Chronic kidney disease: unappreciated risk factors and new clinical guidelines

Abstract

Traditional and new risk factors of chronic kidney disease are discussed. The importance of risk factors for chronic kidney disease in Russian clinical guidelines 2021 was demonstrated.

Full Text

Очевидно, что текущее десятилетие остается периодом «тихой пандемии» хронической болезни почек (ХБП), тем более что ее основные факторы риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет 2-го типа, ожирение) пока не имеют тенденции к снижению распространенности и не вполне поддаются контролю [1]. Более того, продолжающаяся пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19) еще в большей степени усугубляет проблему ХБП, поскольку может приводить к ее развитию de novo (за счет прямого цитопатического действия коронавируса или через острое повреждение почек, в том числе у пациентов с цитокиновым штормом) или обострять уже имеющуюся вплоть до необратимых стадий ухудшения функции почек [2–4]. Очевидно, что нам еще только предстоит оценить реальный масштаб нефрологических последствий пандемии новой коронавирусной инфекции, но в настоящее время есть все основания полагать, что многие пациенты, особенно выжившие после тяжелых форм заболевания, уже в ближайшее время будут демонстрировать признаки резидуальной ХБП, а имевшие ее исходно – дальнейшее ухудшение фильтрационной функции почек.

В связи с этим особое значение приобретает четкое выделение групп лиц, подверженных наибольшему риску развития и прогрессирования ХБП. Ее основные факторы риска хорошо известны, однако отдельного обсуждения требуют те из них, которые не всегда являются объектом целенаправленных действий со стороны врачей и/или не рассматриваются в связи с ХБП. Так, в настоящее время среди групп риска ХБП в качестве отдельной группы все с большим основанием можно рассматривать пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), при этом патофизиологическое обоснование этой взаимосвязи заключается как в общности патологического влияния инсулинорезистентности и дислипидемии на почечную и печеночную ткань, так и в свойственном НАЖБП состоянии латентного воспалительного ответа [5]. Концентрация тканьповреждающих адипокинов, в частности лептина, у больных НАЖБП максимальна при наличии ХБП, при этом сывороточный уровень лептина коррелирует с маркерами почечного повреждения (альбуминурией) [6].

Проведенный в 2019 г. анализ базы данных медицинской информационной системы Truven Health MarketScan Database [7], в которой в течение 10 лет фиксировались сведения о 262 619 пациентах с НАЖБП, показал, что наличие данного заболевания на 41% увеличивает вероятность развития ХБП 3–5-й стадии независимо от пола, возраста и сопутствующих заболеваний. Риск ХБП возрастал в 1,47 раза у пациентов с компенсированным циррозом и в 2,28 раза – с декомпенсированным циррозом в исходе НАЖБП. Результаты анализа регистра NHANES [8] демонстрируют, что вероятность ХБП возрастает по мере увеличения выраженности печеночного фиброза. Метаанализ 11 когортных исследований [9], суммарно включавших более 1 млн пациентов, показал, что относительный риск ХБП при наличии НАЖБП возрастает в 1,54 раза, в том числе после перерасчета по основным кардиоренальным факторам риска (в 1,39 раза).

Более того, необходимо иметь в виду, что НАЖБП сопряжена с ухудшением прогноза у пациентов, уже имеющих ХБП [10]. Пятнадцатилетнее наблюдение за пациентами с ХБП, которым выполнено ультразвуковое исследование печени, позволившее выявить НАЖБП, продемонстрировало, что ее наличие ассоциировано с более чем двукратным ростом вероятности сердечно-сосудистых осложнений – одной из основных причин смерти при ХБП. Данная взаимосвязь может оказаться особенно прогностически неблагоприятной при развитии у пациентов с ХБП и НАЖБП новой коронавирусной инфекции (COVID-19), тем более что присущее им ожирение само по себе в этой ситуации является детерминантой неблагоприятного прогноза. Пациенты с ожирением, особенно морбидным, у которых при обследовании выявлены признаки НАЖБП, должны рассматриваться в группе высокого риска ХБП, и по возможности у них всех должны быть применены скрининговые методы обследования, направленные на выявление признаков ХБП (альбуминурия, расчетная скорость клубочковой фильтрации – рСКФ).

