Results of the first Russian multicenter non-interventional study of Contour® TS glucometer

Full Text

Введение Самостоятельный мониторинг глюкозы крови (ГК) признан одним из важных компонентов в лечении пациентов с сахарным диабетом (СД), требующих непрерывного медицинского наблюдения, обусловленного многофакторными стратегиями для достижения целевых значений гликемии. Данное определение опубликовано в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным СД в Российской Федерации: сделан акцент на персонализированный подход при выборе целей контроля углеводного обмена [1]. С помощью современных методов экспресс-анализа больные диабетом самостоятельно могут оценить важнейшие параметры обмена веществ с точностью, близкой к лабораторной. Поскольку эти показатели определяются в повседневных, привычных человеку условиях, они имеют гораздо большую ценность для назначения оптимального лечения по сравнению с так называемыми гликемическими профилями, полученными в стационаре или поликлинике [2]. В последние десятилетия во всем мире большое значение уделяется структурированному контролю гликемии как одному из основных профилактических направлений снижения риска сосудистых осложнений. Исследования DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial) и EDIC (Diabetes Interventions and Complications) доказали, что формирование мотивации пациентов к самоконтролю ГК снижает риск развития как острых, так и долгосрочных осложнений диабета [3]. Для каждого пациента самоконтроль глюкозы с использованием портативного глюкометра является доступным инструментом в управлении диабета и оценке эффективности и безопасности получаемой сахароснижающей терапии [4]. Краткосрочные и отдаленные результаты самоконтроля зависят от ежедневных действий, выполняемых пациентами. Важно рассматривать характеристики систем мониторинга уровня ГК в контексте информированности, навыков и знаний пациентов о том, как наиболее эффективно проводить самостоятельный мониторинг ГК, чтобы принимать обоснованные решения по коррекции сахароснижающей терапии. В свою очередь, эндокринологам и врачам общей клинической практики необходим постоянный доступ к получению новой или дополнительной информации о глюкометрах, например, об их точности и дополнительных инновационных опциях для персонализированного обучения пациентов. Проведение сравнительных исследований по использованию глюкометров выявляет несомненные преимущества определенных типов этих приборов. Органы надзора различных стран, такие как Управление по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA), Европейское агентство лекарственных средств (EMEA), Европейское медицинское агентство (EMA), не рекомендуют доверять таким исследованиям по ряду причин [5]. Главная из них - это возможность субъективной или фактической погрешности, особенно если работа спонсируется заинтересованной стороной, т.е. производителем. Поэтому в ряде европейских стран (Германия, Польша, 2012) для объективной оценки характеристики использования системы мониторинга уровня ГК были проведены многоцентровые неинтервенционные исследования в условиях амбулаторно-поликлинической практики по применению глюкометров пациентами с СД 1-го (СД 1) и 2-го типа (СД 2) [6]. Однако публикации о проведении многоцентровых неинтервенционных исследований по использованию индивидуальных средств самоконтроля в рутинной практике врача-эндокринолога сегодня встречаются редко. В связи с этим в Российской Федерации в период с октября 2013 г. по июнь 2015 г. проведено первое российское проспективное многоцентровое неинтервенционное исследование по использованию глюкометра Контур ТС (Contour® TS) для мониторинга уровня ГК (RUSCON). Критерии включения: пациенты 18 лет и старше на монотерапии инсулином (СД 1 и СД 2) или комбинированной сахароснижающей терапии (СД 2). Критерии исключения: • гемофилия или любое другое нарушение свертываемости крови; • беременность; • одновременное участие в другом исследовании; • пациенты, которые использовали Контур ТС до визита включения в программу. Дизайн программы До включения в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. После скрининга пациентам, соответствующим критериям включения, было предложено самостоятельно приобрести глюкометр Контур ТС и тест-полоски для проведения самостоятельного мониторинга в