из центральных мест в лечении ВП (табл. 5). Своеобразным итогом накопленного фактического материала за годы клинического применения РФХ, прежде всего левофлоксацина, у взрослых, больных ВП, является метаанализ, объединивший результаты 23 рандомизированных контролируемых клинических исследований и включавший в общей сложности 7885 пациентов [34]. Авторами было показано, что РФХ превосходят антибиотики сравнения (^-лактамы, макролиды или их комбинации), и эти различия в эффективности оказались наиболее демонстративны при тяжелом течении заболевания: отношение шансов (ОШ) 1,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-3,29, у госпитализированных больных ВП (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,04-1,61) или при необходимости парентерального введения антимикробных препаратов (ОШ 1,44; 95% ДИ 1,13-1,85). Показательны в этом плане и результаты двух масштабных постмаркетинговых ретроспективных исследований, в ходе которых продемонстрировано превосходство монотерапии левофлоксацином над альтернативными направлениями эмпирической АБТ (макролиды, амоксициллин/кла-вуланат) нетяжелой ВП в амбулаторных условиях, особенно Таблица 5. Эмпирическая АБТ взрослых больных ВП в соответствии с современными клиническими рекомендациями [33] Антибиотики ВП у амбулаторных больных Нетяжелая ВП у госпитализированных больных Тяжелая ВП ВП у больных с факторами риска неблагоприятного исхода ВП у больных с факторами риска P. aeruginosa-инфекции Аминопенициллины Амоксициллин + в-лактамы/ингибиторы | 3-лактамаз Амоксициллин/клавуланат + + Ампициллин/сульбактам + Пиперациллин/тазобактам + + Другие ft-лактамы Цефуроксим + Цефтриаксон + + Цефотаксим + + Цефепим + Цефтазидим + Макролиды Азитромицин, кларитромицин + ФХ Левофлоксацин + + + + + Ципрофлоксацин + Моксифлоксацин + + Таблица 6. Эмпирическая АБТ нетяжелой ВП у взрослых в соответствии с рекомендациями ATS/IDSA (2019) [41] и РРО (2021) [42] Рекомендации Клинический сценарий АБТ Лечение ВП на дому (антибиотики выбора) ATS/IDSA, 2019 Наличие сопутствующих заболеваний* Амоксициллин/клавуланат, или цефалоспорин + макролид, или доксициклин, или РФХ (монотерапия)# РРО, 2021 Больные с сопутствующими заболеваниями** и/или принимавшие АБТ >2 сут за последние 3 мес и/или имеющие другие факторы риска*** Амоксициллин/клавуланат, РФХ#, цефдиторен Лечение ВП в стационаре (антибиотики выбора) ATS/IDSA, 2019 Отсутствие факторов риска MRSA или P. aeruginosa+ в-лактам + макролид или РФХ (монотерапия)## РРО, 2021 Больные с сопутствующими заболеваниями** и/или принимавшие АБТ > 2 сут за последние 3 мес и/или имеющие другие факторы риска*** ИЗП, или цефалоспорин III, или РФХ##, или цефтаролин§, или эртапенем* Примечание. ATS (American Thoracic Society) - Американское торакальное общество; IDSA (Infectious Diseases Society of America) - Американское общество инфекционных заболеваний; РРО - Российское респираторное общество; ИЗП - ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам); *хрониче-ские сердечно-сосудистые, бронхолегочные заболевания, заболевания печени, почек, сахарный диабет (СД), алкоголизм, злокачественные новообразования, аспления; **хронический бронхит/ХОБЛ, сердечная недостаточность, СД, хроническая почечная недостаточность, диффузные заболевания печени, хронический алкоголизм, наркомания, упадок питания; ***не-давняя госпитализация, пребывание в домах престарелых, лечение ран в домашних условиях и др.; *ранее имевшее место выделение из респираторных образцов MRSA или Pseudomonas aeruginosa (P. Aeruginosa), недавняя госпитализация или парентеральное введение антибиотиков (за последние 90 дней); #левофлоксацин (750 мг 1 раз в день внутрь), моксифлоксацин (400 мг 1 раз в день внутрь), гемифлоксацин (320 мг 1 раз в день внутрь); ##левофлоксацин (750 мг 1 раз в день или 500 мг 2 раза в день внутривенно), моксифлоксацин (400 мг 1 раз в день внутривенно); ^предпочтителен при высокой распространенности пенициллинорезистентных пневмококков или факторов риска инфицирования