Experience of managing patients with reproductive losses in anamnesis

Full Text

Вопросы сохранения и реализации репродуктивного потенциала у женщин остаются одной из главных проблем современной гинекологии. Причины репродуктивных потерь являются многофакторными. Одним из таких факторов являются нарушения в системе гемостаза. Система гемостаза, по данным ряда авторов, является не только полифункциональной и многокомпонентной и ответственна за регуляцию агрегатного состояния крови (реологическая, антитромботическая, гемостатическая, фибринолитическая функции), но и обладающей протективной, ангиотрофической, репаративной функциями. Поэтому система гемостаза реагирует на воздействие любых экзогенных и/или эндогенных факторов и отражает любое неблагополучие организма [1-6]. В настоящее время взгляды исследователей на вопросы тромбофилии и ее вклада в акушерские осложнения и невынашивание беременности еще окончательно не сформированы. Всеми признана лишь роль некоторых ее форм - так называемые «критериальные» тромбофилии. Однако на деле большое число пациенток с акушерскими осложнениями в анамнезе и синдромом потери плода имеют активацию системы свертывания при отсутствии «критериальной» тромбофилии [7]. Цель исследования - проанализировать эффективность контроля и коррекции системы гемостаза при ведении беременности у пациенток с репродуктивными потерями в анамнезе. Материалы и методы Проспективное обследование проводилось с 2014 по 2019 г. В исследование были включены 99 беременных женщин с наличием репродуктивных потерь при предыдущих беременностях, а также с жалобами на бесплодие в браке. Обследование беременных женщин осуществлялось в соответствии с требованиями приказа Минздрава России №572н [8]. Критерии включения: репродуктивный возраст, наличие в анамнезе репродуктивных потерь, бесплодие в браке. Критерии исключения: наличие ВИЧ, сифилиса, гепатита В, С, острых воспалительных заболеваний, относящихся как к гинекологической, так и экстрагенитальной патологии. Все пациентки были распределены нами на две клинические группы в зависимости от тактики ведения гестационного периода. В 1-ю группу были включены 55 беременных женщин, которым при постановке на диспансерный учет по беременности назначали препараты, содержащие фолиевую кислоту (400,0 мкг), Йодомарин (250 мкг), другие препараты (микронизированный прогестерон) назначались при осложнении гестационного периода. Во 2-ю группу вошли 44 беременные женщины, которым в 50,0±7,54% случаев была проведена прегравидарная подготовка, включающая препараты фолиевой кислоты (400,0-5000,0 мкг в зависимости от наличия мутаций в генах фолатного цикла), Йодомарин (250 мкг) за 3-6 мес до предполагаемой беременности, а также микронизированный прогестерон (400,0 мг) и низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактической дозе (в зависимости от массы тела) в условно фертильном цикле. Остальным пациенткам 2-й группы НМГ были назначены в ранние сроки беременности с последующим использованием их в зависимости от показателей системы гемостаза. НМГ назначались в профилактических дозах курсами до 38 нед гестации. При выявлении дефектов фолатного цикла доза фолиевой кислоты увеличивалась (5 мг). Анализ системы гемостаза проводился на основании сертифицированных методик и включал определение параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, коагуляционного гемостаза, физиологических антикоагулянтов, маркеров тромбофилий. Результаты проведенных исследований были подвергнуты методу статистической обработки информации с вычислением средней арифметической величины (М), средней арифметической ошибки (m) и достоверного различия между показателями (р) с учетом достоверной вероятности по критерию Стьюдента-Фишера. Результаты Возрастной состав пациенток групп обследования и их половых партнеров представлен в табл. 1. Как следует из данных табл. 1, в 1-й группе по сравнению со 2-й статистически значимо было больше пациенток старшего репродуктивного возраста (р<0,05). Половых партнеров в возрасте 46 лет и старше было достоверно больше во 2-й группе (р<0,05). Сравнительный анализ данных по реализации репродуктивного потенциала пациенток групп обследования показал наличие у них паритета по родам, включая преждевременные роды, операцию кесарева сечения (табл. 2). Частота самопроизвольных выкидышей была статистически выше во 2-й группе (р<0,05), тогда как частота артифициальных абортов (р<0,05) была выше в 1-й группе. Нами не было получено достоверной разницы в частоте гинекологической патологии и оперативного вмешательства на органах репродуктивной системы, а также соматической патологии между группами обследования (см. табл. 2). Исходные данные о настоящей беременности женщин свидетельствуют о том, что существовал паритет по числу предыдущих беременностей в группах обследования (табл. 3). Достоверно чаще прегравидарная подготовка проводилась пациенткам (50,0±7,54%) 2-й группы (р<0,01). Продолжительность подготовки составляла 3 мес (р<0,01); см. табл. 3. Характеристика особенностей системы гемостаза оценивалась нами по следующим параметрам: вариант нормы, синдром гиперкоагуляции, синдром гиперагрегации тромбоцитов, при которых величина показателей не соответствовала референсным значениям. Как следует из данных табл. 4, достоверно значимо обследование системы гемостаза до беременности было проведено у пациенток 2-й группы (р<0,001), что позволило выявить у них в 27,27±6,71% случаев изменения в системе гемостаза с последующим проведением лечебных мероприятий. Дальнейшее проведение обследования в сроке гестации до 12 нед показало, что вариант нормы достоверно чаще был зафиксирован у пациенток 