домашних условиях с последующими визитами к врачу-эндокринологу - через 3 и 6 мес соответственно. Исследователь на очередном визите каждого пациента заполнял индивидуальную регистрационную карту, которая включала следующую информацию: возраст, пол, семейное положение, профессиональная деятельность, особенности питания, масса тела, рост, окружность талии (ОТ), индекс массы тела (ИМТ), уровень физической активности, диабетический анамнез: анамнез микро- и макрососудистых осложнений, частоту гипогликемических случаев, наличие сопутствующих заболеваний, вид получаемой сахароснижающей терапии, показатель уровня ГК натощак и гликированного гемоглобина (HbA1c) в случае наличия данных планового обследования, вид ранее используемого глюкометра, количество измерений глюкозы в сутки, причину выбора глюкометра Контур ТС. Каждый пациент перед включением в исследование прошел обучение по использованию глюкометра с технологией «Без кодирования». На каждом визите пациенту было предложено заполнить опросник по оценке качества жизни (опросник EQ-5D) и на визитах 3 и 6 - анкету удовлетворенности глюкометром. До начала программы протокол ее проведения (программа проведения наблюдательного исследования), версия 6.0 от 19.07.2013, был в письменном виде одобрен междисциплинарным комитетом по этике, протокол №08-11 заседания от 25.10.2013. Исследование было проведено под контролем этического комитета в соответствии с требованиями руководства ICH GCP по организации проведения клинического исследования, законодательства Российской Федерации и в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации. Неинтервенционные наблюдательные программы (наблюдательные исследования) не попадают под определение клинических исследований, что изложено в директиве 2001/20/ЕС. В связи с этим для проведения настоящей наблюдательной программы было получено письменное одобрение междисциплинарного этического комитета и в тех центрах, где это было необходимо, одобрение локального этического комитета. Получения разрешения других регуляторных органов РФ на проведение данной программы неинтервенционного исследования не требовалось. Статистический анализ Результаты считались статистически достоверными при двустороннем уровне статистической значимости р<0,05. Проверка данных для общей популяции была проведена с использованием теста Шапиро-Уилка. При распределениях, близких к нормальному, тестирование значимости различий проводилось с помощью парного t-теста для связанных и несвязанных выборок. В случае иных распределений были использованы тесты Манна-Уитни и Вилкоксона. Для дискретных переменных были рассчитаны показатели частоты, процентное содержание и 95% доверительный интервал. Для проверки несвязанных выборок был использован точный критерий Фишера или критерий χ2, для проверки связанных выборок - критерий Мак-Немара. Удовлетворенность пациентов оценивалась по опросникам, где каждый вопрос содержал варианты ответов от 1 до 5 и вариант 0 («воздержусь от ответа»), который не учитывался в анализе. Принимая во внимание дизайн исследования и определение неитервенционного исследования, пропущенные данные не были заменены, а анализ был проведен с использованием эпидемиологических методов. При необходимости поправка на множественность рассчитывалась по Бонферрони. Результаты наблюдательного исследования RUSCON Демографические и анамнестические данные География исследования RUSCON представлена на рис. 1. В итоговый анализ по исследованию были включены 3599 пациентов: 2195 (61%) женщин и 1404 (39%) мужчины. Средний возраст пациентов составил 57,10±15,49 года (60,10±14,63 у женщин и 52,20±15,74 у мужчин), включенные в исследование женщины были значимо старше (p<0,0001). К европеоидной расе принадлежали 98% пациентов (n=3530). СД 2 был у 2473 (68,71%) пациентов, СД 1 - у 1126 (31,29%). Демографическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Все включенные в исследование пациенты получали сахароснижающую терапию в рамках действующих клинических рекомендаций. В табл. 2, 3 указаны виды и режимы введения инсулина, а также пероральные сахароснижающие препараты, которые пациенты использовали в качестве терапии во время исследования. Базально-болюсный интенсифицированный режим инсулинотерапии был зарегистрирован у 53,26% пациентов (n=1917) с СД 1, которые преимущественно