Male infertility: genetic focus on actual problem
- Authors: Chernykh V.B.1,2, Solovova O.A.1,3
-
Affiliations:
- Bochkov Research Centre for Medical Genetics
- Pirogov Russian National Research Medical University
- Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute
- Issue: Vol 21, No 7 (2019)
- Pages: 19-24
- Section: Articles
- URL: https://consilium.orscience.ru/2075-1753/article/view/96780
- DOI: https://doi.org/10.26442/20751753.2019.7.190517
- ID: 96780
Cite item
Full Text
Abstract
In recent years, a contribution of the “male factor” to problems of human reproduction has increased significantly. This is due to a decrease in parameters of seminal fluid and male fertility, as well as an increase in knowledge in the field of andrology, reproductive medicine and genetics. Impaired fertility in men can be caused by various reasons and is associated with genetic and environmental factors or a combination thereof. It manifests itself in different clinical diseases or conditions and is often due to a change in spermatological parameters. The presence or absence of syndromic male infertility, a type of pathozoospermia, largely determine a strategy for genetic examination of the patient. Diagnosis of male infertility which is associated with severe azoospermia and severe oligozoospermia includes a standard cytogenetic analysis (karyotyping), analysis of Y chromosome microdeletions at the AZF region, and CFTR gene variants. Chromosomal abnormalities, structural anomalies and variations in the copy number of autosomes and sex chromosomes, gene mutations / variants and epigenetic abnormalities, aneuploidy in spermatozoa can have a negative effect on male fertility, leading to impaired sex formation, impaired development of the reproductive system, impaired spermatogenesis and meiosis and to a decrease in fertility parameters of sperm. Heterogeneity of genetic causes of many forms of pathozoospermia and a relative rarity of syndromic disorders of the reproductive system and male infertility significantly complicate diagnosis, and therefore, patients with impaired fertility of unknown origin, genetic or presumably genetic etiology, need a comprehensive examination using genomic and metagenomic technologies. Genetic testing and counseling of patients with infertility should not be carried out at late stages of examination as “exclusion of the genetic factor”, but they should be an integral part of a comprehensive clinical examination of patients and couples with impaired reproduction.
Full Text
Нарушение фертильности и патозооспермия Снижение показателей репродуктивного здоровья является одной из актуальных проблем современной медицины, а также социальной проблемой, значимость которой постоянно растет. Нарушение репродукции - крупная гетерогенная группа заболеваний и патологических состояний, характеризующаяся отсутствием или снижением фертильности в супружеской паре. Бесплодие в браке отмечают в среднем у 15% супружеских пар, при этом вклад «мужского фактора» в ее этиологию составляет около 50% всех случаев. Примерно у 7% мужчин отмечают нарушение фертильности [1, 2]. В большинстве случаев наличие «мужского фактора» связывают с нарушением количественных или качественных показателей эякулята (семенной жидкости). Наличие и выраженность патозооспермии прямо коррелирует с частотой и тяжестью нарушения фертильности у мужчин, при этом тяжелые ее формы (азооспермия, криптозооспермия, выраженная олигозооспермия и астено-/тератозооспермия тяжелой степени) приводят к бесплодию (табл. 1) [3]. Азооспермия - наиболее тяжелая форма мужской инфертильности, которую диагностируют у 1% мужчин из общей популяции и 4-10% мужчин с бесплодием [4]. Выделяют три ее формы: секреторную или необструктивную азооспермию (НОА), обструктивную азооспермию и азооспермию смешанного генеза. Первые две характеризуются различными причинами и механизмами, а третья обусловлена сочетанием нарушений проходимости семявыносящих путей и сперматогенеза. Не менее 25% случаев азооспермии могут быть вызваны генетическими причинами или факторами [2, 4]. У большинства пациентов с азооспермией данная форма патозооспермии обусловлена выраженными дефектами сперматогенеза вплоть до отсутствия герминативного эпителия в извитых семенных канальцах яичек - Сертоли-клеточный синдром, или синдром «только клетки Сертоли». НОА и олигозооспермия тяжелой степени характеризуются высокой частотой генетических нарушений, как хромосомных аномалий, так и генных мутаций [2, 5, 6]. Азооспермия, криптозооспермия