ими; *пациенты из учреждений длительного ухода, наличие факторов риска аспирации, пожилой и старческий возраст больного с множественной сопутствующей патологией. наглядное при анализе результатов лечения больных старших возрастных групп [35, 36]. Клиническую эффективность РФХ, в том числе и левофлоксацина, у больных ВП удалось продемонстрировать и в более поздних исследованиях на фоне растущей устойчивости респираторных патогенов к широкому кругу антибиотиков. Так, в частности, при изучении факторов риска 30-дневной кумулятивной госпитальной летальности у данной категории пациентов (n=4558) в период с 1995 по 2014 г. установлено, что анализируемый показатель имел отчетливую тенденцию к снижению (с 9,6% в 1995-1999 гг. до 4,1% в 2010-2014 гг.), что связывалось в том числе с применением левофлоксацина и других РФХ в качестве стартовой АБТ (ОШ летального исхода 0,45; 95% ДИ 0,29-0,71) [37]. Авторами систематического обзора и метаанализа, включавших 16 рандомизированных контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности РФХ у амбулаторных и госпитализированных больных ВП (n=4809 в возрасте от 37 до 72 лет), показано, что несмотря на сопоставимые показатели летальности между группами пациентов, получавших ФХ, с одной стороны, и ^-лактамы, макролиды и их комбинации, с другой, назначение РФХ сопровождалось меньшей частотой терапевтических неудач (ОШ 0,72; 95% ДИ 0,57-0,91), преждевременного прекращения АБТ (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,54-0,78) и диареи (ОШ 0,13; 95% ДИ 0,05-0,34) [38]. Анализ реальной клинической практики также свидетельствовал об очевидной клинической привлекательности РФХ в лечении больных ВП. Так, в частности, при назначении левофлоксацина, моксифлоксацина или гемо-филоксацина в амбулаторных условиях на срок не менее 5 дней по сравнению с пенициллином ± макролидом отмечена меньшая вероятность терапевтической неэффективности (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,77-0,99; р=0,037) [39]. Убедительной демонстрацией биоэквивалентности пероральной и парентеральной лекарственных форм левофлоксацина и моксифлоксацина, назначавшихся в рамках стартовой АБТ, явились результаты ретроспективного когортного исследования, проходившего в период с 2007 по 2010 г. и включавшего 36 405 госпитализированных в палатные отделения больных ВП (34 200 больным из их числа РФХ назначались в парентеральной лекарственной форме, а 2205 - пероральной) [40]. Показано, что независимо от пути введения РФХ (внутрь vs парентерально) отсутствовали различия в показателях госпитальной летальности (ОШ 0,82; 95% ДИ 0,58-1,15), длительности пребывания больного в стационаре, частоте переводов больных из палатного отделения в отделение интенсивной терапии, потребности в проведении инвазивной механической венти- Таблица 7. Рекомендации по АБТ больных с инфекционным обострением ХОБЛ [46] Характеристика больных postОФВ1* Вероятные возбудители Рекомендуемые антибиотики GOLD I-II, без факторов риска** >50% H. influenza M. catarrhalis S. pneumoniae C. pneumoniae M. pneumoniae Амоксициллин «Новые» макролиды (азитромицин, кларитромицин) Цефалоспорины III GOLD I-II, с факторами риска** >50% H. influenza M. catarrhalis PRSP*** РФХ (левофлоксацин, моксифлок-сацин) Амоксициллин/ клавуланат GOLD III 30-50% H. influenza M. catarrhalis PRSP*** Грам(-) энтеробактерии РФХ (левофлоксацин, моксифлок-сацин) Амоксициллин/ клавуланат GOLD IV <30% H. influenza M. catarrhalis PRSP*** Грам(-) энтеробактерии P. aeruginosa ФХ/РФХ (ципрофлоксацин или левофлоксацин) ± антисинегнойные в-лактамы *postОФВ1 - постбронхолитический объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; **факторы риска терапевтической неудачи: возраст >65 лет, сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения ХОБЛ (>2/12 мес); *'':'':penicillin-resistance S. pneumoniae (штаммы пневмококка, устойчивые к пенициллину). ляции и/или во введении вазопрессоров на более поздних этапах лечения. Эти и другие свидетельства эффективности