Neopterin is a biomarker of chronic heart failure (review of modern literature)

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) – весьма актуальная проблема общественного здравоохранения. В настоящее время ХСН является наиболее частой причиной первичных и повторных госпитализаций среди пациентов 65 лет и старше [1]. В целом около 2% взрослого населения земного шара страдают сердечной недостаточностью (СН), а у лиц старше 65 лет этот показатель увеличивается до 6–10% [1, 2]. До 30% пациентов с декомпенсированной ХСН после выписки из стационара умирают в течение 12 мес, а выживаемость больных в течение 60 мес при умеренной выраженности клинических симптомов застойной недостаточности кровоснабжения (ЗНК) составляет порядка 50%. ХСН является причиной инвалидизации и смертности среди трудоспособной когорты населения [3]. Все это обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость изучения патогенетических аспектов развития и прогрессирования ХСН.

Важная роль воспаления в патогенезе СН отмечена во многих российских и иностранных исследованиях (рис. 1) [4–6]. Но, несмотря на полученные данные о механизмах воспалительных процессов и весомую доказательную базу, свидетельствующую о прогностической ценности многих биологических маркеров воспаления, в настоящее время остается много спорных и до конца не изученных вопросов, касающихся роли воспаления в патогенетических звеньях ЗНК [7].

 

Рис. 1. Порочный круг влияния симпатической нервной системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и медиаторов воспаления на ремоделирование сердца и сосудистую дисфункцию.

 

К биологическим маркерам воспаления, привлекающим внимание исследователей, относится неоптерин (НП), являющийся неспецифическим и высокочувствительным фактором активации моноцитарного звена клеточного иммунитета и усиленной выработки активных субстанций кислорода при различных патологических состояниях [8].

По химической группе НП – D-эритро-(1’,2’,3’-тригидроксипропил)-птеридин, который вырабатывается макрофагами при стимуляции цитокинами. Данный биомаркер идентифицирован как промежуточный продукт метаболизма гуанозинтрифосфата в биоптерин. К высвобождению НП приводит действие интерферона γ, активирующего основной фермент цепочки трансформации гуанозинтрифосфата в НП. Другие цитокины незначительно или лишь опосредованно оказывают влияние на образование НП. Биологическая функция НП к настоящему времени остается до конца не выясненной, несмотря на то что антиоксидантная функция его метаболитов доказана [9].

Физиологическая концентрация НП в сыворотке крови невысока – в среднем 5,2 нмоль/л [10]. Для оценки уровня маркера используют иммуноферментные наборы для количественного определения НП в плазме, сыворотке крови и моче.

Определение уровня данного биологического маркера можно рассматривать как метод оценки активности ряда патологий сердечно-сосудистой системы и использовать в качестве инструмента для прогнозирования их прогрессирования и исхода [11].

В доступной нам литературе изучению уровня НП у пациентов с СН посвящено небольшое количество работ [11].

При анализе уровня НП в плазме крови больных с ХСН (Е.А. Озерова и соавт.; R. Caruso и соавт.) выявлена статистически достоверная связь уровня биомаркера с параметрами прогрессирования нарушения структуры и функции сердца [12, 13].

Исследование Z. Shao и соавт. направлено на изучение изменения уровня НП в моче пациентов с ХСН: 53 пациентам с СН с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) ≤40% проведены эхокардиографическое исследование и оценка максимального потребления кислорода и соотношения вентиляции/выработки углекислого газа (VE/VCO₂). Уровни НП в моче количественно определены с помощью жидкостной хроматографии тандемным масс-спектрометрическим анализом. Получены следующие данные: отрицательная корреляционная связь уровня НП с ФВ ЛЖ (r=-0,33, p=0,017), положительная корреляция со значением индексированного конечно-диастолического объема ЛЖ (r=0,31, p=0,029), индексированного конечно-систолического объема ЛЖ (r=0,32, p=0,024) и отношения Е/e’ на септальной части митрального кольца (r=0,28, p=0,041). Достоверной связи между концентрацией НП в моче и максимальным потреблением кислорода не получено (пик VO₂: r=-0,25, p=0,07), однако отмечена статистически достоверная корреляция между уровнем биомаркера в моче и максимальным соотношением вентиляции/выработки углекислого газа (VE/VCO₂max: r=0,38, p=0,005). Исследователи установили, что увеличение уровня маркера в моче связано с тяжестью заболевания у пациентов с СН со сниженной ФВ ЛЖ [14].