использовали аналоги инсулина человека ультракороткого и пролонгированного действия в 34,3 и 47,6% случаев. Традиционный режим введения инсулина (ежедневные фиксированные дозы пролонгированного инсулина и инсулин короткого действия) был зарегистрирован у 26,17% пациентов (n=942), которые использовали инсулины среднего и короткого действия в 28,5% (n=1027) в 23,3% (n=840) соответственно. В режиме базальная терапия + пероральные сахароснижающие препараты терапию получали 13,45% пациентов (n=484), большее число которых использовали для комбинации бигуаниды (43,5%) и препараты сульфонилмочевины (20,6%), аналоги глюканоподобного пептида-1, дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионы (0,5-1,1%). Режим введения готовых смесей пациенты использовали в 7,11% случаях (n=256); см. табл. 2, 3. До включения в программу пациенты (n=2629) использовали разные виды глюкометров; 478 (13,29%) пациентов не имели глюкометр для определения ГК в домашних условиях; 489 (13,6%) пациентов использовали для контроля ГК лабораторные приборы в городских поликлиниках по месту жительства (табл. 4). Каждому пациенту в условиях амбулаторного приема было предложено приобрести глюкометр Контур ТС и тест-полоски для ежедневного определения ГК самостоятельно, объяснив, что единственным фактором для использования прибора является необходимость для пациента с диабетом ежедневного контроля гликемии. Стоит заметить, что рекомендация приобрести и использовать глюкометр Контур ТС как медицинский прибор в домашних условиях была четко отделена от решения включения пациента в исследование. Все пациенты были информированы, что в ходе наблюдательной программы не будут назначаться какие-либо дополнительные обследования или диагностические процедуры, кроме тех, которые обусловлены «Алгоритмами специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» Российской ассоциации эндокринологов [2]. Определение безопасности использования прибора Контур ТС. В качестве параметра безопасности в исследовании выступала частота зарегистрированных инцидентов с исследуемым прибором Контур ТС. За время наблюдательной программы сообщений об инцидентах не поступало. Анализ гликемического контроля На 1-м визите (визит включения) лечащий врач (исследователь) проводил опрос пациентов по количеству измерений глюкозы в сутки. Большинство пациентов (1935, 61,68%) выполняли менее 4 измерений глюкозы в день, 1016 (32,39%) - от 4 до 6 и 186 (5,93%) - более 6. В ходе исследования рекомендации врачей были направлены в сторону более частого проведения измерений глюкозы пациентами в течение дня. После перехода на использование глюкометра Контур ТС при сохраненных режимах инсулинотерапии было отмечено увеличение частоты измерений ГК в домашних условиях: число пациентов с контролем ГК от 4-6 и более 6 раз увеличивалось через 3 и 6 мес от начала наблюдательной программы (p<0,0001). На визите включения у пациентов (n=3339) зарегистрирован показатель HbA1c 8,5 (1,7) %. Через 3 мес у 2891 пациента этот показатель был ниже исходного на 0,6-7,9 (1,2) %, что обусловлено увеличением частоты измерений ГК от начала использования прибора Контур ТС (рис. 2) и самостоятельным принятием решения пациентом о коррекции инсулинотерапии в зависимости от приема пищи. Через 6 мес наблюдательной программы у пациентов (n=3013) сохранилась тенденция к снижению уровня HbA1c до 7,6 (1,1) %, изменение по сравнению с исходным уровнем показателя было статистически значимым и составило 0,9% (p<0,001). Кроме того, зарегистрировано статистически значимое снижение уровня глюкозы по представленным дневникам самоконтроля врачу-исследователю на визите включения, через 3 и 6 мес на 1,2 и 1,4 ммоль/л соответственно (р<0,0001); табл. 5. Позитивные изменения отмечены и при оценке уровня препрандиальной глюкозы (ППГ). Зарегистрировано снижение среднего уровня ППГ крови с 8,8 ммоль/л на визите включения до 7,2 ммоль/л к 6-му месяцу наблюдения (p<0,0001); табл. 6. Эффективность и безопасность терапии СД Частота гипогликемий Анализ частоты зарегистрированных гипогликемических состояний показал, что через 3 и 6 мес число пациентов, у которых встречались эпизоды гипогликемических состояний, имело статистически значимое снижение. Кроме того, уменьшилось среднее количество гипогликемических эпизодов в расчете на одного пациента, за