Gastroesophageal reflux disease and diabetes mellitus: pathophysiological mechanisms of comorbidity

Full Text

Введение В последнее время в клинической практике рассматривается вопрос о взаимосвязи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и сахарного диабета (СД). Согласно статистическим подсчетам к 2030 г. около 439 млн взрослого населения земного шара будут страдать СД 2-го типа. Данный вывод имеет колоссальное значение для оценки динамики распространения ГЭРБ, которая протекает достаточно атипично у пациентов с СД. Причинно-следственные связи в развитии ГЭРБ у пациентов, страдающих СД 2-го типа, многочисленные. Эпидемиология За последнее десятилетие отмечен неуклонный рост заболеваемости ГЭРБ, СД, которые в большинстве случаев протекают на фоне экзогенно-конституционального ожирения. Согласно систематическим обзорам СД в мире страдают около 285 млн (6,4%) взрослого населения, из них лишь в Российской Федерации 4,6 млн [1, 2]. Более того, к 2030 г. ожидается прирост заболеваемости на 1/4. В Западной Европе, Японии и Тайване распространенность ГЭРБ также растет, в отличие от стран Юго-Восточной Азии (табл. 1). На сегодняшний день 18,1-27,8% населения Северной Америки страдают ГЭРБ, 8,8-25,9% в Европе, 8,7-33,1% в странах Ближнего и Среднего Востока, 11,6% в Австралии и 2,5-7,8% в Восточной Азии [3, 4]. Наблюдается корреляция этих показателей и по этническим группам. Так, например, в США распространенность симптомов ГЭРБ сопоставима, а в странах Юго-Восточной Азии частота выявления симптомов ГЭРБ в 10 раз выше у индийцев, чем у китайцев. В последние годы увеличилось количество госпитализаций в связи с ГЭРБ, причем у выходцев европейской расы мужского пола этот показатель значительно выше, чем у представителей других рас. Распространенность изжоги, ключевого симптома ГЭРБ, максимальна в США и странах Западной Европы (около 20% населения) и минимальна в Китае (2,5%) [5, 6]. Одновременное нарастание числа пациентов с ГЭРБ и СД натолкнуло на мысль о возможной патофизиологической взаимосвязи этих, казалось бы, абсолютно не связанных патологий. Первоначально в работах по выявлению частоты манифестации ГЭРБ у пациентов с СД было отмечено, что среди 241 пациента с СД 2-го типа - 41,5% испытывали жалобы, характерные для патологии верхних отделовЖКТ, среди которых 25,3% - испытывали симптомы ГЭРБ [7]. Недавно проведенный метаанализ, включивший 9 работ, показал взаимосвязь между наличием СД и риском развития ГЭРБ (отношение шансов - ОШ 1,61, 95% доверительный интервал - ДИ 1,36-1,91; р=0,003). Анализ в подгруппах выявил неизменную закономерность в развитии заболевания - формирование патологического рефлюкса у пациентов моложе 50 лет (ОШ 1,7, 95% ДИ 1,22-2,37; р=0,001) [8]. Несмотря на то что высокая частота ГЭРБ неоднократно отмечалась у пациентов с СД 2-го типа, исследования по выявлению пищеводаарретта (ПБ) относительно немногочисленны. По данным популяционного исследования типа случай-контроль с использованием базы данных по Великобритании, включающей более 84 тыс. пациентов, СД 2-го типа являлся фактором риска для развития ПБ. Исследование выявило, что СД 2-го типа ассоциирован с 49% повышением частоты возникновения ПБ [9]. Патофизиологические связи Установлено, что у пациентов с СД при длительной гипергликемии опосредованно инициируется каскад окислительных реакций, в частности аутоокисление глюкозы, перекисное окисление липидов с последующим выделением свободных радикалов, которые, в свою очередь, повреждают структуру и функцию нервных клеток. Одновременно с этем происходит снижение антиоксидантной активности супероксиддисмутазы, в результате чего неинактивированные свободные радикалы повреждают vasa vasorum, что способствует развитию микро- и макроангиопатии. В связи с этим происходит демиелинизация нервного волокна, что приводит к нарушению проводимости в нервно-мышечном сплетении гладкой мускулатуры, редукции длительности и скорости