Антигипертензивная эффективность и приверженность лечению фиксированной комбинацией препаратов у амбулаторных пациентов в возрасте 50-65 лет с неконтролируемой артериальной гипертензией

Полный текст

Актуальность Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой одно из самых распространенных хронических заболеваний в мире и является ведущей причиной серьезных осложнений со стороны многих органов, включая сердечно-сосудистую систему, головной мозг и почки. В 2016 г. в мире были зарегистрированы 80,1 млн случаев инсульта: 41,4 млн (38,0-44,3) у женщин и 39,0 млн (36,1-42,1) у мужчин. Инсульт оказался второй среди важнейших причин смерти в мире [5,5 млн (95% доверительный интервал - ДИ 5,3-5,7) смертей] после ишемической болезни сердца (ИБС). При этом от инсульта умерли 2,6 млн (95% ДИ 2,5-2,7) женщин и 2,9 млн (95% ДИ 2,8-3,0) мужчин [1]. В Российской Федерации стандартизованный коэффициент смертности (СКС) на 100 тыс. населения от всех форм цереброваскулярной болезни c 2000 по 2014 г. среди мужчин в возрасте 50 лет и старше составил 1353, среди женщин - 1080. СКС от цереброваскулярной болезни в процентах к СКС от всех болезней системы кровообращения составил 33,5% для мужчин и 39,6% - для женщин [2]. Исследование R. Shah и соавт. показало, что число смертей от инсульта выше у женщин, чем у мужчин, однако с возрастом данный показатель увеличивается у мужчин. В среднем процент летальных исходов от инсульта у мужчин и женщин в Западной Европе составил 35,9 и 8,2%, Восточной Европе - 11,6 и 17,5% соответственно [3]. В 2017 г. было проведено эпидемиологическое исследование в репрезентативной выборке европейской части России по оценке динамики распространенности АГ и эффективности контроля артериального давления (АД) в популяции по сравнению с 1998, 2002 и 2007 г. За 19 лет наблюдения было выявлено увеличение распространенности АГ с 35,5 до 43,3%. Информированность об АГ в 2017 г. достигла 76,9%. Достижение целевого уровня АД у пациентов, принимающих антигипертензивные препараты, возросло с 14,3 до 34,9%. Было показано, что, как правило, используются антигипертензивные средства средней длительности действия и в неоптимальных дозах. Несмотря на улучшение информированности населения об АГ и лечение современными препаратами распространенность АГ за 19 лет увеличилась на 7,8%, что свидетельствует о неэффективности первичной профилактики [4]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения рассматривают комплекс мер, направленных на выявление, профилактику и лечение АГ, в качестве приоритетного направления, целью которого является снижение заболеваемости и смертности в мире [5]. Согласно последним рекомендациям, всем пациентам с АГ рекомендуется назначение двойной антигипертензивной терапии (АГТ), желательно в виде фиксированной комбинации. Исключение составляют «хрупкие» пожилые пациенты и лица с АГ 1-й степени, имеющие низкий риск сердечно-сосудистых осложнений. При недостижении целевого уровня АД следует назначать тройную комбинацию антигипертензивных препаратов с использованием ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), тиазидного/тиазидоподобного диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК), предпочтительно в виде фиксированной формы [6]. На сегодняшний день не существует клинических рекомендаций по выбору лекарственной терапии у мужчин и женщин, что послужило основанием для проведения данного исследования. Цель - изучение антигипертензивной эффективности и приверженности лечению фиксированной комбинацией амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой АГ в возрасте 50-65 лет. Материалы и методы Проведено открытое сравнительное проспективное исследование. Критерии включения: амбулаторные пациенты, возраст 50-65 лет, АГ 2-3-й степени, недостижение целевых значений АД на двойной антигипертензивной комбинации, подписанное информированное согласие. Критерии исключения: симптомная ортостатическая гипотензия в анамнезе, декомпенсированный сахарный диабет (СД) 2 или 1-го типа, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения в течение 6 мес до включения в исследование, нестабильная стенокардия в предшествующие 2 мес, наличие желудочковых нарушений ритма; фибрилляции или трепетания предсердий в анамнезе или АВ-блокады 2 или 3-й степени или другие нарушения ритма