Antihypertensive efficacy and adherence to treatment with the fixed-dose combination therapy in ambulatory patients aged 50-65 years with uncontrolled arterial hypertension

Full Text

Актуальность Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире и является ведущей причиной серьезных осложнений со стороны многих органов, включая сердечно-сосудистую систему, головной мозг и почки. В 2016 г. в мире были зарегистрированы 80,1 млн случаев инсульта: 41,4 млн (38,0-44,3) у женщин и 39,0 млн (36,1-42,1) у мужчин. Инсульт оказался второй среди важнейших причин смерти в мире [5,5 млн (95% доверительный интервал - ДИ 5,3-5,7) смертей] после ишемической болезни сердца (ИБС). При этом от инсульта умерли 2,6 млн (95% ДИ 2,5-2,7) женщин и 2,9 млн (95% ДИ 2,8-3,0) мужчин [1]. В Российской Федерации стандартизованный коэффициент смертности (СКС) на 100 тыс. населения от всех форм цереброваскулярной болезни c 2000 по 2014 г. среди мужчин в возрасте 50 лет и старше составил 1353, среди женщин - 1080. СКС от цереброваскулярной болезни в процентах к СКС от всех болезней системы кровообращения составил 33,5% для мужчин и 39,6% - для женщин [2]. Исследование R. Shah и соавт. показало, что число смертей от инсульта выше у женщин, чем у мужчин, однако с возрастом данный показатель увеличивается у мужчин. В среднем процент летальных исходов от инсульта у мужчин и женщин в Западной Европе составил 35,9 и 8,2%, Восточной Европе - 11,6 и 17,5% соответственно [3]. В 2017 г. было проведено эпидемиологическое исследование в репрезентативной выборке европейской части России по оценке динамики распространенности АГ и эффективности контроля артериального давления (АД) в популяции по сравнению с 1998, 2002 и 2007 г. За 19 лет наблюдения было выявлено увеличение распространенности АГ с 35,5 до 43,3%. Информированность об АГ в 2017 г. достигла 76,9%. Достижение целевого уровня АД у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, возросло с 14,3 до 34,9%. Было показано, что, как правило, используются антигипертензивные средства средней длительности действия и в неоптимальных дозах. Несмотря на улучшение информированности населения об АГ и лечение современными препаратами распространенность АГ за 19 лет увеличилась на 7,8%, что свидетельствует о неэффективности первичной профилактики [4]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения рассматривают комплекс мер, направленных на выявление, профилактику и лечение АГ, в качестве приоритетного направления, целью которого является снижение заболеваемости и смертности в мире [5]. Согласно последним рекомендациям, всем пациентам с АГ рекомендуется назначение двойной антигипертензивной терапии (АГТ), желательно в виде фиксированной комбинации. Исключение составляют «хрупкие» пожилые пациенты и лица с АГ 1-й степени, имеющие низкий риск сердечно-сосудистых осложнений. При недостижении целевого уровня АД следует назначать тройную комбинацию антигипертензивных препаратов с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), тиазидного/тиазидоподобного диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК), предпочтительно в виде фиксированной формы [6]. На сегодняшний день не существует клинических рекомендаций по выбору лекарственной терапии у мужчин и женщин, что послужило основанием для проведения данного исследования. Цель - изучение антигипертензивной эффективности и приверженности лечению фиксированной комбинацией амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой АГ в возрасте 50-65 лет. Материалы и методы Проведено открытое сравнительное проспективное исследование. Критерии включения: амбулаторные пациенты, возраст 50-65 лет, АГ 2-3-й степени, недостижение целевых значений АД на двойной антигипертензивной комбинации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: симптомная ортостатическая гипотензия в анамнезе, декомпенсированный сахарный диабет (СД) 2 или 1-го типа, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 мес до включения в исследование, нестабильная стенокардия в предшествующие 2 мес, наличие желудочковых нарушений ритма; фибрилляции или трепетания предсердий в анамнезе или АВ-блокады 2 или 3-й степени или другие нарушения ритма сердца, приводящие к