Курение – вполне недооцениваемый, но весьма реальный фактор риска ХБП. Несмотря на то что долгосрочные неблагоприятные последствия курения с точки зрения влияния на почечную функцию удалось подтвердить не во всех исследованиях, можно с уверенностью говорить о том, что у курильщиков отмечаются четкая тенденция к нарастанию альбуминурии по сравнению с некурящими, более быстрое ухудшение фильтрационной функции почек, а также заметно увеличивается риск сердечно-сосудистых осложнений [11]. Так, обсервационное исследование, включавшее 1306 пациентов с ХБП 3–5-й стадии [12], выявило, что у тех из них, кто курил ранее или продолжает курить в настоящее время, риск сердечно-сосудистых осложнений увеличивается не менее чем в 1,4 раза. Бывшие курильщики отличались большим уровнем протеинурии, а те, кто продолжал курить на момент исследования, – большим риском ХБП 5-й стадии и смерти. Проводимое в Южной Корее популяционное исследование KNOW-CKD [13] четко показало, что по мере увеличения интенсивности и стажа курения происходит достоверное нарастание частоты снижения рСКФ≥50% от исходной величины, а также наступления потребности в программном гемодиализе или трансплантации почки. Связь между длительностью курения и риском прогрессирования ХБП оказалась особенно очевидной в группах с исходной рСКФ<45 мл/мин/1,73 м² и при протеинурии >1,0 г/сут. По мере увеличения продолжительности периода отказа от курения риск неблагоприятных почечных исходов, напротив, снижался.

В исследовании CRIC [14], включавшем 3006 взрослых представителей общей популяции, в течение в среднем 4 лет наблюдения установлено, что прогрессирование ХБП (снижение рСКФ≥50% от исходной величины или терминальная почечная недостаточность) на 39% чаще наблюдалось у курильщиков в сравнении с некурящими. В другом крупном эпидемиологическом исследовании [15], проводившемся в Южной Корее с участием более чем 8500 представителей общей популяции (из анализа исключены лица с рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² или впервые выявленной протеинурией), в ходе более чем десятилетнего наблюдения установлено, что в сравнении с некурящими у курильщиков ХБП развивается в 1,26 раза чаще, у ранее куривших – в 1,13 раза чаще.

Еще один фактор риска ХБП, недооцениваемый и не вполне контролируемый в популяции, – употребление сладких газированных напитков. Так, четырехлетнее наблюдение за когортой из более чем 3000 афроамериканцев, у которых ХБП констатировали по снижению рСКФ<60 мл/мин/1,73 м² или ≥30% за период наблюдения, показало, что употребление газированных, особенно сладких, напитков сопряжено с увеличением риска ХБП в 1,61 раза [16]. С этой точки зрения особое неблагоприятное значение могут иметь напитки на основе колы: установлено, что употребление более 2 стандартных доз колы ассоциировано с увеличением вероятности ХБП в 2,3 раза. Данная взаимосвязь сохраняла свое значение при употреблении колы как с искусственными заменителями сахара, так и без них [17]. Среди возможных механизмов, объясняющих связь употребления сладких газированных напитков, в том числе содержащих фруктозу, с развитием ХБП, называют гиперурикемию, что подтверждают результаты ряда эпидемиологических исследований [18]. С учетом того, что оборот газированных напитков, в том числе содержащих сахар и его заменители, специально не контролируется и их потребление представителями различных возрастных групп, в том числе детьми, никак не оценивается, этот фактор риска ХБП в долгосрочной перспективе также нельзя недооценивать.