сердца, приводящие к значительному колебанию АД, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки, наличие активного заболевания печени или стойкого повышения трансаминаз неясной этиологии, превышающих в 3 раза верхнюю границу нормы, калий сыворотки крови - более 5,5 ммоль/л, аллергия/гиперчувствительность/непереносимость в анамнезе, идиопатический ангионевротический отек или отек Квинке, обусловленный приемом антигипертензивных препаратов. В исследование были включены 92 пациента в возрасте от 50 до 65 лет. Всем пациентам исходно и через 3 мес проводился сбор жалоб и анамнеза с учетом факторов риска. Определяли массу тела, рост, окружность талии. Индекс массы тела рассчитывали по формуле Кетле. Измерение АД проводилось по методу Короткова. Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось на аппарате Медиком-01 (Россия). Данные считывались автоматически в программе «ОРМАД» с дальнейшей расшифровкой. Оценивались следующие показатели: суточное систолическое АД (САД) и диастолическое АД (ДАД), среднедневное САД и ДАД, средненочное САД и ДАД, суточная вариабельность САД и ДАД, величина утреннего подъема (ВУП) АД и скорость утреннего подъема (СУП) АД, индекс времени САД и ДАД. Для оценки качества жизни использовался русифицированный опросник Medical Outcomes Study 36 - Item Short Form Health Survey, содержащий 21 вопрос [7], приверженности терапии - специализированный опросник 4-item Morisky Medication Adherence Scale (MMAS-4) [8], согласно ответу, на который приверженным лечению считался пациент, набравший 4 балла. Оценивали следующие лабораторные показатели: креатинин, мочевина, мочевая кислота, холестерин, триглицериды, липопротеиды высокой (ЛПВП) и низкой (ЛПНП) плотности, глюкоза, натрий, калий. Дислипидемия рассматривалась при уровне холестерина больше или ровно 5,0 ммоль/л и ЛПНП больше или ровно 3,0 ммоль/л у лиц с низким и умеренным риском, при уровне холестерина больше или ровно 4,5 и ЛПНП больше или ровно 2,5 - у пациентов высокого риска, уровень холестерина больше или ровно 4,0 и ЛПНП больше или ровно 1,5 ммоль/л - у пациентов очень высокого риска. Эффективность терапии оценивалась по достижению целевого офисного уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст. у лиц без СД, менее 140/85 мм рт. ст. - у лиц с СД), безопасность - по числу нежелательных явлений, зафиксированных после приема первой дозы препарата и способствовавших прекращению приема препарата, а также по количеству клинически выраженных нежелательных явлений. Всем пациентам после отмены двойной АГТ назначали терапию фиксированной комбинацией (амлодипин/индапамид/периндоприл) в дозе 5/1,25/4 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед. Прием препарата был рекомендован утром, независимо от приема пищи. Через 4 нед пациентам, не достигшим целевого уровня АД, доза увеличивалась до 10/2,5/8 мг. Период наблюдения за пациентом составил 12 нед. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica 10.0. Для описания количественных признаков с нормальным распределением использовали среднее±стандартное отклонение, для признаков с отличным от нормального распределения - медиану и межквартильный размах (25 и 75-й процентили). Сравнение количественных признаков проводили по ранговому U-критерию Манна-Уитни, сравнение качественных - с использованием таблиц сопряженности 2¥2 по критерию χ2 Пирсона с поправкой Йетса. Для исследования взаимосвязи между непрерывными показателями применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия считали статистически значимыми при значениях двустороннего p<0,05. Результаты В исследовании приняли участие 40 (43,5%) женщин и 52 (56,5%) мужчины, возраст которых составил 56,2±4,3 года, длительность АГ - 11,8±3,7 года. АГ 2-й степени имелась у 22 (24%), 3-й степени - у 70 (76%), ИБС - у 57 (62%), метаболический синдром - у 69 (75%), СД 2-го типа - у 43 (47%), дислипидемия - у 55 (60%), ожирение - у 59 (64%) пациентов. Регулярно курили 43 (47%) пациента. Исходное офисное САД составило 171,6±3,6 мм рт. ст., ДАД - 101,3±4,1 мм рт. ст. частота сердечных сокращений (ЧСС) - 67,6±4,4 уд/мин. В табл. 1 представлена характеристика мужчин и женщин, включенных в исследование. На фоне 12-недельной АГТ фиксированной комбинацией (амлодипин/индапамид/периндоприл) САД снизилось на 40 мм