значительному колебанию АД, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки, наличие активного заболевания печени или стойкого повышения трансаминаз неясной этиологии, превышающих в 3 раза верхнюю границу нормы, калий сыворотки крови - более 5,5 ммоль/л, аллергия/гиперчувствительность/непереносимость в анамнезе, идиопатический ангионевротический отек или отек Квинке, обусловленный приемом антигипертензивных препаратов. В исследование были включены 92 пациента в возрасте от 50 до 65 лет. Всем пациентам исходно и через 3 мес проводился сбор жалоб и анамнеза с учетом факторов риска. Определяли массу тела, рост, окружность талии. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кетле. Измерение АД проводилось по методу Короткова. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на аппарате Медиком-01 (Россия). Данные считывались автоматически в программе «ОРМАД» с дальнейшей расшифровкой. Оценивались следующие показатели: суточное систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), среднедневное САД и ДАД, средненочное САД и ДАД, суточная вариабельность САД и ДАД, величина утреннего подъема (ВУП) АД и скорость утреннего подъема (СУП) АД, индекс времени САД и ДАД. Для оценки качества жизни использовался русифицированный опросник Medical Outcomes Study 36 - Item Short Form Health Survey, содержащий 21 вопрос [7], приверженности терапии - специализированный опросник 4-item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-4) [8], согласно ответу, на который приверженным лечению считался пациент, набравший 4 балла. Оценивали следующие лабораторные показатели: креатинин, мочевина, мочевая кислота, холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, глюкоза, натрий, калий. Дислипидемия рассматривалась при уровне холестерина больше или ровно 5,0 ммоль/л и ЛПНП больше или ровно 3,0 ммоль/л у лиц с низким и умеренным риском, при уровне холестерина больше или ровно 4,5 и ЛПНП больше или ровно 2,5 - у пациентов высокого риска, уровень холестерина больше или ровно 4,0 и ЛПНП больше или ровно 1,5 ммоль/л - у пациентов очень высокого риска. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого офисного уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст. у лиц без СД, менее 140/85 мм рт. ст. - у лиц с СД), безопасность - по числу нежелательных явлений, зафиксированных после приема первой дозы препарата и способствовавших прекращению приема препарата, а также по количеству клинически выраженных нежелательных явлений. Всем пациентам после отмены двойной АГТ назначали терапию фиксированной комбинацией (амлодипин/индапамид/периндоприл) в дозе 5/1,25/4 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. Прием препарата был рекомендован утром, независимо от приема пищи. Через 4 нед пациентам, не достигшим целевого уровня АД, доза увеличивалась до 10/2,5/8 мг. Период наблюдения за пациентом составил 12 нед. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 10.0. Для описания количественных признаков с нормальным распределением использовали среднее±стандартное отклонение, для признаков с отличным от нормального распределения - медиану и межквартильный размах (25 и 75-й процентили). Сравнение количественных признаков проводили по ранговому U-критерию Манна-Уитни, сравнение качественных - с использованием таблиц сопряженности 2¥2 по критерию χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Для исследования взаимосвязи между непрерывными показателями применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при значениях двустороннего p<0,05. Результаты В исследовании приняли участие 40 (43,5%) женщин и 52 (56,5%) мужчины, возраст которых составил 56,2±4,3 года, длительность АГ - 11,8±3,7 года. АГ 2-й степени имелась у 22 (24%), 3-й степени - у 70 (76%), ИБС - у 57 (62%), метаболический синдром - у 69 (75%), СД 2-го типа - у 43 (47%), дислипидемия - у 55 (60%), ожирение - у 59 (64%) пациентов. Регулярно курили 43 (47%) пациента. Исходное офисное САД составило 171,6±3,6 мм рт. ст., ДАД - 101,3±4,1 мм рт. ст. частота сердечных сокращений (ЧСС) - 67,6±4,4 уд/мин. В табл. 1 представлена характеристика мужчин и женщин, включенных в исследование. На фоне 12-недельной АГТ фиксированной комбинацией (амлодипин/индапамид/периндоприл) САД снизилось на 40 мм рт. ст., ДАД - на 20,6 мм рт. ст. Целевые значения клинического АД достигнуты у 89 из 92 (97%) пациентов: у 40 (100%) женщин и у 49 (94%) мужчин. Показатели офисного САД и ДАД у мужчин и женщин на фоне тройной АГТ представлены в табл. 2. Применение тройной фиксированной комбинации способствовало снижению у мужчин и женщин следующих показателей СМАД: суточного САД и ДАД, суточной вариабельности САД и ДАД, дневного САД и ДАД, ночного САД и ДАД. У мужчин снизилась величина утреннего подъема САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. У женщин - величина утреннего подъема САД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД (табл. 3, 4). На фоне проводимой терапии улучшились показатели ночного САД и ДАД как у мужчин (рис. 1), так и у женщин (рис. 2). В процессе лечения и наблюдения за пациентами не было отмечено нежелательных побочных явлений как у мужчин, так и у женщин. Лабораторные показатели пациентов с АГ исходно и через 12 нед лечения представлены в табл. 5. Исходно ни у одного мужчины уровень мочевой кислоты не превышал значение более 420 мкмоль/л, в то время как у 50% женщин уровень мочевой кислоты превышал значение 360 мкмоль/л. В процессе лечения наблюдалось превышение этих показателей у 3 (5,8%) мужчин (p=0,241) и у 24 (60%) женщин (p=0,500). Согласно опроснику MMSA-4 средний балл у мужчин исходно составил 1,8±0,98, через 3 мес - 3,02±1,03 (p<0,001), у женщин - исходно 1,6±0,74, через 3 мес - 3,5±0,64 балла (p<0,001), что свидетельствует об улучшении приверженности лечению как мужчин, так и женщин. Исходно привержены лечению были 3 (5,8%) мужчины и 4 (10%) женщины, через 3 мес лечения - 19 (37%) мужчин (p=0,001) и 22 (55%) женщины (p<0,001). На фоне лечения тройной фиксированной комбинацией препаратов у мужчин отмечено улучшение физического компонента здоровья (физическое функционирование - ФФ) с 70±20,8 до 75±20,6 балла (p<0,001), ролевого функционирования (РФ), обусловленного физическим состоянием, - с 78±37 до 91±24,4 балла (р=0,007), снижение интенсивности боли (ИБ) - с 74±22,2 до 70,9±20,6 балла (р=0,784), улучшение общего состояния здоровья (ОСЗ) - с 52±15,6 до 57±15,6 балла (р=0,394), жизненной активности (ЖА) - с 59,5±12,3 до 67,7±14,7 балла (р=0,027), социального функционирования (СФ) - c 66,7±22,3 до 74,2±22,3 балла (р=0,619), ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (РФЭС), - c 73,2±42,9 до 76,9±43,0 балла (р=0,108), состояния психического здоровья (ПЗ) - c 71±15,6 до 72,9 ±14,5 балла (р=0,637); рис. 3. У женщин отмечено улучшение ФФ с 51±25,4 до 59±18,5 балла (р<0,001), РФ - с 45,2±36,2 до 69,3±37,7 балла (р=0,001), снижение ИБ - с 58,2±20,7 до 64,4±22,1 балла (р=0,322), улучшение ОСЗ - с 45,4±17,2 до 50,2±19,9 балла (р=0,153), ЖА - с 51,6±16,1 до 57,4±13,1 балла (р=0,008), СФ - c 54,8±19,5 до 57,8±20,9 балла (р=0,185), РФЭС - c 49,6±43,7 до 65±37,3 балла (р=0,005), ПЗ - c 62,4±17,7 до 63,1±15,7 балла (р=0,871); рис. 4. Отмечена большая степень приверженности лечению при наличии СД как у женщин (p=0,031, r=0,34), так и у мужчин (p=0,002, r=0,43). Улучшению приверженности лечению у женщин в целом по группе способствовал регулярный прием препарата в одно и то же утреннее время (p=0,001, r=0,88), у мужчин - прием дозы препарата 5 мг + 1,25 мг + 4 мг (p=0,019, r=0,32). Повышение приверженности лечению коррелировало с улучшением суточной вариабельности ДАД как у женщин (p=0,026, r=0,35), так и у мужчин (p=0,028, r=-0,31), и привело к улучшению качества жизни по показателю интенсивности боли (p=0,043, r=-0,38) у женщин и изменению ВУП ДАД (p=0,005, r=-0,39) - у мужчин. Обсуждение В мире у 1,4 млрд людей имеется АГ, из которых у менее чем 1/2 она не контролируется должным образом, что ассоциировано с высокой летальностью, достигая более 10 млн человек в год [9]. Эффективный контроль уровня АД позволяет достичь снижения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, риска развития осложнений и улучшения качества жизни пациентов. К сожалению, несмотря на определенные достижения в снижении смертности в нашей стране в последние годы, Россия остается в ряду стран с высоким уровнем смертности в Европе [10]. Недавно представленные результаты С.