В 2021 г. утвержден очередной пересмотр национальных клинических рекомендаций по ХБП [19]. В них неизменным остался перечень факторов риска ХБП: к немодифицируемым отнесены пожилой возраст, олигонефрония (исходно малое число нефронов) как производное низкой массы тела при рождении, расовые и этнические особенности, наследственные факторы (в том числе семейный анамнез ХБП), а также перенесенное острое повреждение почек; к модифицируемым – сахарный диабет, артериальная гипертензия, дислипопротеидемия, а также некоторые из упомянутых факторов (табакокурение, НАЖБП). Очевидна необходимость рассмотрения в качестве модифицируемых факторов риска ХБП названных в рекомендациях ожирения/метаболического синдрома, гиперурикемии, аутоиммунных заболеваний, хронического воспаления/системных инфекций, инфекций и конкрементов мочевых путей, обструкций нижних мочевыводящих путей, лекарственной токсичности, высокого потребления белка и беременности.

В клинических рекомендациях четко прописано соответствие стадий ХБП и ассоциированных с ней состояний кодам Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Выделено 5 стадий, в том числе 3-я стадия разбита на 2 подстадии (а и б), в качестве разделяющего критерия, как и во всех международных рекомендациях, выбрана величина СКФ. Также четко стратифицирована микроальбуминурия. Подходы к диагностике ХБП даны во взаимосвязи с распространенностью ее осложнений в зависимости от степени снижения СКФ.

Хорошо известно, что метаболические и связанные с ними эндокринные нарушения играют не меньшую (а зачастую и большую) роль с точки зрения вклада в ухудшение долгосрочного прогноза, чем собственно темп ухудшения почечной функции. Этот факт нашел отражение в клинических рекомендациях версии 2021 г., в том числе в аспекте одного из наиболее прогностически неблагоприятных осложнений ХБП – расстройств фосфорно-кальциевого обмена.

Нарушения минерального и костного обмена при ХБП (МКН-ХБП) приводят к развитию вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). До недавнего времени ведение такого пациента было достаточно сложным из-за непонимания механизма развития МКН-ХБП. Традиционный взгляд на развитие ВГПТ подразумевает, что при снижении СКФ до <60 мл/мин/1,73 м² экскреция фосфора нефронами почки нарушается. Оставшиеся здоровые нефроны стараются компенсировать развивающуюся гиперфосфатемию до тех пор, пока СКФ не снизится до <25–40 мл/мин/1,73 м². При прогрессирующей ХБП, когда оставшиеся нефроны больше не могут в достаточной степени справляться с возрастающей фосфорной нагрузкой, выявляется гиперфосфатемия. Избыток фосфора в сыворотке крови приводит к гипокальциемии, что в свою очередь активирует кальций-чувствительный рецептор (CaR) паращитовидных желез. В результате паращитовидные железы продуцируют паратиреоидный гормон (ПТГ, parathyroid hormone – PTH). Также по мере снижения функции почек происходит снижение активности почечной 1α-гидроксилазы, которая отвечает за окончательную реакцию гидроксилирования при синтезе кальцитриола. При обострении ХБП почки менее способны выполнять 1α-гидроксилирование и, как следствие, уровень активного витамина D₃ падает, а уровень ПТГ в сыворотке крови повышается [20].

Тем не менее эта модель не объясняет, почему в большинстве клинических случаев при прогрессировании ХБП повышенный уровень ПТГ определяется и при относительно нормальном уровне кальция и фосфора в сыворотке крови. Кроме того, у доли пациентов уровень фосфата находится в рамках референсных значений вплоть до критического снижения СКФ [21].