рт. ст., ДАД - на 20,6 мм рт. ст. Целевые значения клинического АД достигнуты у 89 из 92 (97%) пациентов: у 40 (100%) женщин и у 49 (94%) мужчин. Показатели офисного САД и ДАД у мужчин и женщин на фоне тройной АГТ представлены в табл. 2. Применение тройной фиксированной комбинации способствовало снижению у мужчин и женщин следующих показателей СМАД: суточного САД и ДАД, суточной вариабельности САД и ДАД, дневного САД и ДАД, ночного САД и ДАД. У мужчин снизилась величина утреннего подъема САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. У женщин - величина утреннего подъема САД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД (табл. 3, 4). На фоне проводимой терапии улучшились показатели ночного САД и ДАД как у мужчин (рис. 1), так и у женщин (рис. 2). В процессе лечения и наблюдения за пациентами не было отмечено нежелательных побочных явлений как у мужчин, так и у женщин. Лабораторные показатели пациентов с АГ исходно и через 12 нед лечения представлены в табл. 5. Исходно ни у одного мужчины уровень мочевой кислоты не превышал значение более 420 мкмоль/л, в то время как у 50% женщин уровень мочевой кислоты превышал значение 360 мкмоль/л. В процессе лечения наблюдалось превышение этих показателей у 3 (5,8%) мужчин (p=0,241) и у 24 (60%) женщин (p=0,500). Согласно опроснику MMSA-4 средний балл у мужчин исходно составил 1,8±0,98, через 3 мес - 3,02±1,03 (p<0,001), у женщин - исходно 1,6±0,74, через 3 мес - 3,5±0,64 балла (p<0,001), что свидетельствует об улучшении приверженности лечению как мужчин, так и женщин. Исходно привержены лечению были 3 (5,8%) мужчины и 4 (10%) женщины, через 3 мес лечения - 19 (37%) мужчин (p=0,001) и 22 (55%) женщины (p<0,001). На фоне лечения тройной фиксированной комбинацией препаратов у мужчин отмечено улучшение физического компонента здоровья (физическое функционирование - ФФ) с 70±20,8 до 75±20,6 балла (p<0,001), ролевого функционирования (РФ), обусловленного физическим состоянием, - с 78±37 до 91±24,4 балла (р=0,007), снижение интенсивности боли (ИБ) - с 74±22,2 до 70,9±20,6 балла (р=0,784), улучшение общего состояния здоровья (ОСЗ) - с 52±15,6 до 57±15,6 балла (р=0,394), жизненной активности (ЖА) - с 59,5±12,3 до 67,7±14,7 балла (р=0,027), социального функционирования (СФ) - c 66,7±22,3 до 74,2±22,3 балла (р=0,619), ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (РФЭС), - c 73,2±42,9 до 76,9±43,0 балла (р=0,108), состояния психического здоровья (ПЗ) - c 71±15,6 до 72,9 ±14,5 балла (р=0,637); рис. 3. У женщин отмечено улучшение ФФ с 51±25,4 до 59±18,5 балла (р<0,001), РФ - с 45,2±36,2 до 69,3±37,7 балла (р=0,001), снижение ИБ - с 58,2±20,7 до 64,4±22,1 балла (р=0,322), улучшение ОСЗ - с 45,4±17,2 до 50,2±19,9 балла (р=0,153), ЖА - с 51,6±16,1 до 57,4±13,1 балла (р=0,008), СФ - c 54,8±19,5 до 57,8±20,9 балла (р=0,185), РФЭС - c 49,6±43,7 до 65±37,3 балла (р=0,005), ПЗ - c 62,4±17,7 до 63,1±15,7 балла (р=0,871); рис. 4. Отмечена большая степень приверженности лечению при наличии СД как у женщин (p=0,031, r=0,34), так и у мужчин (p=0,002, r=0,43). Улучшению приверженности лечению у женщин в целом по группе способствовал регулярный прием препарата в одно и то же утреннее время (p=0,001, r=0,88), у мужчин - прием дозы препарата 5 мг + 1,25 мг + 4 мг (p=0,019, r=0,32). Повышение приверженности лечению коррелировало с улучшением суточной вариабельности ДАД как у женщин (p=0,026, r=0,35), так и у мужчин (p=0,028, r=-0,31), и привело к улучшению качества жизни по показателю интенсивности боли (p=0,043, r=-0,38) у женщин и изменению ВУП ДАД (p=0,005, r=-0,39) - у мужчин. Обсуждение В мире у 1,4 млрд людей имеется АГ, из которых у менее чем 1/2 она не контролируется должным образом, что ассоциировано с высокой летальностью, достигая более 10 млн человек в год [9]. Эффективный контроль уровня АД позволяет достичь снижения показателей сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, риска развития осложнений и улучшения качества жизни пациентов. К сожалению, несмотря на определенные достижения в снижении смертности в нашей стране в последние годы, Россия остается в ряду стран с высоким уровнем смертности в Европе [10]. Недавно представленные результаты С.