РФХ в лечении взрослых, больных ВП, объясняют устойчивые позиции, которые продолжают занимать левофлоксацин и ряд других представителей этого класса антибиотиков в современных схемах эмпирической АБТ данной категории пациентов (табл. 6). Обострение ХОБЛ В настоящее время принято выделять несколько фенотипов обострения ХОБЛ: бактериальный, вирусный, эозинофильный, «маловоспалительный»/«малоклеточный» (“pauci-inflammatory”) [43]. При этом наиболее распространены инфекционные фенотипы - бактериальный (>55% от числа всех обострений заболевания) и вирусный (=30%) [44]. Среди бактериальных возбудителей, выделяемых из мокроты/бронхиального секрета больных, переносящих обострение ХОБЛ, чаще других фигурируют H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Однако у больных с тяжелым/ крайне тяжелым течением заболевания, частыми его обострениями, повторным применением антибиотиков особую актуальность приобретают возбудители семейств Рис. 4. Эффективность различных стратегий АБТ у госпитализированных больных ВП [58]. Н Левофлоксацин 750 (n=313) И Цефтриаксон + азитромицин (n=182) Enterobacteriaceae и P. aeruginosa [45]. Исходя из этого, представляется вполне аргументированным то место, которое занимают РФХ (в том числе левофлоксацин), особенно в лечении больных с тяжелой бронхиальной обструкцией, серьезными сопутствующими заболеваниями, частыми повторными обострениями ХОБЛ (табл. 7). Свидетельства высокой микробиологической и терапевтической эффективности левофлоксацина у больных с обострением ХОБЛ, нередко превосходящей таковую антибиотиков сравнения, мы находим в многочисленных рандомизированных контролируемых исследованиях. Так, в частности, левофлоксацин продемонстрировал большую частоту эрадикации потенциально патогенных микроорганизмов по сравнению с цефуроксимом аксетилом в лечении данной категории пациентов [47]. При этом важным с клинической точки зрения является тот факт, что при назначении левофлоксацина в дозе 500 мг/сут в течение 5 и 7 дней микробиологическая и клиническая эффективность ФХ оказались сопоставимыми [48]. На высокую клиническую эффективность и привлекательный профиль безопасности левофлоксацина (500 мг/сут) у больных с обострением ХОБЛ в сравнении с кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) и цефуроксимом аксетилом (250 мг 2 раза в сутки), применявшимися на протяжении 10 дней, указывается еще в одном исследовании [49]. К числу благоприятных последствий микробиологического превосходства левофлоксацина, в частности над «новыми» макролидами (азитромицин, кларитромицин), следует отнести не только полноту и скорость обратного развития симптомов актуального обострения ХОБЛ [50], но и существенное удлинение так называемого «безынфек-ционного» периода (временного промежутка между двумя последовательными обострениями заболевания). Так, Л.И. Дворецкий и соавт. при назначении левофлоксацина в сравнении с макролидами наряду с вполне ожидаемым более высоким эрадикационным потенциалом ФХ (86 и 25% соответственно) установили значительно более демонстративное увеличение продолжительности «безынфек-ционного» периода (289,1 и 164,9 дня соответственно) [51]. Не менее важным при принятии решения о выборе соответствующего направления эмпирической АБТ у больных, переносящих обострение ХОБЛ, является учет прогнозируемого числа терапевтических неудач. И здесь также имеются свидетельства превосходства левофлоксацина над альтернативными направлениями АБТ. В частности, при анализе частоты госпитализаций больных с обострением ХОБЛ ввиду недостаточно эффективного первоначально назначенного «стандартного» амбулаторного лечения ФХ демонстрировал очевидное преимущество перед кларитромицином, цефуроксимом, амоксициллином/клавулана-том - 33,6 и 65,8% (р=0,02) соответственно [52]. Режимы дозирования Авторы современных рекомендаций по ведению взрослых пациентов с ВП (ATS/IDSA, РРО) отдают предпочтение высокодозным режимам применения левофлоксацина, что аргументируется особенностями фармакокинетики и