Относительно недавно взгляд на развитие ВГПТ при ХБП изменился: выяснилась центральная роль фактора роста фибробластов-23 (fibroblast growth factor 23 – FGF23) в регуляции метаболизма фосфора и витамина D [22]. FGF23 – гормон костного происхождения, который действует в основном на почки, вызывая фосфатурию и подавляя синтез 1,25-дигидроксивитамина D₃. Уникальной особенностью FGF23 является то, что ему необходим белок Klotho в качестве облигатного корецептора. Система FGF23-Klotho необходима для поддержания гомеостаза фосфатов: FGF23 способен ингибировать 1α-гидроксилазу, тем самым тормозя синтез кальцитриола. Минеральные и костные нарушения, связанные с ХБП, можно рассматривать как серию событий, запускаемых компенсаторной реакцией системы FGF23-Klotho на избыточное потребление фосфата относительно остаточного количества нефронов. Более того, нарушение системы FGF23-Klotho вызывает задержку фосфата [23]. Таким образом, гиперпродукция FGF23 препятствует развитию гиперфосфатемии, начиная с самых ранних стадий ХБП, но, с другой стороны, FGF23 подавляет образование кальцитриола и способствует развитию ВГПТ (рис. 1) [24].

Рис. 1. Патогенез нарушения минерального обмена при ХБП: а – традиционный взгляд на механизмы развития ВГПТ при запущенной ХБП; б – обновленное представление о механизмах, которые инициируют ВГПТ при ХБП; подчеркивает центральную роль FGF23 [25].

В рекомендациях признана возможность раннего начала медикаментозного лечения ВГПТ при ХБП, начиная уже с ее 3-й стадии, с помощью активаторов рецепторов витамина D (vitamin D receptor – VDR), в том числе парикальцитола. Применение указанных препаратов, по данным контролируемых исследований, позволяет уменьшить вероятность наступления большинства исходов ХБП, в том числе сердечно-сосудистых, при этом именно парикальцитол в большей степени оказывает эффект в отношении общей и сердечно-сосудистой смертности [26], а также в сопоставлении с альфакальцидолом или кальцитриолом может оказаться более эффективным с точки зрения контроля ВГПТ [27].

Установлено, что положительное влияние парикальцитола на долгосрочный прогноз пациентов с ХБП может иметь также и другие составляющие: наряду с собственно коррекцией ВГПТ и его последствий к ним относятся опосредованное уменьшение пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток, избыточной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, торможение сосудистой пролиферации и развития гипертрофии левого желудочка [28]. Показано [29], что применение парикальцитола при ХБП 3–4-й стадии приводит к улучшению функции эндотелия, что подтверждается достоверным по сравнению с не получающими данный препарат пациентами приростом эндотелийзависимой вазодилатации. В течение 1 года применения парикальцитола у пациентов с ХБП 3–5-й стадии и артериальной гипертензией удалось добиться уменьшения жесткости сосудистой стенки, что подтверждалось достоверным снижением каротидно-феморальной скорости пульсовой волны [30]. С положительным влиянием на функцию эндотелия и, как следствие, на гломерулярную гемодинамику также может быть связана установленная в небольшом клиническом исследовании [31] способность парикальцитола уменьшать мочевую экскрецию альбумина. Долгосрочное положительное влияние парикальцитола на состояние сосудистой стенки у пациентов с ХБП подтверждается наблюдаемыми при его применении снижением уровня паратгормона с одновременным ростом активности FGF23 и соответствующей динамикой фосфорно-кальциевого произведения [32]. Следует еще раз подчеркнуть важность своевременной медикаментозной коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена при ХБП, своевременности диагностики ВГПТ и назначения активаторов VDR, из которых парикальцитол в настоящее время обладает одной из наибольших доказательных баз с точки зрения влияния на долгосрочный прогноз у пациентов на всех стадиях ХБП.