распространения перистальтической волны,снижению давления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и как итог - к развитию желудочно-пищеводного рефлюкса и уменьшению пищеводного клиренса. Помимо названных процессов, у данных пациентов активируется еще один второстепенный путь утилизации глюкозы - полиоловый шунт - превращение глюкозы в сорбит (многоатомный спирт). Сорбит, накапливаясь в клетке в больших количествах, приводит к повышению осмотического давления, вызывая отек. С другой стороны, при реализации глюкозы с помощью полиолового шунта происходит большая затрата энергии, в результате чего развивается энергетический дефицит нервной клетки [10]. Также при гипергликемии происходит угнетение активности K-Na-аденозинтрифосфатазы, гликозилирование белков (тубулина), обусловливающих аксональный транспорт. Нарушение синтеза оксида азота в нервном волокне индуцирует поражение вегетативной нервной системы, отвечающей за тонус сосудистой стенки, приводящей к нарушению функции, а затем и полной окклюзии vasa nervorum, что способствует прогрессированию диабетической полинейропатии [11, 12]. Перечисленные механизмы объясняют асимптомное течение ГЭРБ, в том числе при эрозивном течении заболевания, так как при диабетической нейропатии отмечается снижение порога восприятия боли. Так, по данным одного исследования у пациентов с СД, осложненным нейропатией, распространенность эрозивного эзофагита была выше (31,5%) по сравнению с пациентами, не страдавшими этим осложнением (10,5%). В другом исследовании распространенность асимптоматического и симптоматического течения эрозивного эзофагита составила 4,3 и 3,3% соответственно [13]. В исследовании, в рамках которого изучалась моторная функция пищевода у пациентов с СД с помощью манометрии, нарушения выявлялись у 63% [11]. В отличие от здоровых добровольцев, у пациентов с СД были выявлены следующие изменения: • снижение эффективной перистальтики; • снижение скорости и продолжительности волн перистальтики, особенно в дистальной части пищевода; • снижение давления в НПС; • увеличение многопиковых сокращений [14-16]. Снижение моторики пищевода приводит к пролонгации контакта слизистой с рефлюктатом [17]. Интересно, что не только поражение нервного сплетения мышечной оболочки пищевода способствует развитию ГЭРБ. У пациентов, длительно (более 10 лет) страдающих СД 2-го типа, преимущественно женского пола, с повышенным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c), наличием микро- и макроваскулярных изменений развивается гастропарез, который за счет повышения интрагастрального давления приводит к развитию ГЭРБ. Причем 5% случаев манифестации гастропареза приходится на СД 1-го типа и лишь 1% - на СД 2-го типа. Механизмы, лежащие в основе гастропареза и в дальнейшем приводящие к ГЭРБ: • задержка опорожнения желудка, вызывающая увеличение объема желудка и повышенную склонность к рефлюксу [18, 19]; • повышение внутрижелудочного давления, вызванное остаточным содержимым, может преодолевать антирефлюксный барьер. У пациентов с СД, страдающих ГЭРБ, симптомы раннего насыщения, тошноты и рвоты указывают на наличие гастропареза [18]. Надо отметить, что роль выявления гастропареза важна с точки зрения влияния на фармакокинетику и фармакодинамику как препаратов, предназначенных для лечения ГЭРБ, так и препаратов, направленных на лечение диабета. Таким образом, выявление гастропареза является критичным для ведения пациентов с ГЭРБ и СД. Перманентная склонность к повышению заболеваемости ГЭРБ хорошо прослеживается в западной популяции. В научных кругах этот негативный процесс связывают с ростом ожирения населения. Ожирение, определяемое как индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2, может привести к снижению ожидаемой продолжительности жизни и повысить риск развития СД и ГЭРБ [19-21]. К настоящему времени в нескольких метаанализах и систематических обзорах было показано, что ожирение является не только