А. Шальновой и соавт. показали гендерные различия ассоциаций факторов риска с причинами смерти в когортах российских мужчин и женщин, обследованных в 1975-2001 гг. [11]. Анализ возрастной динамики рисков смерти на 1000 человеко-лет наблюдения свидетельствовал о том, что мужчины статистически значимо чаще умирали от ИБС, сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых причин, в то время как женщины - от инсульта. Обращал на себя внимание тот факт, что высокий уровень АД выступал в качестве фактора риска и смертности от ИБС, инсульта, сердечно-сосудистых и не сердечно-сосудистых заболеваний и от всех причин как у мужчин, так и у женщин. Выявленные гендерные различия и некоторые особенности ассоциаций факторов риска с причинами летальности свидетельствуют о необходимости гендерной профилактики и лечения многих жизнеугрожающих факторов риска и заболеваний, в частности АГ. Одной из ведущих причин низкого уровня контроля АГ является прием большинством пациентов антигипертензивных препаратов в виде монотерапии, хотя существуют доказательства в пользу того, что большинство пациентов с АГ должны принимать 2 и более препаратов для оптимального контроля АД. Последние рекомендации, посвященные ведению пациентов с АГ, акцентируют внимание на необходимости комбинированной АГТ большинству пациентов, включая лиц с АГ 2-3-й степени, независимо от риска сердечно-сосудистых осложнений, с достижением целевого уровня АД<140/90 мм рт. ст. у всех пациентов. Ведущим подходом к лечению этой категории пациентов является назначение фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов в одной таблетке (single-pilltherapy), что может улучшить контроль АД без повышения риска развития нежелательных явлений и предотвратить миллионы смертей от инфаркта миокарда, инсульта и других осложнений неконтролируемой АГ [12]. Сочетание блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, диуретика и блокатора медленных кальциевых каналов является предпочтительным и безопасным у многих пациентов [13]. К тому же в лечении больных с АГ необходимо не только достижение целевых уровней АД, но и защита органов-мишеней, что само по себе является самостоятельной и важной целью лечения. При этом выбор антигипертензивного препарата в любой клинической ситуации должен быть обусловлен его высокой эффективностью, хорошей переносимостью и безопасностью, особенно на фоне сопутствующих заболеваний. Наше исследование было посвящено изучению антигипертензивной эффективности и приверженности лечению фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ, средний возраст которых составил 56,2 года, длительность АГ - 11,8 года. В основном это были пациенты с АГ 3-й степени (76%), исходным офисным уровнем САД 171,6±3,6 мм рт. ст., ДАД - 101,3±4,1 мм рт. ст., ЧСС - 67,6±4,4 уд/мин. У большинства пациентов имелись ИБС (62%), метаболический синдром (75%), СД 2-го типа (47%), дислипидемия (60%), ожирение (64%). Практически 1/2 пациентов курили. Мужчины и женщины, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, уровню образования, длительности АГ, факторам риска, сопутствующей патологии, офисным показателям АД и ЧСС. На фоне терапии фиксированной комбинацией антигипертензивных препаратов наблюдалось статистически значимое снижение уровня САД, ДАД и ЧСС, при этом целевые значения были достигнуты у 100% женщин и у 94% мужчин. Сравнивая эффективность фиксированной и свободной комбинированной терапии, M. Bronsert и соавт. показали более выраженный антигипертензивный эффект при приеме фиксированной комбинации в плане снижения САД (-5,3 мм рт. ст.; 95% ДИ от -6,5 до -4,1) и ДАД (-4,1 мм рт. ст. 95% ДИ: от -4,8 до -3,4) по сравнению со свободной комбинацией препаратов [14]. Применение тройной фиксированной комбинации способствовало снижению у мужчин и женщин суточного, дневного, ночного уровня САД и ДАД, суточной вариабельности САД и ДАД. У мужчин снизилась величина утреннего подъема САД и ДАД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. У женщин - величина утреннего подъема САД, скорость утреннего подъема САД, индекс времени САД и ДАД. Обращает на себя внимание и снижение ночного АД как независимого фактора риска неблагоприятных исходов [15]. Хорошо известен факт, что ночное снижение АД сопряжено с изменением барорецепторной чувствительности. Помимо этого, недостаточное его снижение нередко обусловлено рядом других факторов: вегетативной дисфункцией, влиянием