и олигозооспермия тяжелой степени - близкие к азооспермии сперматологические нарушения. Значительная часть данных форм патозооспермии имеют общие причины, в том числе связаны с генетическими факторами. Их обнаруживают при выраженной патозооспермии с более высокой частотой, чем при умеренных изменениях показателей спермограммы или при нормозооспермии [2]. Снижение качества семенной жидкости часто связано с недостаточным количеством (%) подвижных и/или морфологически нормальных сперматозоидов. Тотальная и субтотальная астенозооспермия (например, при первичной цилиарной дискинезии и синдроме Картагенера), мономорфная тератозооспермия и астенотератозооспермия (например, глобулозооспермия, ацефалические сперматозоиды и др.) также приводят к тяжелому нарушению мужской фертильности и часто обусловлены морфологическими/ультраструктурными дефектами мужских гамет, вызванными генными вариантами [2]. У большинства мужчин из супружеских пар с бесплодием отмечают менее выраженные сперматологические нарушения: астенозооспермию и/или тератозооспермию в виде отдельных изменений или их сочетания, в том числе с олигозооспермией умеренной или легкой степени [4]. Также у мужчин со снижением фертильности чаще, чем у фертильных, выявляют изменения других показателей спермограммы (повышение концентрации лейкоцитов, вязкости эякулята и др.), которые также могут оказывать негативное влияние на репродуктивную функцию, снижая фертильностные характеристики семенной жидкости. У мужчин с нарушением репродукции, имеющих умеренно выраженные или нормальные показатели спермограммы, генетические нарушения и факторы, снижающие фертильность, встречаются чаще, чем в популяции в целом и у фертильных мужчин. Среди последних, в том числе у доноров спермы, также могут быть генетические изменения, в том числе хромосомные аномалии, носительство генных мутаций. Примерно 2-3 тыс. генов вовлечены в контроль развития и функции мужской репродуктивной системы и потенциально могут быть связаны с бесплодием или снижением фертильности [2, 5, 7]. Генетические причины и факторы нарушения мужской фертильности Результаты многочисленных генетических исследований наглядно доказали высокую значимость и высокую частоту генетических факторов в генезе нарушения формирования пола (НФП), развития органов репродуктивной системы, гипогонадизма и многих форм бесплодия, в том числе связанного с разными формами патозооспермии. Хромосомные аномалии, несбалансированные микроструктурные перестройки аутосом и половых хромосом, генные мутации/варианты и эпигенетические нарушения в соматических и/или половых клетках могут оказывать негативное воздействие на фертильность, влияя на гаметогенез, мейоз, фертильностные параметры сперматозоидов [1, 2, 5-7]. Они могут вызывать синдромальные или несиндромальные нарушения репродуктивной системы, затрагивая разные уровни генома (табл. 2). Генетические нарушения/факторы могут быть изолированными или сочетанными, затрагивая один или более уровень генома. В последние годы накапливаются данные об относительно частом сочетании различных генетических нарушений, а также о многоуровневом поражении генома и множественности генетических факторов у пациентов с нарушением фертильности в соматических и половых клетках [8]. У носителей хромосомных аномалий, а также у пациентов с нарушением фертильности, имеющих нормальный кариотип, обнаруживают повышенный по сравнению с фертильными индивидуумами уровень генетических изменений (анеуплоидии, CNV), более высокую долю сперматозоидов с фрагментацией ДНК и эпигенетических нарушений в гаметах [9]. Хромосомные аномалии Хромосомные аномалии обнаруживают у 5-6% мужчин с тяжелой формой олигозооспермии и у 12-15% мужчин с необструктивной формой азооспермии [2, 8, 10]. Следует отметить, что фертильные мужчины с мягкими формами патозооспермии или с нормозооспермией, в том числе доноры сперматозоидов, могут быть носителями сбалансированных хромосомных аномалий, иметь дисомию Y или низкоуровневый мозаицизм по половым хромосомам [10], поэтому стандартное цитогенетическое исследование (анализ кариотипа) должно быть предложено всем мужчинам с бесплодием неясного генеза, а также в рамках генетического обследования на донорство гамет. Хромосомные аномалии могут быть обусловлены численными и/или структурными мутациями хромосом, затрагивая аутосомы и/или половые хромосомы. Генетическими причинами нарушения сперматогенеза у мужчин часто являются анеуплоидии половых хромосом, такие как синдром Клайнфельтера (СК), дисомия по Y-хромосоме (47,XYY), смешанная дисгенезия гонад (например, при мозаицизме 45,Х/46,ХY) и 46,XX-тестикулярная форма НФП или синдром де ля Шапеля (46,ХХ-мужчина) и другие аномалии половых хромосом [2, 5, 11]. Многие численные, структурные и микроструктурные аномалии в системе половых хромосом (гоносом) часто связаны с НФП, задержкой полового развития, гипогонадизмом, бесплодием или снижением фертильности. Синдром Клайнфельтера является самой распространенной генетической причиной НОА (10-12% случаев). Для 80-90% мужчин с СК характерен кариотип 47,ХХY, тогда как 10-20% имеют мозаичные формы СК (47,ХХY/46,ХY) либо наличие трех и более Х-хромосом в кариотипе (48,ХХХY; 49,ХХХХY и др.) [8, 10-12]. Для мужчин с СК характерны гипергонадотропный гипогонадизм, евнухоидное телосложение с высоким ростом, гинекомастия, снижение либидо, первичное бесплодие вследствие НОА или олигозооспермии тяжелой степени [12, 13]. При биопсии яичка у пациентов с СК выявляют гиалинизацию и фиброз извитых семенных канальцев, отсутствие в них герминативного эпителия - синдром «только клетки Сертоли». Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)/интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (intracytoplasmic sperm injection - ICSI) с использованием сперматозоидов из эякулята или из биоптата тестикул методом микро-ТЕЗЕ позволяет у 50% молодых пациентов с СК решить проблему деторождения. Дисомия Y-хромосомы (47,XYY) встречается у 0,1% мужчин из общей популяции [10]. У большинства пациентов данный кариотип является «случайной находкой», при этом они обычно не имеют фенотипических особенностей и имеют нормальный уровень гонадотропных и половых гормонов. Репродуктивная функция у них обычно не нарушена, поскольку дополнительная Y-хромосома часто теряется в незрелых половых клетках до их вступления в мейоз или в ходе мейоза [14]. У мужчин с дисомией Y часть сперматоцитов на стадии пахитены содержат тривалент XYY и могут вступать в мейоз с образованием спермиев с кариотипом 24,XX и 24,XY, что приводит к повышению частоты анеуплоидии и снижению фертильности, наблюдающейся у некоторых пациентов [10, 14]. Синдром де ля Шапеля или 46,ХХ-тестикулярная форма НФП (синдром «46,XX-мужчина») обнаруживают с частотой примерно 1 на 20 тыс. мужчин в общей популяции [10]. У всех пациентов с данной формой НФП отмечают первичное бесплодие, необструктивную форму азооспермии или криптозооспермию вследствие тяжелого нарушения сперматогенеза, гипергонадотропный гипогонадизм, гипоплазию тестикул и сниженный уровень тестостерона, поэтому они схожи с пациентами с СК [13]. Кроме того, у пациентов часто встречаются крипторхизм, гипоспадия, микропения. У 90% пациентов с синдромом «46,XX-мужчина» причиной развития данной формы НФП является субмикроскопическая транслокация фрагмента короткого плеча Y-хромосомы, несущего ген SRY, на Х-хромосому, реже на другую хромосому [10, 11]. У SRY-негативных пациентов обнаруживают другие генетические нарушения (например, дупликацию гена SOX9, мутации в локусах SOX3, WNT4, FOXL2). Эти генетические нарушения приводят к дифференцировке тестикул и развитию половой системы по мужскому типу (ХХ-инверсии пола). Однако вследствие отсутствия других генов Y-хромосомы, в частности генов локуса AZF (azoospermia factor, фактора азооспермии), у пациентов с ХХ-инверсией пола обнаруживают тяжелое угнетение сперматогенеза на ранних стадиях (Сертоли-клеточный синдром). Так как получение гамет, пригодных для процедуры ЭКО/ICSI, у пациентов с синдромом «46,ХХ-мужчина» невозможно даже с помощью биопсии тестикул, им рекомендовано использование донорских сперматозоидов. Гипогонадотропный гипогонадизм Врожденные дефекты гипоталамуса и гипофиза приводят к снижению продукции гонадотропин-рилизинг-гормона. Отсутствие/снижение гонадотропин-рилизинг-гормона вызывает нарушение секреции гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов), что приводит к снижению синтеза половых стероидов, гипогонадизму и бесплодию. Гипогонадотропный гипогонадизм представляет собой группу генетически гетерогенных заболеваний, которые встречают примерно у 1 на 8 тыс. мужчин. Для пациентов мужского пола с гипогонадотропным гипогонадизмом характерны задержка или отсутствие полового созревания, евнухоидный тип телосложения, недостаточное андрогензависимое оволосение, гинекомастия, крипторхизм, микропенис, выраженная гипоплазия тестикул (объем менее 5 мл), а также нарушение сперматогенеза вплоть до азооспермии или олигозооспермии тяжелой степени [15]. Выявлено более 30 генов, патогенные варианты в