фармакодинамики антибиотика [41, 42]. Как уже отмечалось, антимикробная активность левофлоксацина является концентрационнозависимой, а именно бактерицидный эффект препарата пропорционален его концентрации в организме [5]. Между максимальной концентрацией в плазме крови (Cmax) и дозой антибиотика отмечается линейная зависимость. При использовании левофлоксацина в дозе 500 мг Cmax в зависимости от способа введения достигает 5,2-6,3 мг/л, тогда как пероральный прием 750 мг позволяет увеличить Cmax до 7,1 мг/л, а внутривенное введение этой же дозы - до 11,3 мг/л [53-55]. В свою очередь, повышение Cmax закономерно сопровождается увеличением площади под фармакокинетической кривой за 24 ч (AUC24). Для левофлоксацина, как и для других РФХ, отношение AUC24 к МПК является наиболее важным предиктором эффективности, т.е. высокие значения AUC24/MnK корреспондируют с большей вероятностью успешного результата АБТ. Так, в частности, P. Lister [56] показано, что левофлоксацин в дозе 750 мг/сут обеспечивает эрадикацию штаммов S. pneumoniae, МПК антибиотика в отношении которых составляет 2,6 и 3,2 мкг/мл, тогда как при его применении в дозе 500 мг/сут снизить число бактерий до уровня <104 КОЕ/мл не удается. При приеме антибиотика в дозе 750 мг/сут по сравнению со стандартной дозой (500 мг/сут) достигалась более высокая концентрация левофлоксацина в жидкости, выстилающей поверхность альвеолоцитов: спустя 4 ч после приема 500 и 750 мг препарата указанная концентрация составила 9,9±2,7 и 22,1±14,9 мкг/мл соответственно [57]. Среди многочисленных свидетельств терапевтической привлекательности высокодозного применения левофлоксацина следует, вероятно, упомянуть исследование C. Frei и соавт. [58], в ходе которого у госпитализированных больных ВП показали преимущество высокодозной терапии левофлоксацином (750 мг/сут) в сравнении с комбинированной терапией цефтриаксоном и азитромицином во влиянии на продолжительность парентерального введения антибиотиков и длительность пребывания пациентов в стационаре (рис. 4). Длительность терапии Несмотря на более чем 80-летнию историю клинического применения антибиотиков, лишь в отношении очень небольшого перечня инфекционных заболеваний получена серьезная доказательная база, аргументирующая соответствующую продолжительность АБТ. К сожалению, внебольничные инфекции дыхательных путей (самые распространенные инфекционные заболевания современного человека) не относятся к их числу. Между тем накопленные к настоящему времени свидетельства сопоставимой терапевтической эффективности коротких и длительных («традиционных») курсов АБТ бактериальных инфекций [59, 60] позволяют утверждать, что сокращение сроков приема антибиотика коррелирует с уменьшением риска побочных эффектов, снижением вероятности селекции лекарственно-устойчивых штаммов возбудителей, повышением приверженности больного врачебным рекомендациям и является более экономичным [61-63]. Таблица 8. Рекомендации по определению длительности АБТ больных ВП Рекомендации Длительность АБТ Степень/уровень доказательности IDSA/ATS (2007) [65] Больные ВП должны лечиться как минимум в течение 5 дней (уровень I*) при условии стойкой апирексии 48-72 ч и <1 признака клинической нестабильности**(уровень II*) Более продолжительная АБТ необходима в случаях, если назначенные антибиотики оказались неактивными в отношении выделенных возбудителей или течение ВП сопровождается такими внелегочными осложнениями, как менингит или эндокардит (уровень III*) Уровень I: высокий Уровень II: средний Уровень III: низкий ERS/ESCMID (2011) [66] Длительность АБТ у больных ВП, «ответивших» на лечение, в большинстве случаев не должна превышать 8 дней [C2] Биомаркеры (ПКТ и др.) могут использоваться в качестве дополнительного индикатора прекращения приема антибиотиков С2: недостаточная степень доказательности; отсутствие систематического обзора или метаанализа BTS (2009) [67] Амбулаторным больным ВП и большинству госпитализированных пациентов с нетяжелым и неосложненным течением