эпизодов обструктивного апноэ во сне, что нередко наблюдается у пациентов с АГ и особенно ожирением [16]. Кроме того, метаболические расстройства также вносят свой вклад в изменение ночного снижения АД, тем более что в нашем исследовании 62% мужчин и 68% женщин имели ожирение, 73% мужчин и 78% женщин - метаболический синдром, 54% мужчин и 38% женщин курили. В некоторой степени выраженный антигипертензивный эффект фиксированной комбинации амлодипин/индапамид/периндоприл у амбулаторных пациентов с неконтролируемой АГ можно объяснить повышением приверженности лечению. В докладе Всемирной организации здравоохранения «Приверженность длительной терапии, доказательство действенности», опубликованном в 2003 г. [17], приверженность лечению рассматривается как «степень соответствия поведения пациента рекомендациям врача в отношении регулярности приема препарата, его дозы и интервала между приемами, а повышение эффективности мероприятий, направленных на улучшение приверженности лечению, может иметь гораздо большее влияние на здоровье населения, чем усовершенствование каких-либо отдельных медицинских процедур». Приверженность лечению является наиболее важным компонентом многих терапевтических программ, а ее отсутствие в последние годы расценивается как независимый фактор риска госпитализаций и неблагоприятного прогноза [18]. Целью ретроспективного анализа, проведенного A. Baggarly и соавт. [19], явилась оценка степени удержания на комбинированной АГТ (диуретики, b-адреноблокаторы, ИАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов) 4544 пациентов (66% женщин) с впервые диагностированной АГ. Удержание на терапии (продолжительность времени, в течение которого пациент продолжает принимать препарат) и расчетный процент времени приема препаратов пациентом оценивали на протяжении 6 и 12 мес. Исходно 33% пациентов получали монотерапию, 11% - 2 и более лекарственных препарата, 8% - фиксированные комбинации, 48% - не лечились. Спустя 1 год 62% пациентов не принимали лекарственных препаратов. Удержание на терапии колебалось от 26 до 42% к 6-му месяцу и от 14 до 28% - к 12-му месяцу лечения. Пропорция лиц, приверженных лечению (расчетный показатель 80% и выше), колебалась от 43 до 60% к 6-му месяцу лечения и от 25 до 42% - к 12-му месяцу лечения. Интересно, что полученные в исследовании данные соответствуют результатам В. Bloom [20], который еще в 1998 г. свидетельствовал о приверженности терапии практически 1/2 пациентов с АГ. Помимо этого, среди пациентов, которые лечились, 1/2 прекратила лечение уже через 1 год. Эти результаты и данные других исследователей иллюстрируют необходимость усиления мер по повышению приверженности лечению за счет как образовательных мероприятий, направленных на повышение информированности пациентов о необходимости лечения, так и более широкого применения фиксированных комбинаций. АГ представляет собой многофакторное заболевание, а сочетание лекарственных средств с разным механизмом действия, дополняя друг друга, позволяет оптимально влиять на разные патогенетические механизмы. Комбинация препаратов с разным механизмом действия обеспечивает не только снижение АД до целевого уровня, но и положительно влияет на метаболические процессы, органопротекцию и коррекцию модифицируемых факторов риска. Кроме того, рациональный подбор компонентов создает предпосылки для назначения препарата один раз в сутки, что имеет принципиальное значение для повышения приверженности лечению. В процессе наблюдения за пациентами нами отмечено улучшение приверженности как у мужчин (p<0,001), так и у женщин (p<0,001): если исходно привержены лечению были 5,8% мужчины и 10% женщин, то через 3 мес лечения - 37% мужчин (p=0,001) и 55% женщин (p<0,001). Мы отметили, что при наличии СД приверженность лечению была выше и у мужчин, и у женщин. Однако регулярный утренний прием препарата у женщин и прием исходной дозы у мужчин коррелировал с улучшением приверженности лечению, что приводило к улучшению суточной вариабельности ДАД и качества жизни. Интерес к оценке качества жизни пациентов с АГ сохраняется на достаточно высоком уровне, поскольку комплексная оценка позволяет изучить как тяжесть клинического состояния, так и эффективность терапии более прицельно. Для достижения положительного эффекта АГТ важно достигнуть приверженности