которых приводят к врожденному гипогонадотропному гипогонадизму (гены KAL1, FGFR, PROK2, GNRHR, KISS1R, TACR3 и др.) [15, 16]. Типы наследования данных состояний различные: моногенное заболевание с Х-сцепленным (синдром Кальмана), аутосомно-рецессивным или доминантным типом наследования диагностируют у 85% пациентов, дигенные и олигогенные варианты - у 15% пациентов. У большинства мужчин с гипогонадотропным гипогонадизмом эндокринные нарушения успешно корректируются, поэтому многие пациенты имеют благоприятный репродуктивный прогноз. При соответствующем гормональном лечении возможно восстановление их фертильности, также возможно решение проблемы бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий [17]. Структурные аномалии хромосом Частота структурных хромосомных аномалий у мужчин с бесплодием составляет в среднем 1-2% [10]. Хромосомные мутации разделяют на несбалансированные (с потерей или наличием дополнительного генетического материала) и сбалансированные (без хромосомного дисбаланса). К последним относят реципрокные и робертсоновские транслокации, инверсии хромосом. Реципрокные транслокации возникают вследствие обмена генетическим материалом между двумя, реже - большим количеством хромосом. Наиболее частыми сбалансированными аномалиями аутосом у мужчин с нарушением репродукции являются робертсоновские транслокации (0,9%), которые образуются в результате центрического слияния акроцентрических хромосом (хромосомы 13, 14, 15, 21 и 22), что приводит к потере их коротких плеч с образованием одной метацентрической хромосомы [10]. Самыми частыми робертсоновскими транслокациями являются транслокации rob(13;14)(q10;q10) и rob(14;21)(q10;q10) [10]. Почти все носители сбалансированных перестроек хромосом имеют нормальный фенотип, но часто у них обнаруживают повышенный уровень несбалансированных гамет из-за ошибок мейотической сегрегации, что может приводить к невынашиванию беременности вследствие несбалансированных кариотипов у эмбрионов, развитию множественных врожденных пороков развития у плода [9, 10]. Микроделеции Y хромосомы Микроделеции Y-хромосомы являются одной из частых генетических причин мужского бесплодия, связанного с выраженным нарушением сперматогенеза [2, 5, 8, 11, 18, 19]. У пациентов с НОА и олигозооспермией тяжелой степени они занимают второе место в структуре генетических причин бесплодия (на первом месте - СК). Микроделеции длинного плеча Y-хромосомы и (встречающиеся реже) несбалансированные структурные аномалии половых хромосом с утратой части или всего локуса Yq11.2 (например, терминальные делеции Yq, кольцевые, изодицентрические хромосомы Y) приводят к потере части или всех генов локуса AZF [19]. В данном локусе выделены 3 региона - AZFa, AZFb и AZFc, в которых располагаются гены, контролирующие сперматогенез. Возможны разные типы делеций, целиком или частично захватывающие AZF-регионы. Их локализация и размер определяют тип делеции и, в значительной мере, тип нарушения сперматогенеза (табл. 3). Наиболее частыми являются делеции в регионе AZFc, которые составляют в среднем 70-75% всех клинически значимых микроделеций длинного плеча Y-хромосомы [18, 19]. Полные делеции региона AZFc являются клинически значимыми и характеризуются выраженным нарушением сперматогенеза, приводя к азооспермии или олигозооспермии тяжелой степени. У 60-80% пациентов с данными делециями возможно получение сперматозоидов, пригодных для процедуры ЭКО/ICSI. Только в очень редких случаях у пациентов с делециями AZFb удается обнаружить олигозооспермию тяжелой степени. У пациентов с азооспермией, имеющих другие типы полных AZF-делеций, невозможно получить сперматозоиды, пригодные для ЭКО, в том числе с помощью биопсии тестикул. В отличие от полных делеций региона AZFc, его частичные делеции и дупликации зачастую представляют собой микроструктурные полиморфизмы, не являющиеся причиной мужского бесплодия, но некоторые из них являются генетическим фактором снижения фертильности [19]. Тестирование на наличие микроделеций Y-хромосомы широко используется в практике медико-генетического обследования мужчин с бесплодием. Его необходимо рекомендовать пациентам с азооспермией и олигозооспермией тяжелой степени. Микроструктурные перестройки аутосом, Х-хромосомы. Генные варианты, связанные с мужским бесплодием В последние годы использование молекулярных методов анализа генома, таких как сравнительная геномная гибридизация, олигонуклеотидные молекулярные чипы, олигонуклеотидные микрочипы и технологии массового параллельного секвенирования или