заболевания рекомендуется 7-дневная АБТ Больным с тяжелым течением ВП и неустановленной этиологией заболевания необходима 8-10-дневная терапия В случаях предполагаемой или установленной этиологии ВП, вызванной 5. aureus или Enterobacteriaceae, сообразуясь с особенностями клинического течения, терапия может быть продлена до 14-21 дня [C] C: согласительное мнение экспертов Примечание. ERS/ESCMID (European Respiratory Society/European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) - Европейское респираторное общество/Европейское общество по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям; BTS (British Thoracic Society) - Британское торакальное общество. “Уровень I - доказательства, полученные при проведении хорошо организованных рандомизированных контролируемых исследований; уровень II - доказательства, полученные при проведении хорошо организованных контролируемых нерандомизированных исследований (включая когортные исследования, серии пациентов, исследования «случай-контроль»); уровень III - исследования реальной практики или экспертное мнение. ““Признаки клинической нестабильности: а) температура тела >37,8°С; б) частота сердечных сокращений >100 уд/мин; в) частота дыхания >24 уд/мин; г) систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст.; д) SaO2<90%; е) затрудненное глотание; ж) нарушения сознания. ПКТ - прокальцитонин. Таблица 9. Эффективность различных режимов дозирования левофлоксацина при ВП Категория пациентов Количество пациентов Режим дозирования Эффективность, % Авторы, исследование клиническая бактериологическая ВП 256 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 92,4 93,2 L. Dunbar 272 500 мг 1 раз в сутки 10 дней 91,1 92,4 и соавт. [68] ВП, вызванная «атипичны- 77 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 95,5 - L. Dunbar ми» возбудителями 57 500 мг 1 раз в сутки 10 дней 96,5 и соавт. [69] ВП тяжелого течения 101 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 90,8 88,9 A. Shorr 118 500 мг 1 раз в сутки 10 дней 85,5 87,5 и соавт. [70] ВП у лиц пожилого возраста 80 750 мг 1 раз в сутки 5 дней 89 90,3 A. Shorr (>65 лет) 97 500 мг 1 раз в сутки 10 дней 91,9 87,5 и соавт. [71] Тем не менее вопрос об оптимальной («достаточной») продолжительности АБТ остается предметом оживленных дискуссий, что, в частности, можно проиллюстрировать на примере ВП (табл. 8). При этом важно подчеркнуть, что в большинстве случаев клинической стабильности больных ВП удается добиться уже в первые 3-5 дней эмпирической АБТ, и редко когда возникает необходимость в продолжительном назначении антибиотиков [64]. К настоящему времени опубликованы результаты многочисленных клинических исследований, обосновывающих целесообразность проведения коротких курсов АБТ у больных ВП. Вероятно, самое известное из них посвящено изучению эффективности и безопасности высокодозного режима назначения левофлоксацина при ВП [68]. В ходе исследования проводилась сравнительная оценка стандартной (500 мг/сут в течение 10 дней) и высокодозной (750 мг/сут в течение 5 дней) терапии левофлоксацином у 528 взрослых пациентов с ВП различной степени тяжести. При стратификации по шкале PSI (Pneumonia Severity Index - индекс тяжести пневмонии) число пациентов, соответствующих III-IV классам, составило в группах сравнения 39,5 и 45,2% соответственно. Результаты исследования продемонстрировали сопоставимую клиническую и бактериологическую эффективность сравниваемых режимов дозирования антибиотика (табл. 9). При этом в случаях высокодозной терапии левофлоксацином отмечалась большая частота нормализации температуры тела на 3-й день лечения. Сравнимая клиническая эффективность двух режимов дозирования препарата подтверждена и при «атипичной» этиологии ВП [69]. Особого внимания в этом ряду заслуживают результаты исследований A. Shorr и соавт., посвященных изучению эффективности высокодозной терапии левофлоксацином у больных тяжелой ВП, а также у больных людей пожилого и старческого возраста (>65 лет) [70, 71]. Полученные