Другая точка приложения при лечении ВГПТ – это предупреждение гиперфосфатемии. Повышенный уровень фосфата в сыворотке крови признан основным фактором риска сердечно-сосудистых событий при ХБП С2–С4 [33]. Результаты крупных метаанализов показали, что при повышении концентрации фосфата в сыворотке крови существенно возрастает смертность у пациентов, страдающих ХБП. Рутинное назначение препаратов для лечения гиперфосфатемии у пациентов с ХБП С2–С5 не рекомендуется. Лечение начинают на ранних этапах ХБП, даже если СКФ еще нормальная, с ограничения поступления фосфата с пищей. Однако при неэффективности диеты и прогрессирующей гиперфосфатемии препаратом выбора является севеламер, поскольку он не содержит ионов кальция, что особенно важно при лечении диализных пациентов. Также в клинических рекомендациях отражена необходимость назначения севеламера при ХБП С5Д. Данная рекомендация основана на результатах нескольких метаанализов, показавших заметное снижение риска смерти от всех причин на 22–60%.

Механизм действия севеламера связан с его способностью соединяться с ионами фосфора. Севеламер – это невсасывающийся фосфорсвязывающий полимер, состоящий из множества аминогрупп, разделенных одним атомом углерода, который протонируется в желудке. Эти протонированные аминогруппы связывают отрицательно заряженные ионы фосфата, поступающие с пищей в кишечник. Таким образом, снижается всасывание фосфора в кишечнике и уменьшается его концентрация в сыворотке крови.

Севеламер показал значительное снижение уровней уратов в сыворотке крови у пациентов на поддерживающем гемодиализе с гиперурикемией. Механизм связан с тем, что препарат способен адсорбировать ураты в просвете кишечника, поскольку изменение уратов коррелировало с изменением фосфата и кальция. Это говорит о том, что препарат может служить полезным лекарством для пациентов, находящихся на гемодиализе [34].

С другой стороны, раннее назначение севеламера у пациентов с нормальным уровнем фосфатов носит превентивный характер. Установлено, что уровни ПТГ и FGF23 повышаются на ранних стадиях ХБП до возникновения гиперфосфатемии. Краткосрочное исследование, проведенное R. Oliveira и соавт., показало, что севеламер не только снижает сывороточный ПТГ и содержание фосфата в моче, но и уровень FGF23 в сыворотке крови [35]. Таким образом, севеламер подходит как для диализных пациентов, так и для профилактики развития ВГПТ у пациентов с ХБП и нормофосфатемией.

Как уже говорилось ранее, сахарный диабет 2-го типа является одним из основных факторов риска развития ХБП. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании A. Brønden и соавт. пришли к выводу, что севеламер вызывал значительное плацебо-скорректированное снижение уровня глюкозы в плазме с сопутствующим снижением концентрации фактора роста фибробластов-19, усилением синтеза желчных кислот de novo, сдвигом в сторону более гидрофильного пула желчных кислот и усилением липогенеза. Кроме того, не наблюдалось опосредованного севеламером воздействия на состав кишечной микробиоты [36].

Установлено, что воспаление – фактор риска заболеваемости и смертности при ХБП, а также часть терминальной стадии хронической почечной недостаточности [37]. Одной из причин активации воспалительных реакций при ХБП является клеточная стенка бактерий. Показано, что севеламер связывает липополисахарид бактерий и желчные кислоты в кишечнике, что препятствует всасыванию инициаторов воспалительной реакции из просвета кишечника в системный кровоток [38]. Также севеламер снижает уровень эндотоксина в сыворотке крови. Несмотря на отсутствие изменений в содержании С-реактивного белка, эндотоксинснижающий эффект севеламера может помочь ослабить воспалительный статус пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе [39].

ХБП – проблема, значение которой с позиции ее влияния на прогноз населения трудоспособного возраста в ближайшие годы будет только возрастать. Затратность заместительной почечной терапии и поддерживающего лечения пациентов с ХБП, особенно 3б–5-й стадии, дополняется неблагоприятным влиянием на продолжительность жизни сопряженных со стойким снижением СКФ сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим крайне важна работа клиницистов по единым протоколам, которыми в настоящее время являются утвержденные Минздравом клинические рекомендации. Их соблюдение само по себе служит важнейшим гарантом качества оказания медицинской помощи и позволяет рассчитывать на существенное изменение судьбы пациентов с ХБП.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.