секвенирования нового поколения, анализ полногеномных ассоциаций и экспрессии генов, позволили идентифицировать множество вариаций числа копий (CNV) аутосом и половых хромосом, которые связаны с мужским бесплодием [2, 5-7, 11]. У мужчин с синдромом «только клетки Сертоли» и пациентов с блоком сперматогенеза неясного генеза обнаружены CNV, затрагивающие аутосомные и Х-сцепленные гены EPHA3, ANKS1A, AMKS1B, PLEC, PRMT7, TEX11 и др. [6]. Причиной несиндромальной НОА и олигозооспермии тяжелой степени могут являться CNV и патогенные варианты во множестве генов, контролирующих сперматогенез (TEX15, SYCE1, SYCP3, SYCP2, TDRD9, MEIOB, KLHL10, NANOS1, SPINK2, SPATA17, ZMYND15, TAF4B, TEX14, TEX11, USP9Y, SOHLH1, USP26, MAGEB4 и др.) [2, 7]. Муковисцидоз и синдром CBAVD Обструктивная и необструктивная форма азооспермии могут быть вызваны разными внешними причинами (травмы, инфекции, вазэктомия) или генетическими факторами. Среди генных факторов, связанных с азооспермией, наиболее частыми являются мутации/варианты гена CFTR [20]. Они могут вызывать муковисцидоз (МВ) и синдром CBAVD (congenital bilateral aplasia of vas deferens), приводя к двусторонней аплазии и непроходимости семявыносящих протоков. МВ - одно из наиболее частых моногенных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, частота которого в Российской Федерации в среднем составляет 1 на 10 тыс. населения. МВ характеризуется прогрессирующим течением и поражением органов дыхательной и пищеварительной системы. У более чем 95% мужчин с МВ и у всех пациентов с синдромом CBAVD отмечают бесплодие вследствие обструктивной азооспермии. У 88% мужчин с МВ отмечают двустороннюю обструкцию семявыносящих путей на уровне эпидидимиса и/или семявыносящих протоков (vas deferens), аплазию семенных пузырьков [21]. Характерными сперматологическими признаками этих нарушений являются азооспермия, олигоспермия, pH<7,0 и низкий уровень фруктозы и a-гликозидазы в эякуляте [22]. Для решения проблемы деторождения мужчинам с МВ и синдромом CBAVD необходимо выполнение биопсии тестикул (которая эффективна в 85-90% случаев) с последующим проведением процедуры ЭКО/ICSI. Перед проведением программ вспомогательных репродуктивных технологий данным пациентам и их супругам необходимо пройти медико-генетическое обследование и консультирование, в случае выявления патогенных вариантов гена CFTR у супруги данным парам необходимо проведение преимплантационного генетического тестирования эмбрионов на МВ [23]. Синдромальная астено-/тератозооспермия Тяжелые формы астено-/тератозоспермии могут быть вызваны генетическими факторами. Они могут быть связаны с качественными изменениями сперматозоидов, такими как тотальное или субтотальное отсутствие морфологически нормальных и/или прогрессивно подвижных сперматозоидов, их мономорфная атипия (например, глобулозооспермия), ультраструктурные дефекты гамет, высокая частота фрагментации ДНК, синдром «незрелого» хроматина и других аномалий. К синдромальной астено-/тератозоспермии относятся макрозооспермия, глобулозооспермия, множественные морфологические аномалии жгутиков (ММАЖ), первичная цилиарная дискинезия [24, 25]. Макрозооспермия характеризуется наличием сперматозоидов с крупной головкой. Встречается данная патология менее чем у 1% мужчин в общей популяции и обусловлена гомозиготными мутациями гена AURKC (локус 19q13.43) [26, 27]. Этот ген необходим для правильной сегрегации и цитокинеза хромосом во время мейоза. Для сперматозоидов мужчин с макрозооспермией характерно наличие не одного, а нескольких наборов хромосом, чаще всего 4n, что обусловливает более крупные размеры ядра и головки сперматозоида, а также наличие четырех жгутиков вместо одного. Эмбрионы, полученные при оплодотворении яйцеклеток такими аномальными сперматозоидами, являются анеуплоидными, поэтому данным пациентам необходимо рекомендовать использование преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии или использование донорских сперматозоидов [26]. Глобулозооспермия - редкая генетическая форма тератозооспермии (менее 0,1% мужчин с бесплодием), при которой все сперматозоиды имеют округлую головку с отсутствующей акросомой, что приводит к нарушению пенетрационной способности сперматозоидов [24, 25]. Описано два гена, патогенные варианты в которых приводят к тотальной глобулозооспермии. Дефекты гена DPY19L2 обусловливают 60-80% причин глобулозооспермии [28]. Продукт гена DPY19L2 необходим для удлинения головки сперматозоида и формирования акросомы в процессе спермиогенеза. SPATA16 (локус 3q26.31) участвует