В 2016 г. японские исследователи обнаружили статистически достоверное увеличение концентрации НП у больных с ХСН по мере утяжеления функционального класса (ФК) заболевания, а также наличие положительной корреляционной связи маркера с параметрами диастолической функции ЛЖ [15]. Кроме того, анализ Каплана–Мейера показал, что в группе с высоким содержанием НП вероятность сердечно-сосудистых событий выше, чем в группе с низким содержанием биомаркера (рис. 2).

 

Рис. 2. Анализ Каплана–Мейера для оценки вероятности сердечно-сосудистых событий при СН [15].

 

В 2018 г. российскими учеными проведено исследование по изучению уровня фракталкина и НП у пациентов с ХСН. Авторы пришли к выводу, что увеличение концентрации биологических маркеров у больных с СН по сравнению с контрольной группой свидетельствует о роли системной воспалительной реакции в патогенезе ЗНК и дает возможность оценки уровня биомаркеров для расчета риска утяжеления ХСН и использования в качестве терапевтической мишени для предотвращения прогрессирования заболевания, особенно у больных с низкой ФВ ЛЖ [11].

В 2019 г. L. Lanser и соавт. провели исследование уровня НП у пациентов с СН неишемического генеза. Концентрация НП имела прямую корреляционную связь с уровнем предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), С-реактивного белка (СРБ) и классом ХСН согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации – NYHA (ФК I – 5,60 нмоль/л, ФК II – 6,90 моль/л, ФК III/IV – 7,80 нмоль/л, p=0,033); рис. 3. Более высокие уровни биомаркера явились предиктором неблагоприятного исхода (смерть или госпитализация из-за декомпенсации СН) независимо от возраста и пола, а также от установленных предикторов ХСН, таких как ФК по NYHA, концентрация NT-proBNP, расчетная скорость клубочковой фильтрации и ФВ ЛЖ [16].

 

Рис. 3. Зависимость концентрации НП от уровней: а – СРБ; б – NT-proBNP; в – ФК ХСН по NYHA [16].

 

Весьма интересны данные K. Berg и соавт. по оценке уровня биомаркера у 1018 пациентов с планируемыми кардиохирургическими операциями. Согласно полученным результатам определение концентрации НП повышает точность прогнозирования риска послеоперационной сердечной дисфункции [17].

Таким образом, повышенная продукция НП характерна для пациентов с ХСН, что подтверждает патогенетическое значение активации клеточного иммунитета в развитии ЗНК. Полученные данные позволяют использовать этот биомаркер в качестве диагностического и прогностического лабораторного инструмента. Изучение системной воспалительной реакции в патогенезе СН представляется перспективным и требует проведения проспективных исследований для более детального анализа роли НП в патогенезе ХСН.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579

Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Pinchuk

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7877-4407

Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Kira V. Voronkova

Pirogov Russian National Research Medical University; Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences; Association of Epileptologists and Patients; Center for the Study of Problems of a Falling Patient in Medicine

Email: kiravoronkova@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University, Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences, Association of Epileptologists and Patients, Center for the Study of Problems of a Falling Patient in Medicine

Russian Federation, Moscow

Lidiia M. Shnakhova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: shnakhova_l_m@staff.sechenov.ru

doctor

Russian Federation, Moscow

Olga A. Ettinger

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: olga-oett@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1237-3731

Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Madina F. Akhmedova

Multipurpose Medical Center “AKFA Medline”

Email: drmadina@yandex.ru

Cand. Sci. (Med), AKFA Medline

Uzbekistan, Tashkent

Ramiz K. Valiev

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Email: Radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716

Cand. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Russian Federation, Moscow

Marina R. Kalova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: marina717717@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8949-4523

Graduate Student, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Elvina T. Gasanova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: amisha_alieva@mail.ru

Graduate Student, Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files