А. Шальновой и соавт. показали гендерные различия ассоциаций факторов риска с причинами смерти в когортах российских мужчин и женщин, обследованных в 1975-2001 гг. [11]. Анализ возрастной динамики рисков смерти на 1000 человеко-лет наблюдения свидетельствовал о том, что мужчины статистически значимо чаще умирали от ИБС, сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых причин, в то время как женщины - от инсульта. Обращал на себя внимание тот факт, что высокий уровень АД выступал в качестве фактора риска и смертности от ИБС, инсульта, сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин как у мужчин, так и у женщин. Выявленные гендерные различия и некоторые особенности ассоциаций факторов риска с причинами летальности свидетельствуют о необходимости гендерной профилактики и лечения многих жизнеугрожающих факторов риска и заболеваний, в частности АГ. Одной из ведущих причин низкого уровня контроля АГ является прием большинством пациентов антигипертензивных препаратов в виде монотерапии, хотя существуют доказательства в пользу того, что большинство пациентов с АГ должны принимать 2 и более препаратов для оптимального контроля АД. Последние рекомендации, посвященные ведению пациентов с АГ, акцентируют внимание на необходимости комбинированной АГТ большинству пациентов, включая лиц с АГ 2-3-й степени, независимо от риска сердечно-сосудистых осложнений, с достижением целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. у всех пациентов. Ведущим подходом к лечению этой категории пациентов является назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке (single-pilltherapy), что может улучшить контроль АД без повышения риска развития нежелательных явлений и предотвратить миллионы смертей от инфаркта миокарда, инсульта и других осложнений неконтролируемой АГ [12]. Сочетание блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов является предпочтительным и безопасным у многих пациентов [13]. К тому же в лечении больных с АГ необходимо не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной и важной целью лечения. При этом выбор антигипертензивного препарата в любой клинической ситуации должен быть обусловлен его высокой эффективностью, хорошей переносимостью и безопасностью, особенно на фоне сопутствующих заболеваний. Наше исследование было посвящено изучению антигипертензивной эффективности и приверженности лечению фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ, средний возраст которых составил 56,2 года, длительность АГ - 11,8 года. В основном это были пациенты с АГ 3-й степени (76%), исходным офисным уровнем САД 171,6±3,6 мм рт. ст., ДАД - 101,3±4,1 мм рт. ст., ЧСС - 67,6±4,4 уд/мин. У большинства пациентов имелись ИБС (62%), метаболический синдром (75%), СД 2-го типа (47%), дислипидемия (60%), ожирение (64%). Практически 1/2 пациентов курили. Мужчины и женщины, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, уровню образования, длительности АГ, факторам риска, сопутствующей патологии, офисным показателям АД и ЧСС. На фоне терапии фиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов наблюдалось статистически значимое снижение уровня САД, ДАД и ЧСС, при этом целевые значения были достигнуты у 100% женщин и у 94% мужчин. Сравнивая эффективность фиксированной и свободной комбинированной терапии, M. Bronsert и соавт. показали более выраженный антигипертензивный эффект при приеме фиксированной комбинации в плане снижения САД (-5,3 мм рт. ст.; 95% ДИ от -6,5 до -4,1) и ДАД (-4,1 мм рт. ст. 95% ДИ: от -4,8 до -3,4) по сравнению со свободной комбинацией препаратов [14]. Применение тройной фиксированной комбинации способствовало снижению у мужчин и женщин суточного, дневного, ночного уровня САД и ДАД, суточной вариабельности САД и ДАД. У мужчин снизилась величина утреннего подъема САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. У женщин - величина утреннего подъема САД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. Обращает на себя внимание и снижение ночного АД как независимого фактора риска неблагоприятных исходов [15]. Хорошо известен факт, что ночное снижение АД сопряжено с изменением барорецепторной чувствительности. Помимо этого, недостаточное его снижение нередко