в процессе биогенеза акросомы и сегрегации хромосом в мейозе (некоторые сперматозоиды имеют диплоидный набор хромосом, что проявляется наличием сперматозоидов с двумя головками и жгутиками). При гомозиготных патогенных вариантах в генах SPATA16 и DPY19L2 описана высокая частота анеуплоидий, что требует решения проблемы деторождения с помощью проведения ЭКО/ICSI с преимплантационным генетическим тестированием на анеуплоидии. Первичная цилиарная дискинезия - гетерогенное аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся хроническим синуситом, рецидивирующими бронхолегочными инфекциями, обратным расположением внутренних органов (situs viscera inversa) и тотальной астенозооспермией вследствие аномалии строения и функции жгутиков и ресничек (синдром Картагенера). Такие ультраструктурные аномалии сперматозоидов, как отсутствие динеиновых ручек, центрального дуплета, дезорганизация аксонемы или наличие добавочных микротрубочек, можно выявить с помощью электронной микроскопии сперматозоидов [24]. Вследствие выраженной гетерогенности и наличия в геноме более 60 генов, связанных с развитием первичной цилиарной дискинезии, для диагностики ее генетических причин требуется проведение секвенирования экзома, при необходимости дополненное таргетным анализом ответственных генов. У мужчин с ММАЖ отмечают первичное бесплодие, обусловленное стойкой выраженной астенозооспермией. При ММАЖ обнаруживают аномалии строения жгутиков сперматозоидов, при этом жгутики могут иметь кольцевидную форму, быть изогнутыми, короткими или отсутствовать. Данная форма патозооспермии является генетически гетерогенным нарушением, 25% случаев ММАЖ обусловлены патогенными вариантами гена DNAH1, в остальных случаях обнаружены мутации в других генах, в том числе описаны биаллельные патогенные варианты данной патозооспермии [29]. Заключение Генетические факторы являются частой причиной аномалий формирования пола и тяжелых форм бесплодия. В мультифакторной патологии репродукции они играют роль предрасполагающих факторов к нарушению фертильности, определяют генетический фон репродуктивного здоровья. Несмотря на значимость генетических факторов в репродукции, медико-генетическое обследование пациентов с проблемами деторождения остается недостаточным. Зачастую назначение генетических исследований выполняется не врачами-генетиками и не по показаниям, не проводится квалифицированное медико-генетическое консультирование. Медико-генетическое обследование и консультирование должны быть проведены не на поздних этапах обследования пациентов, как «исключающие генетический фактор», а быть неотъемлемой частью комплексного клинического обследования пациентов и супружеских пар с нарушением репродукции. В настоящее время использование геномных технологий только входит в практику обследования пациентов и супружеских пар с нарушением репродукции. Перспективы их широкого применения несомненны, особенно у пациентов с НФП, нарушениями развития органов половой системы, гипогонадизмом, нарушением гаметогенеза, тяжелыми формами бесплодия и привычным невынашиванием. Внедрение новых генетических знаний о природе генетически обусловленных нарушений репродукции позволит повысить эффективность диагностики, лечения, тактики решения проблем репродукции и профилактики генетических заболеваний. Учитывая высокую частоту генетических нарушений, особенно у мужчин с тяжелыми формами нарушений репродукции, всем пациентам с бесплодием необходимо рекомендовать медико-генетическое обследование и консультирование. Это позволяет выявлять генетические причины, точнее определять тактику и методы лечения/решения проблемы деторождения, оценить возможность получения гамет, пригодных для оплодотворения, оценить риск передачи генетических нарушений потомству, планировать мероприятия по их дородовой профилактике. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.×
About the authors
Vyacheslav B. Chernykh
Bochkov Research Centre for Medical Genetics; Pirogov Russian National Research Medical University
Email: chernykh@med-gen.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia
Olga A. Solovova
Bochkov Research Centre for Medical Genetics; Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical InstituteMoscow, Russia
References
- Skakkebaek N.E, Rajpert-De Meyts E, Buck Louis GM et al. Male reproductive disorders and fertility trends: Influences of environment and genetic susceptibility. Physiol Rev 2016; 96 (1): 55-97.
- Krausz C, Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol 2018; 15: 369-84.