пациента лечению, которая повышается не только при улучшении клинических симптомов заболевания и нормализации уровня АД, но и при улучшении качества жизни. Качество жизни - это интегральный показатель, который определяется многими факторами: возрастом, сопутствующей патологией, профессией, уровнем образования, наличием семьи. Правильно подобранная эффективная АГТ позволяет существенно улучшить приверженность лечению и качество жизни пациентов. Лечение тройной фиксированной комбинацией препаратов приводило к статистически значимому улучшению показателей, охватывающих практически все составляющие качества жизни у женщин (физическое самочувствие, работоспособность, психологические способности, способность к социальным контактам), в то время как у мужчин прием этой комбинации благоприятно воздействовал лишь на физическое самочувствие. Положительное влияние данной комбинации препаратов на психологическую сферу у женщин, возможно, связано с влиянием ИАПФ на активность ангиотензина II и опиоидных пептидов (b-эндорфинов) в центральной нервной системе и на центральную катехоламинергическую функцию. Улучшение физического компонента (как у мужчин, так и у женщин) можно объяснить нормализацией исходно повышенного АД, тем более что при АГ в наибольшей степени страдает именно физический компонент здоровья и возникают ограничения для выполнения повседневной работы. Следует отметить, что в исследовании БОЛЕРО минимально значимое повышение качества жизни отметили более 1/2 больных с АГ, причем этот результат был достигнут у 54% женщин и у 49% мужчин (р=0,033). Минимально значимое улучшение качества жизни чаще наблюдалось у лиц более молодого и среднего возраста при нормальном индексе массы тела. Кроме того, у женщин, но не у мужчин, улучшение качества жизни отмечалось при более выраженном снижении ЧСС; применении в комплексной терапии блокаторов медленных кальциевых каналов; отсутствии ИБС в анамнезе; исходно низкой физической активности [21]. Поскольку показано предпочтение приема фиксированных над свободными комбинациями антигипертензивных препаратов во многих отдельных исследованиях, недавний систематический обзор публикаций в системах PubMed, Web of Science, Cochrane databases подтвердил эти данные. Проанализирован 301 абстракт, 26 исследований и 2 метаанализа, из которых 12 исследований были включены в текущий метаанализ и 3 исследования - в краткий обзор. Фиксированная комбинированная терапия способствовала статистически значимому повышению приверженности лечению и ее сохранению по сравнению со свободными комбинациями препаратов (отношение шансов 1,47, 95% ДИ 1,23-1,74; p<0,001). К тому же было показано, что высокая приверженность лечению приводила к снижению риска сердечно-сосудистых событий и была сопряжена с удобством и простотой применения, титрацией дозы и соблюдения режима приема [22]. Аналогичные данные получены в исследовании N. Kumagai и соавт., согласно которым лучшее снижение уровня АД, по данным СМАД, было достигнуто при приеме фиксированной, а не свободной комбинации препаратов, что сопровождалось повышением приверженности лечению (р<0,01) [23]. Одной из задач нашего исследования была оценка безопасности назначаемого препарата. В результате приема фиксированной комбинации у больных, находившихся под нашим наблюдением, не отмечено выраженных побочных эффектов, включая сухой кашель, типичный для ИАПФ, и периферические отеки, а также негативных изменений самочувствия как у мужчин, так и у женщин. Возможно, это обусловлено тем, что пациенты не идентифицировали побочные эффекты терапии и действительно хорошо переносили назначенное лечение. Также немаловажным фактором является блокада контррегуляторных механизмов: назначение фиксированной комбинации препаратов разных классов может компенсировать их побочные эффекты, в частности, уменьшить выраженность периферических отеков, возникающих вторично на фоне приема блокаторов медленных кальциевых каналов. Наши данные согласуются с данными других исследователей, согласно которым у небольшого числа пациентов отмечены нежелательные явления. В международное многоцентровое открытое рандомизированное контролируемое исследование были рандомизированы 148 пациентов в возрасте 18 лет и старше с неконтролируемой АГ: 75 пациентов вошли в группу приема периндоприла 5 