обусловлено рядом других факторов: вегетативной дисфункцией, влиянием эпизодов обструктивного апноэ во сне, что нередко наблюдается у пациентов с АГ и особенно ожирением [16]. Кроме того, метаболические расстройства также вносят свой вклад в изменение ночного снижения АД, тем более что в нашем исследовании 62% мужчин и 68% женщин имели ожирение, 73% мужчин и 78% женщин - метаболический синдром, 54% мужчин и 38% женщин курили. В некоторой степени выраженный антигипертензивный эффект фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ можно объяснить повышением приверженности лечению. В докладе Всемирной организации здравоохранения «Приверженность длительной терапии, доказательство действенности», опубликованном в 2003 г. [17], приверженность лечению рассматривается как «степень соответствия поведения пациента рекомендациям врача в отношении регулярности приема препарата, его дозы и интервала между приемами, а повышение эффективности мероприятий, направленных на улучшение приверженности лечению, может иметь гораздо большее влияние на здоровье населения, чем усовершенствование каких-либо отдельных медицинских процедур». Приверженность лечению является наиболее важным компонентом многих терапевтических программ, а ее отсутствие в последние годы расценивается как независимый фактор риска госпитализаций и неблагоприятного прогноза [18]. Целью ретроспективного анализа, проведенного A. Baggarly и соавт. [19], явилась оценка степени удержания на комбинированной АГТ (диуретики, b-адреноблокаторы, ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов) 4544 пациентов (66% женщин) с впервые диагностированной АГ. Удержание на терапии (продолжительность времени, в течение которого пациент продолжает принимать препарат) и расчетный процент времени приема препаратов пациентом оценивали на протяжении 6 и 12 мес. Исходно 33% пациентов получали монотерапию, 11% - 2 и более лекарственных препарата, 8% - фиксированные комбинации, 48% - не лечились. Спустя 1 год 62% пациентов не принимали лекарственных препаратов. Удержание на терапии колебалось от 26 до 42% к 6-му месяцу и от 14 до 28% - к 12-му месяцу лечения. Пропорция лиц, приверженных лечению (расчетный показатель 80% и выше), колебалась от 43 до 60% к 6-му месяцу лечения и от 25 до 42% - к 12-му месяцу лечения. Интересно, что полученные в исследовании данные соответствуют результатам В. Bloom [20], который еще в 1998 г. свидетельствовал о приверженности терапии практически 1/2 пациентов с АГ. Помимо этого, среди пациентов, которые лечились, 1/2 прекратила лечение уже через 1 год. Эти результаты и данные других исследователей иллюстрируют необходимость усиления мер по повышению приверженности лечению за счет как образовательных мероприятий, направленных на повышение информированности пациентов о необходимости лечения, так и более широкого применения фиксированных комбинаций. АГ представляет собой многофакторное заболевание, а сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, дополняя друг друга, позволяет оптимально влиять на разные патогенетические механизмы. Комбинация препаратов с разным механизмом действия обеспечивает не только снижение АД до целевого уровня, но и положительно влияет на метаболические процессы, органопротекцию и коррекцию модифицируемых факторов риска. Кроме того, рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения препарата один раз в сутки, что имеет принципиальное значение для повышения приверженности лечению. В процессе наблюдения за пациентами нами отмечено улучшение приверженности как у мужчин (p<0,001), так и у женщин (p<0,001): если исходно привержены лечению были 5,8% мужчины и 10% женщин, то через 3 мес лечения - 37% мужчин (p=0,001) и 55% женщин (p<0,001). Мы отметили, что при наличии СД приверженность лечению была выше и у мужчин, и у женщин. Однако регулярный утренний прием препарата у женщин и прием исходной дозы у мужчин коррелировал с улучшением приверженности лечению, что приводило к улучшению суточной вариабельности ДАД и качества жизни. Интерес к оценке качества жизни пациентов с АГ сохраняется на достаточно высоком уровне, поскольку комплексная оценка позволяет изучить как тяжесть клинического состояния, так и эффективность терапии