- Руководство ВОЗ по исследованию и обработке эякулята человека. Пер. с англ. Н.П.Макарова, науч. ред. Л.Ф.Курило. 5-е изд. М.: Капитал Принт, 2012. @@WHO guidelines for the study and treatment of human ejaculate. Transl. from English N.P. Makarova, scientific ed. L.F. Kurilo. 5th ed. Moscow: Capital Print, 2012 (in Russian).
- Андреева М.В., Хаят С.Ш., Сорокина Т.М. и др. Формы патозооспермии у мужчин с бесплодием в браке и/или с нарушениями репродуктивной системы. Андрология и генитальная хирургия. 2017; 18 (2): 33-8. @@Andreeva M.V., Khaiat S.Sh., Sorokina T.M. et al. Types of pathozoospermia in men with infertility in marriage аnd/or disorders of reproductive system. Andrology and Genital Surgery. 2017; 18 (2): 33-8 (in Russian)
- Черных В.Б., Яманди Т.А., Сафина Н.Ю. Новые молекулярные технологии в диагностике генетических причин мужского бесплодия. Андрология и генитальная хирургия. 2017; 18 (1): 10-22. @@Chernykh V.B., Iamandi T.A., Safina N.Iu. New molecular technologies in genetic diagnosis of male infertility. Andrology and Genital Surgery. 2017; 18 (1): 10-22 (in Russian)
- Tuttelmann F, Simoni M et al. Copy number variants in patients with severe oligozoospermia and Sertoli-cell-only syndrome. PLOS One 2011; 6 (4): e19426.
- Соловова О.А., Черных В.Б. Гены несиндромальных форм азооспермии и олигозооспермии тяжелой степени. Андрология и генитальная хирургия. 2019; 20 (2): 16-28. @@Solovova O.A., Chernykh V.B. Genetic causes of nonsyndromic forms of azoospermia and severe oligozoospermia in infertility men. Andrology and Genital Surgery. 2019; 20 (2): 16-28 (in Russian)
- Сафина Н.Ю., Яманди Т.А., Черных В.Б. и др. Генетические факторы мужского бесплодия, их сочетания и спермиологическая характеристика мужчин с нарушением фертильности. Андрология и генитальная хирургия. 2018; 19 (2): 40-51. @@Safina N.Iu., Iamandi T.A., Chernykh V.B. et al. Genetic factors of male infertility, their combinations and the spermatological characteristics of men with fertility failures. Andrology and Genital Surgery. 2018; 19 (2): 40-51 (in Russian).
- Olszewska M, Barciszewska M.Z, Fraczek M et al. Global methylation status of sperm DNA in carriers of chromosome structural aberrations. Asian J Androl 2017; 19 (1): 117-24.
- McKinlay Gardner R.J, Amor D.J. Gardner and Sutherland’s Chromosome Abnormalities and Genetic Counseling (5 ed.). Oxford University Press, 2018.
- Черных В.Б. Гоносомные аномалии и CNV, и их диагностика. Мед. генетика. 2018; 17 (10): 8-14. @@Chernykh V.B. Sex chromosomes abnormalities and CNVs, and their diagnosis. Medical Genetics. 2018; 17 (10): 8-14 (in Russian)
- Bonomi M, Rochira V, Pasquali D et al. Klinefelter syndrome (KS): genetics, clinical phenotype and hypogonadism. J Endocrinol Invest 2017; 40: 123-34.
- Vorona E, Zitzmann M, Gromoll J et al. Clinical, endocrinological, and epigenetic features of the 46,XX male syndrome, compared with 47,XXY Klinefelter patients. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3458-65.
- Wong E.C, Ferguson K.A, Chow V, Ma S. Sperm aneuploidy and meiotic sex chromosome configurations in an infertile XYY male. Hum Reprod 2007; 23 (2): 374-8.
- Maione L, Dwyer A.A, Francou B et al. Genetics in endocrinology: Genetic counseling for congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome: new challenges in the era of oligogenism and next-generation sequencing. Eur J Endocrinol 2018; 178 (3): R55-R80.
- Alkelai A, Olender T, Dode C et al. Next-generation sequencing of patients with congenital anosmia. Eur J Hum Genet 2017; 25 (12): 1377-87.
- Boehm U, Bouloux P.M, Dattani M.T et al. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism - pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrin 2015; 11: 547-64.