2-й группы (р<0,001), тогда как у пациенток 1-й группы статистически значимо выявлено наличие синдрома гиперкоагуляции (р<0,05). Поскольку осложнения гестационного периода у пациенток 1-й группы привели к прерыванию беременности (до 20 нед гестации), то дальнейшее обследование и контроль параметров гемостаза мы проводили только для пациенток 2-й группы. Анализ результатов в зависимости от сроков гестации показал, что наиболее высокий уровень частоты варианта нормы у пациенток 2-й группы был зафиксирован при сроках гестации 13-16 нед по сравнению с данными в сроке гестации 17-21 нед (р2<0,05), 22-28 нед (р2<0,01), 29-37 нед (р2<0,001). Полученные данные свидетельствуют о том, что с 16 нед гестации происходит усиление процессов гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов. Так, уровень процессов гиперкоагуляции в 29-37 нед был выше аналогичного показателя 13-16 нед в 1,92 раза, а гиперагрегации тромбоцитов - в 2,25 раза (р2<0,05); см. табл. 4. Характеристика отдельных параметров гемостаза свидетельствует о том, что достоверно значимых различий между среднестатистическими показателями (М±m) в 1 и 2-й группах в зависимости от срока гестации получено не было. Проведение на протяжении всей беременности профилактических курсов с использованием НМГ (2-я группа), а при отклонении показателей гемостаза от референсных значений - применение лечебных доз НМГ позволяло восстанавливать данные показатели в пределах референсных значений (табл. 5). Результаты обследования пациенток на наличие маркеров тромбофилий показало, что достоверной разницы по преобладанию данных факторов в гетерозиготном состоянии в группах выявлено не было, тогда как по гомозиготному состоянию статистически значимо было преобладание маркера фибриногена (р<0,01) у пациенток 1-й группы. Сочетание нескольких маркеров тромбофилии было равнозначным в обеих группах (табл. 6). По результатам изучения генетики метаболизма фолатного цикла и их сочетанию мы также не получили достоверной разницы между группами (см. табл. 6). Как следует из данных табл. 6, в 83,64±4,99% случаях обследование пациенток 1-й группы проводилось после преждевременного завершения беременности. Характеристика осложнений гестационного периода у пациенток групп обследования представлена в табл. 7. Как следует из полученных данных, частота угрожающего самопроизвольного выкидыша достоверно чаще имела место у пациенток 1-й группы (р<0,01), включая выкидыши после вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). У пациенток 2-й группы лидирующие позиции из осложнений гестационного периода занимала плацентарная недостаточность (р<0,001). Анализ исходов беременности и родов у пациенток групп обследования (табл. 8) показал, что статически значимо гестационный период у них завершился родами, в том числе срочными родами (р<0,001). Частота неразвивающихся беременностей достоверно чаще была зафиксирована в 1-й группе (р<0,001). В 1-й группе также чаще гестационный период завершался самопроизвольными выкидышами (р<0,001). Обсуждение Результаты, полученные нами в репрезентативных по основным характеристикам группах, показали, что у всех 99 беременных женщин было выявлено наличие маркеров тромбофилий и генетики метаболизма фолатного цикла. Из ряда литературных источников следует, что если ранее роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности рассматривалась только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа, то в настоящее время взгляды на патогенетическое влияние тромбофилии значительно расширились. Это связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта [1, 9, 10]. По нашим данным, у всех пациенток 1-й группы, не получавших лечение НМГ, беременность была неразвивающейся либо завершилась самопроизвольным выкидышем (р<0,001), тогда как у пациенток 2-й группы гестационный период статистически значимо завершился родами в срок (р<0,001). Полученные результаты можно объяснить разницей в тактике ведения пациенток групп наблюдения, а именно использованием профилактических курсов НМГ на протяжении всей беременности. Целесообразность использования НМГ при наличии у беременных женщин синдрома гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов отмечена в ряде исследований [11, 12]. Обнаружена взаимосвязь между гипофибринолизом и такими акушерскими осложнениями, как синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и др. [11, 12]. В условиях гипофибринолиза (в результате как полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину [1, 12-14]. Заключение Приведенные литературные данные и полученные нами исследования убедительно свидетельствуют о влиянии дефектов в системе гемостаза, даже не относящихся к категории факторов риска по развитию тромбоэмболий, на репродуктивные потери. Учитывая, что беременность с ранних сроков развивается в условиях гиперкоагуляции, которая прогрессирует за счет повышения коагуляционного потенциала крови, аддитивное влияние наследственных тромбофилий усугубляет течение гестационного процесса и вызывает разнообразные осложнения беременности, нередко приводящие к ее досрочному прерыванию.

About the authors

Tatyana Yu. Pestrikova

Far Eastern State Medical University

Email: typ50@rambler.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Khabarovsk, Russia

Olga G. Scherbakova

Maternity Hospital №1

Email: krasnikova_olga@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Khabarovsk, Russia

Elena A. Yurasova

Far Eastern State Medical University

Email: urasovaea@yandex.ru
Khabarovsk, Russia

Tatyana P. Knyazeva

Far Eastern State Medical University

Email: k_t_2002@mail.ru
Khabarovsk, Russia

References

Supplementary files