более прицельно. Для достижения положительного эффекта АГТ важно достигнуть приверженности пациента лечению, которая повышается не только при улучшении клинических симптомов заболевания и нормализации уровня АД, но и при улучшении качества жизни. Качество жизни - это интегральный показатель, который определяется многими факторами: возрастом, сопутствующей патологией, профессией, уровнем образования, наличием семьи. Правильно подобранная эффективная АГТ позволяет существенно улучшить приверженность лечению и качество жизни пациентов. Лечение тройной фиксированной комбинацией препаратов приводило к статистически значимому улучшению показателей, охватывающих практически все составляющие качества жизни у женщин (физическое самочувствие, работоспособность, психологические способности, способность к социальным контактам), в то время как у мужчин прием этой комбинации благоприятно воздействовал лишь на физическое самочувствие. Положительное влияние данной комбинации препаратов на психологическую сферу у женщин, возможно, связано с влиянием ИАПФ на активность ангиотензина II и опиоидных пептидов (b-эндорфинов) в центральной нервной системе и на центральную катехоламинергическую функцию. Улучшение физического компонента (как у мужчин, так и у женщин) можно объяснить нормализацией исходно повышенного АД, тем более что при АГ в наибольшей степени страдает именно физический компонент здоровья и возникают ограничения для выполнения повседневной работы. Следует отметить, что в исследовании БОЛЕРО минимально значимое повышение качества жизни отметили более 1/2 больных с АГ, причем этот результат был достигнут у 54% женщин и у 49% мужчин (р=0,033). Минимально значимое улучшение качества жизни чаще наблюдалось у лиц более молодого и среднего возраста при нормальном индексе массы тела. Кроме того, у женщин, но не у мужчин, улучшение качества жизни отмечалось при более выраженном снижении ЧСС; применении в комплексной терапии блокаторов медленных кальциевых каналов; отсутствии ИБС в анамнезе; исходно низкой физической активности [21]. Поскольку показано предпочтение приема фиксированных над свободными комбинациями антигипертензивных препаратов во многих отдельных исследованиях, недавний систематический обзор публикаций в системах PubMed, Web of Science, Cochrane databases подтвердил эти данные. Проанализирован 301 абстракт, 26 исследований и 2 метаанализа, из которых 12 исследований были включены в текущий метаанализ и 3 исследования - в краткий обзор. Фиксированная комбинированная терапия способствовала статистически значимому повышению приверженности лечению и ее сохранению по сравнению со свободными комбинациями препаратов (отношение шансов 1,47, 95% ДИ 1,23-1,74; p<0,001). К тому же было показано, что высокая приверженность лечению приводила к снижению риска сердечно-сосудистых событий и была сопряжена с удобством и простотой применения, титрацией дозы и соблюдения режима приема [22]. Аналогичные данные получены в исследовании N. Kumagai и соавт., согласно которым лучшее снижение уровня АД, по данным СМАД, было достигнуто при приеме фиксированной, а не свободной комбинации препаратов, что сопровождалось повышением приверженности лечению (р<0,01) [23]. Одной из задач нашего исследования была оценка безопасности назначаемого препарата. В результате приема фиксированной комбинации у больных, находившихся под нашим наблюдением, не отмечено выраженных побочных эффектов, включая сухой кашель, типичный для ИАПФ, и периферические отеки, а также негативных изменений самочувствия как у мужчин, так и у женщин. Возможно, это обусловлено тем, что пациенты не идентифицировали побочные эффекты терапии и действительно хорошо переносили назначенное лечение. Также немаловажным фактором является блокада контррегуляторных механизмов: назначение фиксированной комбинации препаратов разных классов может компенсировать их побочные эффекты, в частности, уменьшить выраженность периферических отеков, возникающих вторично на фоне приема блокаторов медленных кальциевых каналов. Наши данные согласуются с данными других исследователей, согласно которым у небольшого числа пациентов отмечены нежелательные явления. В международное многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование были рандомизированы 148 пациентов в возрасте 18 лет и старше с неконтролируемой АГ: 75 пациентов вошли в группу приема периндоприла 5 мг/индапамида 1,25 мг/амлодипина 5 мг и 73 - в группу приема периндоприла 5 мг/индапамида 1,25 мг + амлодипина 5 мг. Средний возраст пациентов составил 56 лет, 44% из них были в возрасте 60 лет и старше, 53% - женщины. Длительность АГ составила 99 (2-471) мес, семейный анамнез АГ имелся у 70% пациентов, курили 18% пациентов. Завершили исследование 134 пациента: 70 - в группе приема тройной фиксированной комбинации, 64 - тройной свободной комбинации. Длительность лечения составила 82,2±13,8 дня, при этом у всех пациентов была отмечена хорошая приверженность лечению (97,6±6,4%) и контроль АД. Безопасность лечения оценивалась у всех пациентов на протяжении исследования. Нежелательные явления зафиксированы у 18,7% пациентов 1-й группы и у 21,9% - 2-й группы. Наиболее частые нежелательные явления в 1-й группе были гипокалиемия (2,7%) и назофарингит (2,7%), во 2-й - гиперурикемия, гиперкалиемия и повышение уровня мочевины (по 2,7% на каждый случай). Сообщений о кашле или периферических отеках зарегистрировано не было. Таким образом, вероятность развития нежелательных явлений была крайне низкой, и лишь по одному человеку из каждой группы пришлось завершить исследование по этой причине [24]. В нашем исследовании трехкомпонентная фиксированная комбинация (амлодипин/индапамид/периндоприл) показала метаболическую нейтральность, не оказывая выраженного изменения липидного профиля и глюкозы у мужчин, но приводя к улучшению этих показателей у женщин. Однако наблюдалось статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови как у мужчин, так и у женщин. Хотя у мужчин превышение этого показателя на фоне лечения не достигло 420 мкмоль/л, в отличие от женщин, у которых этот показатель превысил 360 мкмоль/л. Несмотря на эти лабораторные изменения, клинически выраженные приступы подагры в процессе наблюдения за пациентами зафиксированы не были. Изменение уровня мочевой кислоты у этой категории пациентов вполне закономерно, поскольку к гиперурикемии ведет любое нарушение метаболизма мочевой кислоты: повышение ее синтеза; нарушение экскреции почками или сочетание этих двух процессов. В большинстве случаев, в частности при АГ, ИБС, избыточной массе тела, повышение уровня мочевой кислоты обусловлено уменьшением урикозурической функции почек. Ряд лекарственных препаратов, таких как тиазидные диуретики, могут также вызывать изменение уровня мочевой кислоты в крови. В возникновении гиперурикемии, гиперлипидемии, ожирения невозможно отрицать и влияния внешней среды, характера пищевого рациона, фармакологических назначений, что имеет важное значение при коррекции лечения. К тому же многолетние исследования подтверждают, что уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, сопутствующей ИБС и неконтролируемой АГ, чем в группе здоровых лиц [25]. Заключение Применение фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой АГ обладает высокой антигипертензивной эффективностью, позволяя достичь целевых уровней АД на фоне 12-недельной терапии у 97% пациентов (у 100% женщин и у 94% мужчин) при удовлетворительном профиле безопасности и метаболической нейтральности. В нашем исследовании продемонстрирована способность комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла повышать приверженность лечению мужчин и женщин с неконтролируемой АГ и улучшать показатели, охватывающие практически все составляющие качества жизни у женщин (физическое самочувствие, работоспособность, психологические способности, способность к социальным контактам), и физическое самочувствие - у мужчин, что позволяет рассматривать данную комбинацию в качестве препарата выбора при неконтролируемой АГ как у мужчин, так и у женщин.

About the authors

Vera N. Larina

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: larinav@mail.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Denis A. Orlov

Pirogov Russian National Research Medical University

Graduate Student Moscow, Russia

Irina V. Sviridova

Pirogov Russian National Research Medical University

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files