- Черных В.Б., Руднева С.А., Сорокина Т.М. и др. Характеристика состояния сперматогенеза у мужчин с бесплодием, имеющих различные типы делеций AZFc-региона. Андрология и генитальная хирургия. 2014; 15 (2): 48-57. @@Chernykh V.B., Rudneva S.A., Sorokina T.M. et al. Characteristics of spermatogenesis in infertile men with the AZFc region deletions. Andrology and Genital Surgery. 2014; 15 (2): 48-57 (in Russian)
- Черных В.Б. AZF делеции - частая генетическая причина бесплодия у мужчин: современное состояние исследований. Проблемы репродукции. 2009; 15 (1): 10-5. @@Chernykh V.B. AZF deletions are common genetic cause of male infertility: current state of research. Problemy reproduktsii. 2009; 15 (1): 10-5 (in Russian).]
- Черных В.Б., Степанова А.А., Бескоровайная Т.С. и др. Частота и спектр мутаций и IVS8T-полиморфизма гена CFTR среди российских мужчин с бесплодием. Генетика. 2010; 46 (6): 844-52. @@Chernykh V.B., Stepanova A.A., Beskorovainaia T.S. et al. The frequency and spectrum of mutations and the IVS8-T polymorphism of the CFTR gene in Russian infertile men. Genetika. 2010; 46 (6): 844-52 (in Russian)
- Репина С.А., Красовский С.А., Роживанов Р.В. и др. Андрологическое обследование пациентов с легочной и смешанной формами муковисцидоза. Андрология и генитальная хирургия. 2018; 19 (2): 31-9. @@Repina S.A., Krasovskii S.A., Rozhivanov R.V. et al. Andrology examination of patients with pancreatic-sufficient and pancreatic-insufficient Cystic Fibrosis. Andrology and Genital Surgery. 2018; 19 (2): 31-9 (in Russian)
- Штаут М.И., Сорокина Т.М., Курило Л.Ф. и др. Сравнительный анализ результатов спермиологического исследования у пациентов с азооспермией, вызванной муковисцидозом и синдромом врожденной двусторонней аплазии семявыносящих протоков. Андрология и генитальная хирургия. 2019; 20 (1): 82-90. @@Shtaut M.I., Sorokina T.M., Kurilo L.F. et al. Comparative analysis of the results semen examination in patients with azoospermia caused by cystic fibrosis and congenital bilateral aplasia of vas deferens syndrome. Andrology and Genital Surgery. 2019; 20 (1): 82-90 (in Russian)
- Репина С.А., Красовский С.А., Шмарина Г.В. и др. Состояние репродуктивной системы и алгоритм решения вопроса деторождения у мужчин с муковисцидозом. Альманах клинической медицины. 2019; 47 (1): 26-37. @@Repina S.A., Krasovskii S.A., Shmarina G.V. et al. Reproductive system status and the algorithm to solve fertility issues in men with cystic fibrosis. Almanac of Clinical Medicine. 2019; 47 (1): 26-37 (in Russian)
- Брагина Е.Е., Сорокина Т.М., Арифулин Е.А., Курило Л.Ф. Генетически обусловленные формы патозооспермии. Обзор литературы и результаты исследований. Андрология и генитальная хирургия. 2015; 16 (3): 29-39. @@Bragina E.E., Sorokina T.M., Arifulin E.A., Kurilo L.F. Genetically determined patozoospermia. Literature review and research results. Andrology and Genital Surgery. 2015; 16 (3): 29-39 (in Russian)
- Coutton C, Escoffier J, Martinez G et al. Teratozoospermia: spotlight on the main genetic actors in the human. Hum Reprod Update 2015; 21 (4): 455-85.
- De Braekeleer M, Nguyen M.H, Morel F, Perrin A. Genetic aspects of monomorphic teratozoospermia: a review. J Assist Reprod Genet 2015; 32 (4): 615-23.
- Ben Khelifa M, Zouari R, Harbuz R et al. A new AURKC mutation causing macrozoospermia: implications for human spermatogenesis and clinical diagnosis. Mol Hum Reprod 2011; 17 (12): 762-8.
- Ghédir H, Braham A, Viville S et al. Comparison of sperm morphology and nuclear sperm quality in SPATA16- and DPY19L2-mutated globozoospermic patients. Andrologia 2019; 51 (6): e13277.
- Tang S, Wang X, Li W et al. Biallelic mutations in CFAP43 and CFAP44 cause male infertility with multiple morphological abnormalities of the sperm flagella. Am J Hum Genet 2017; 100 (6): 854-64.
- Черных В.Б. Ген муковисцидоза и нарушение фертильности у мужчин. Андрология и генитальная хирургия. 2010; 4: 23-31. @@Chernykh V.B. Cystic Fibrosis gene and male infertility. Andrology and Genital Surgery. 2010; 4: 23-31 (in Russian)