данные свидетельствовали не только о высокой эффективности, но и о приемлемом профиле безопасности высокодоз-ного режима применения препарата у наиболее сложных групп больных ВП (см. табл. 9). Более поздние исследования также подтвердили сопоставимую клиническую эффективность стандартного (500 мг/сут в течение 10 дней) и высокодозного (750 мг/сут в течение 5 дней) режимов назначения антибиотика у больных ВП [72, 73]. Таким образом, высокодозная терапия левофлоксацином обеспечивает возможность успешного проведения коротких курсов АБТ у больных ВП, что позволяет без ущерба эффективности лечения минимизировать риски, связанные с ее проведением, уменьшить экономические затраты, повысить комплаентность пациентов. Кроме того, указанный режим дозирования может быть целесообразен и при ВП, вызванной штаммами микроорганизмов со сниженной чувствительностью к антибиотику. Вероятно, опираясь на результаты в том числе и перечисленных исследований, американские эксперты в недавно вышедшей версии рекомендаций ATS/IDSA по ведению взрослых больных ВП с достаточной степенью убежденности отвечают на вопрос о продолжительности оптимальной («достаточной») АБТ у данной категории пациентов: «Больные, у которых в ближайшие 48-72 ч достигнуто клиническое улучшение (клиническая стабиль-ность2), должны продолжить лечение в общей сложности в течение 5 дней. В случаях предполагаемой или доказанной MRSA- или P aeruginosa-инфекции лечение следует продолжать в течение 7 дней» [41]. «Тяготеют» к коротким курсам АБТ и эксперты Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD), рекомендуя 5-7-дневный Dr. Reddy’s ЛЕВОФЛОКСАЦИН включен в клинические рекомендации по терапии внебольничной пневмонии у взрослых3 ДОЗИРОВКА 500 мг 750 мг АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ" ДНИ ПРИМЕНЕНИЯ Dr.Reddy's V л.,о*локс«ии" Dr.Reddy's 500 Реклама I ч в и леволег р „вВОфП<>“«ЦИ" ЛЕВОЛЕТ®Р левофлоксацин ООО «Др. Редди’с Лабораторис». 115035, г. Москва, Овчинниковская наб., д. 20, стр. 1. Тел.: +7 (495) 783 29 01. e-mail: inforus@drreddys.ru ТОЧНО. МЕТКО. ПРЯМО В ЦЕЛЬ! * В соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата Леволет Р. Леволет Р применяется при остром синусите в дозировке 500 мг. по 1 таблетке на протяжении 10 -14 дней в дозировке 750 мг. на протяжении 5 дней. 1. Инструкция по медицинскому применению препарата Леволет Р. ЛСР-005809/09. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Леволет Р. ЛП-003325. 3. Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Минздрава РФ 2019 г. прием антибиотиков при обострении ХОБЛ/хроническо-го бронхита [74]. Небезынтересно, что принятие данного согласительного решения в известной степени также базировалось на результатах исследования по оценке эффективности и безопасности «коротких» курсов терапии левофлоксацином [75]. Безопасность В 2016 г. на сайте FDA была размещена информация, касающаяся возможного риска развития ряда нежелательных лекарственных реакций (НЛР), в частности скелетно-мышечных и неврологических, при назначении ФХ, в связи с чем предлагалось воздерживаться от их назначения у больных острым бактериальным синуситом, неосложненными инфекциями мочевых путей и другими заболеваниями при возможности применения альтернативных схем АБТ [76]. Вместе с тем многочисленные исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности левофлоксацина, а также многолетний опыт его успешного применения в реальной клинической практике [77, 78] позволяют относиться к такого рода предостережениям взвешенно и объективно. Антибиотик характеризуется незначительной фототоксичностью, отсутствием серьезных НЛР со стороны центральной нервной системы, не метаболизируется ферментами системы цитохрома Р450, а значит, не взаимодействует с варфарином и теофиллином (и в целом характеризуется минимальной степенью лекарственных взаимодействий), при приеме левофлоксацина не установлены удлинение корригированного интервала QT, клинически значимая гепатотоксичность. В большинстве случаев