мг/индапамида 1,25 мг/амлодипина 5 мг и 73 - в группу приема периндоприла 5 мг/индапамида 1,25 мг + амлодипина 5 мг. Средний возраст пациентов составил 56 лет, 44% из них были в возрасте 60 лет и старше, 53% - женщины. Длительность АГ составила 99 (2-471) мес, семейный анамнез АГ имелся у 70% пациентов, курили 18% пациентов. Завершили исследование 134 пациента: 70 - в группе приема тройной фиксированной комбинации, 64 - тройной свободной комбинации. Длительность лечения составила 82,2±13,8 дня, при этом у всех пациентов была отмечена хорошая приверженность лечению (97,6±6,4%) и контроль АД. Безопасность лечения оценивалась у всех пациентов на протяжении исследования. Нежелательные явления зафиксированы у 18,7% пациентов 1-й группы и у 21,9% - 2-й группы. Наиболее частые нежелательные явления в 1-й группе были гипокалиемия (2,7%) и назофарингит (2,7%), во 2-й - гиперурикемия, гиперкалиемия и повышение уровня мочевины (по 2,7% на каждый случай). Сообщений о кашле или периферических отеках зарегистрировано не было. Таким образом, вероятность развития нежелательных явлений была крайне низкой, и лишь по одному человеку из каждой группы пришлось завершить исследование по этой причине [24]. В нашем исследовании трехкомпонентная фиксированная комбинация (амлодипин/индапамид/периндоприл) показала метаболическую нейтральность, не оказывая выраженного изменения липидного профиля и глюкозы у мужчин, но приводя к улучшению этих показателей у женщин. Однако наблюдалось статистически значимое повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови как у мужчин, так и у женщин. Хотя у мужчин превышение этого показателя на фоне лечения не достигло 420 мкмоль/л, в отличие от женщин, у которых этот показатель превысил 360 мкмоль/л. Несмотря на эти лабораторные изменения, клинически выраженные приступы подагры в процессе наблюдения за пациентами зафиксированы не были. Изменение уровня мочевой кислоты у этой категории пациентов вполне закономерно, поскольку к гиперурикемии ведет любое нарушение метаболизма мочевой кислоты: повышение ее синтеза; нарушение экскреции почками или сочетание этих двух процессов. В большинстве случаев, в частности при АГ, ИБС, избыточной массе тела, повышение уровня мочевой кислоты обусловлено уменьшением урикозурической функции почек. Ряд лекарственных препаратов, таких как тиазидные диуретики, могут также вызывать изменение уровня мочевой кислоты в крови. В возникновении гиперурикемии, гиперлипидемии, ожирения невозможно отрицать и влияния внешней среды, характера пищевого рациона, фармакологических назначений, что имеет важное значение при коррекции лечения. К тому же многолетние исследования подтверждают, что уровень мочевой кислоты в сыворотке крови выше у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, сопутствующей ИБС и неконтролируемой АГ, чем в группе здоровых лиц [25]. Заключение Применение фиксированной комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла у пациентов с неконтролируемой АГ обладает высокой антигипертензивной эффективностью, позволяя достичь целевых уровней АД на фоне 12-недельной терапии у 97% пациентов (у 100% женщин и у 94% мужчин) при удовлетворительном профиле безопасности и метаболической нейтральности. В нашем исследовании продемонстрирована способность комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла повышать приверженность лечению мужчин и женщин с неконтролируемой АГ и улучшать показатели, охватывающие практически все составляющие качества жизни у женщин (физическое самочувствие, работоспособность, психологические способности, способность к социальным контактам), и физическое самочувствие - у мужчин, что позволяет рассматривать данную комбинацию в качестве препарата выбора при неконтролируемой АГ как у мужчин, так и у женщин.

Об авторах

Вера Николаевна Ларина

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

Email: larinav@mail.ru
д-р мед. наук, зав. каф. поликлинической терапии лечебного фак-та

Денис Александрович Орлов

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

аспирант каф. поликлинической терапии лечебного фак-та

Ирина Владимировна Свиридова

ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»

канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии лечебного фак-та

Список литературы

Дополнительные файлы