значимым фактором риска ГЭРБ, но и ее осложнений, включая ПБ и аденокарциному пищевода; см. табл. 1 [20, 22-24]. Исследования с применением рН-импедансометрии демонстрируют, что частота возникновения кислых и некислых рефлюксов прямо коррелирует с показателем ИМТ (рис. 1) [25]. Существует целый спектр патофизиологических изменений, ассоциированный с повышенным иском ГЭРБ у лиц с ожирением (рис. 2 [26], 3). Повышение ИМТ на 1 ед. приводит к увеличению внутрижелудочного давления на 0,3 мм рт. ст. Повышение внутрибрюшного давления способствует увеличению количества спонтанных расслаблений НПС (СРНПС), замыкающая функция которого изначально ослаблена за счет повреждения антирефлюксного анатомического барьера (уплощение угла Гиса, ослабление диафрагмально-реберной связки, расширение пищеводного отверстия диафрагмы, что приводит к снижению пищеводного клиренса, увеличению частоты СРНПС и как следствие - к появлению патологических гастроэзофагеальных рефлюксов). Но зачастую у пациентов с ожирением выявляется метаболический синдром, который включает в себя центральное ожирение в сочетании с 2 из 4 дополнительных факторов (повышенный уровень триглицеридов, сниженный уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, повышенное артериальное давление и повышенный уровень глюкозы крови натощак) [27]. Проспективное исследование, оценивающее симптомы ГЭРБ при помощи анкеты QUEST, продемонстрировало снижение риска ГЭРБ после лечения [28]. Два крупных исследования в Корее и Японии выявили, что рефлюкс-эзофагит был связан с метаболическим синдромом, а также с уровнем глюкозы в крови натощак, окружностью талии, ИМТ, уровнем триглицеридов и возрастом [29, 30]. Также в этом исследовании изучалась роль гормона адипонектина при метаболическом синдроме и его эффект на развитие ГЭРБ. Исследование ADMIT продемонстрировало, что у пациентов с низким уровнем адипонектина в крови имелся повышенный риск развития симптомов ГЭРБ по сравнению с пациентами с высоким уровнем адипонектина в сыворотке [31]. Таким образом, авторы заключили, что сосуществование метаболического синдрома и пониженного уровня адипонектина в сыворотке было связано с большей распространенностью ГЭРБ у пациентов с СД 2-го типа. Требуется более подробное исследование изменений уровня адипокинов, а также фактора некроза опухоли a, интерлейкина-6 и лептина, а также их связи с ожирением и возможной связи с развитием ГЭРБ [12]. Установлено, что у пациентов с СД нарушен адекватный синтез интестинальных гормонов (грелина и мотилина). Грелин - пептид, содержащий 28 аминокислот и выделяющийся из слизистой желудка по оси центральная нервная система-ЖКТ, отвечает за пищевое поведение, контролирует массу тела, энергетические потребности организма. Он усиливает моторику желудка посредством стимуляции III фазы мигрирующих моторных комплексов (ММК). В норме уровень грелина повышается между приемами пищи, стимулируя аппетит и потребление пищи, и снижается после еды, сигнализируя о насыщении [32]. Однако у больных с ожирением уровень грелина снижен, что тормозит сократительную активность желудка и усиливает риск развития патологических рефлюксов. Согласно данным японских коллег для лечения симптоматических пациентов с ГЭРБ применялся травяной препарат Риккунсито, повышающий уровень грелина в плазме у здоровых добровольцев, а также у экспериментальных животных. Этот препарат усиливает гастроэзофагеальную моторику и снижает воздействие кислого рефлюктата на пищевод [33]. В недавнем исследовании измерялся уровень грелина у людей, и был сделан вывод, что грелин может оказывать защитное воздействие на ГЭРБ в обычной популяции [34]. Однако требуется больше исследований для подтверждения этих результатов. При СД также снижена секреция мотилина. Мотилин является полипептидом, содержащим 22 аминокислоты, синтезируемым слизистой оболочкой тонкой кишки в период голодания, и, как считается, отвечает за нормальную работу ММК [35]. G. Perdikis и соавт. сообщают, что у пациентов с недостаточным давлением НПС имеется пониженный уровень мотилина по сравнению с пациентами с нормальным давлением НПС [36]. Помимо воздействия на желудочно-пищеводное соединение, мотилин может влиять на моторику желудка. При введении пациентам с диабетическим гастропарезом мотилина усиливалась моторная функция желудка [37]. Агонисты мотилина применялись для лечения гастропареза [38, 39]. Обобщение патофизиологических механизмов, имеющих место при ГЭРБ у пациентов с СД, представлено на рис. 3. Напротив, другие исследования показали, что у пациентов с диабетом может иметься более высокий уровень мотилина, несмотря на наличие нарушений моторики ЖКТ (диарею, гастропарез). Экзогенный мотилин может повышать давление НПС и ускорять опорожнение желудка, но эндогенный мотилин при СД может оказывать обратное действие, обостряя гастропарез [40]. Как отмечалось, уровни мотилина в плазме у пациентов с СД с ГЭРБ были выше, чем у лиц без ГЭРБ [41]. Вышеперечисленные патогенетические механизмы представлены на рис. 3. Продолжает активно изучаться роль гипогликемических препаратов в развитии патологических гастроэзофагеальных рефлюксов (табл. 2). Т. Nishida и соавт. выяснили, что прием пероральных гипогликемических препаратов был связан с повышенным риском развития ГЭРБ у пациентов с СД 2-го типа [7]. Также в исследовании было установлено, что пациенты, принимающие эти препараты, имеют в 2,2 раза более повышенный риск развития ГЭРБ по сравнению с пациентами с СД, которые придерживались только диеты. Метформин - пероральный бигуанид, обладает известным количеством побочных воздействий на ЖКТ, включая диарею и рвоту. Взаимодействия между метформином и ингибиторами протонной помпы (ИПП), часто применяемыми для лечения ГЭРБ, в настоящий момент изучаются. Недавние исследования позволили предположить, что накопление метформина в тканях, таких как печень, мышцы и жировая ткань, обеспечиваемое белками-транспортерами органических анионов (ТОА), может ингибироваться сопутствующей терапией ИПП [42]. Исследование взаимодействия лекарственных препаратов in vitro позволило заключить, что все протестированные ИПП ингибировали регулируемое ТОА накопление метформина, притом отдельные препараты оказывали более значительное воздействие на отдельные подтипы транспортеров. Аналогично инъекции аналогов амилина, таких как прамлинтид, способствуют более медленному опорожнению желудка, ингибируют секрецию желудочной кислоты и секрецию глюкагона [43]. Лечение Терапия 1-й линии при ГЭРБ у больных СД включает изменение образа жизни (диета, адекватная физическая нагрузка). Снижение массы тела является обязательным с учетом наличия явной связи между ожирением и ГЭРБ [44-46]. Основные рекомендации по модификации образа жизни для пациента с ГЭРБ состоят в следующем: • Отказаться от курения. • Воздерживаться от употребления алкоголя. • Спать с приподнятым головным концом кровати (на 15 см). • Исключить физические нагрузки, повышающие внутрибрюшное давление, в том числе ношение корсетов, тугих поясов, бандажей. • Скорректировать режим питания и диетические пристрастия: - избегать обильных приемов пищи; - принимать пищу 3-4 раза в день, причем в последний раз не позднее, чем за 3 ч до сна. • Не принимать горизонтального положения (не лежать) сразу после приема пищи. • Исключить из рациона продукты и напитки, снижающие давление НПС, повышающие интрагастральное давление и обладающие раздражающим действием на слизистую оболочку пищевода: - богатые жиром (цельное молоко, сливки, жирная рыба, гусь, утка, свинина, жирная говядина, баранина, торты, пирожные); - содержащие кофеин (кофе, крепкий чай, кола, энергетические напитки); - содержащие перечную мяту и перец; - цитрусовые, томаты, лук, чеснок; - газированные напитки; - алкоголь. • По возможности не принимать медикаментозные препараты, индуцирующие возникновение рефлюксов (седативные, транквилизаторы, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические, нитраты, блокаторы Са2+-каналов, антагонисты a-адренорецепторов, агонисты b-адренорецепторов, антихолинергические, простагландины, миотропные спазмолитики, теофиллин, прогестерон). В клинической практике препаратами 1-го выбора для лечения ГЭРБ являются ИПП. Применение ИПП в большинстве случаев оказывается высокоэффективным в купировании симптоматики заболевания, а также заживлении эрозивных повреждений пищевода. Согласно рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации (2017 г.), при неэрозивной форме ГЭРБ ИПП назначаются однократно в сутки в дозе 20 мг омепразола (или эквивалентной других препаратов) в течение 4-6 нед. В случае эрозивного рефлюкс-эзофагита длительность терапии определяется тяжестью поражения пищевода по Лос-Анджелесской классификации. Так, при рефлюкс-эзофагите степени А длительность терапии должна составлять не менее 4 нед, а при степенях В, С, D - не менее 8 нед [47]. Определенный интерес представляют данные немногочисленных исследований, изучающих роль ИПП у пациентов с СД. Было показано наличие статистически значимого снижения HbA1c на 0,6% у независимых от инсулина пациентов с СД 2-го типа [48-50]. Хотя авторы выявили многообещающее улучшение показателей HbA1c, эти исследования носили ретроспективный характер и включали лишь малое число пациентов. Данный механизм, как считается, связан с воздействием гастрина на b-клетки в поджелудочной железе. ИПП снижают выработку соляной кислоты клетками слизистой оболочки желудка, что вызывает повышение секреции гастрина. Гастрин, как считается, увеличивает массу b-клеток, и, возможно, повышает секрецию инсулина. Тем не менее необходимы дальнейшие проспективные исследования в этом направлении для определения потенциальной роли ИПП в контроле уровня глюкозы. При невозможности индивидуального изучения нарушения моторики верхних отделов ЖКТ (с помощью pH-импедансометрии, манометрии [51, 52]) пациентам с СД 2-го типа и ГЭРБ целесообразно назначать комплексную терапию с включением прокинетика - итоприда гидрохлорида. Во многом это определено необходимостью коррекции тонуса НПС и увеличения эвакуаторной функции желудка, страдающей у пациентов с сопутствующим СД 2-го типа [45, 46, 53]. Положительной стороной использования итоприда при ГЭРБ является не только быстрый и стойкий клинический эффект, но и возможность длительного применения препарата. Так, в исследовании ENGIP-I у пациентов, страдающих ГЭРБ, наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к 3-м суткам от начала приема препарата. По данным G. Holtmann и соавт. (2006 г.), применение итоприда обеспечивало достижение достоверно более высокого уровня купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [54]. Заключение Таким образом, существует целый ряд патогенетических механизмов, развивающийся у пациентов, страдающих СД 2-го типа. Гипергликемия приводит к опосредованному развитию нейропатии, что является базисом для развития дисмоторики пищевода, провоцируя развитие гастроэзофагеального рефлюкса. В большинстве случаев у пациентов с СД отмечается повышенный ИМТ и ожирение. Основными механизмами, индуцирующими возникновение патологических рефлюксов, у лиц с избыточной массой тела и ожирением являются высокое внутрибрюшное давление, низкое давление в области НПС, повышенная частота СРНПС. Помимо этого, у больных с ожирением уровень грелина снижен, что тормозит сократительную активность желудка и усиливает риск развития патологических рефлюксов

About the authors

Elena I. Kuznetsova

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Graduate Student Moscow, Russia

Ekaterina A. Rymareva

Main Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Diana T. Dicheva

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Dmitrii N. Andreev

Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: dna-mit8@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files