НЛР, возникающие при приеме левофлоксацина, являются дозозависимыми, носят тран-зиторный характер и не требуют отмены антибиотика. Не зарегистрировано ни одной жизнеугрожающей НЛР, связанной с приемом препарата [79]. В настоящее время при анализе безопасности и переносимости левофлоксацина особое внимание привлекают исследования высокодозного режима применения антибиотика (750 мг/сут в течение 5 дней). Показано, в частности, что сравнение стандартного (500 мг/сут) и высокодозного режимов терапии у больных ВП и инфекциями верхних дыхательных путей характеризуется близкой частотой (8 и 7,6% соответственно) и характером нежелательных проявлений (тошнота, рвота, диарея, диспепсия, запоры, боли в животе, головная боль, бессонница, головокружение) [80]. Свидетельством безопасности высокодозной терапии левофлоксацином является и ее официальное признание экспертами FDA [81]. Не менее важен и тот факт, что эффективность и безопасность левофлоксацина сравнима у больных молодо-го/среднего возраста и >65 лет. В частности, несмотря на потенциально больший риск удлинения интервала QT и развития жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у лиц пожилого и старческого возраста, особенно при одновременном приеме левофлоксацина и антиаритмических препаратов IA и III классов, по результатам клинических и постмаркетинговых исследований не зарегистрировали ни одного случая пируэтной желудочковой тахикардии ("torsade de pointes") [80]. В ряду возможных предостережений в случаях назначения левофлоксацина пациентам старших возрастных групп следует указать риск развития тендинита, особенно при одновременном приеме глюкокортикостероидов (0,6 случаев на 100 тыс. пациентов) [82], судорог (при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов) [83], а также необходимость регулярного мониторирования больными СД, принимающими пероральные сахароснижающие препараты и/или инсулин, уровня гликемии [84]. Заключение Левофлоксацин - прототип современных или так называемых РФХ, антибиотик, обладающий широким спектром антимикробной активности. К действию препарата высокочувствительны грамположительные микроорганизмы (включая лекарственно-устойчивые пневмококки), грам-отрицательные бактерии и внутриклеточные возбудители. Левофлоксацин обладает оптимальными фармакокинетическими характеристиками, что является предиктором его успешного клинического применения. Удобство приема (1 раз в сутки) препарата также обусловливает его привлекательность для практического применения. Существенным преимуществом левофлоксацина следует считать его доступность как в парентеральной, так и в пероральной форме, что определяет возможность использования антибиотика в рамках ступенчатой терапии. Доказательства клинической и микробиологической эффективности, а также хорошей переносимости левофлоксацина получены в ходе многочисленных клинических исследований, об этом же свидетельствует 25-летний опыт его успешного применения в реальной клинической практике. Сказанное выше определяет уникальное место левофлоксацина в современных схемах АБТ взрослых больных с внебольничными ИНДП. Наконец, 25-летний опыт успешного и безопасного применения левофлоксацина по широкому кругу показаний, в том числе при ИНДП, оказался востребованным в рамках текущей пандемии COVID-19. Согласно ныне действующим Временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции при наличии клинических и/или лабораторных свидетельств бактериальной ко- или суперинфекции - повышение сывороточной концентрации прокальцитонина >0,5 нг/мл, появление гнойной мокроты, лейкоцитоз >12х1011/л (при отсутствии предшествующего применения глюкокортикоидов), повышение числа палочкоядерных нейтрофилов более 10% - назначение левофлоксацина рассматривается как одно из предпочтительных [85]. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.

About the authors

Alexander I. Sinopalnikov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: aisyn@list.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files