исключением случаев тяжелых гипогликемий. В связи с относительно небольшой частотой встречаемости этого параметра на одного пациента статистически значимых различий в ходе наблюдения не установлено (табл. 7). Масса тела, ИМТ, ОТ В результате проведенного анализа определена тенденция в снижении массы тела (на 470 г в среднем) и ИМТ (на 0,16 в среднем); p<0,0001. Однако клиническое значение таких изменений отсутствует. ОТ пациентов на визите включения составляла 93,29 (±16,04) см и достоверно не изменилась через 6 мес от начала исследования - 92,56 (±15,63). За время всего периода наблюдения и лечения показатель ОТ пациентов был стабильным, медиана составила 92,0 см (p=0,1471); табл. 8. Оценка использования глюкометра Контур ТС В большинстве случаев выбор глюкометра Контур ТС пациентами был обусловлен простотой использования (69,5%) и точностью прибора (60,6%) с технологией «Без кодирования». Тренинг по использованию прибора был проведен врачами-исследователями в 3549 (98,6%) случаях. В остальных случаях тренинг проводился медицинскими сестрами. В ходе тренинга с 3440 (95,6%) пациентами были обсуждены температурные ограничения по использованию прибора. В 2253 (62,6%) случаях был выполнен тест с контрольным раствором. Продолжительность тренинга занимала в 460 (12,8%) случаях 1-4 мин, 1582 (44,0%) - 5-9 мин, 1305 (36,3%) - 10-20 мин, 232 (6,4%) - более 20 мин. Врачами-исследователями 301 (8,4%) пациенту было рекомендовано делать 4 измерения в день, 2365 (65,7%) - 5-6 и 933 (25,9%) - более 6 раз в сутки. Рекомендации по количеству измерений ГК в сутки были определены в зависимости от степени компенсации углеводного обмена и зарегистрированных сосудистых осложнений. Больше 1/2 пациентов - 54,5% (n=1960) - не использовали контрольный раствор в течение всего периода наблюдения. Основными причинами пациенты назвали: отсутствие раствора в продаже, достаточную точность прибора и нежелание выполнять излишние действия (табл. 9). Анализ результатов через 6 мес от начала программы показал, что 3585 (99,6%) пациентов остались довольны использованием глюкометра Контур ТС и хотели бы его использовать в дальнейшем. Процент пациентов, которые остались недовольны прибором, был минимальным и составил 0,4% (n=14). Среди причин отказа в 9 случаях - «слишком дорогие тест-полоски», в остальных 5 случаях объяснений получено не было. Оценка степени удовлетворенности использованием глюкометра через 3 и 6 мес показала, что единственным параметром, по которому частота ответов «отлично» и «хорошо» оказалась меньше 90%, был ответ на вопрос об удобстве извлечения тестовой полоски из футляра. При этом через 6 мес 239 (6,73%) пациентов дали ответ «удовлетворительно» и еще 15 (0,42%) - «плохо» и «очень плохо». При сопоставлении частоты встречаемости ответа «удовлетворительно» на указанный вопрос по сравнению с другими тестовыми вопросами, например «удобство открывания и закрывания футляра с тест-полосками», выявлена статистически значимая разница (p<0,0001). Оценка качества жизни пациентов При оценке качества жизни по шкале EQ-5D отмечен средний рост этого показателя среди пациентов (табл. 10), начиная с визита включения до завершения программы наблюдения: 67,84±16,98, 71,84±15,413, 74,26±15,38 соответственно. Полученные различия статистически значимы (p<0,0001). Анализ результатов оценки качества жизни по шкале EQ-5D позволяет обнаружить сопоставление объективных лабораторных данных и субъективных, полученных с помощью опроса участников исследования через 3 и 6 мес. С большой долей вероятности можно предполагать, что отмеченные у незначительного числа пациентов - увеличенные показатели «я прикован к постели», «я не в состоянии сам мыться и одеваться», «не в состоянии заниматься своей деятельностью», «я испытываю сильную тревогу и депрессию», «я испытываю сильную боль и дискомфорт» - связаны между собой и преимущественно наблюдаются у одних и тех же пациентов и не связаны с проведением исследования RUSCON по использованию глюкометра Контур ТС для мониторинга ГК (рис. 3). Оценка степени удовлетворенности врачей-исследователей и рекомендации по усовершенствованию функционирования глюкометра Контур ТС При оценке прибора врачами-исследователями оценки «хорошо» и «отлично» составили более чем 95% для всех вопросов опросника. Наиболее частыми (более 30%) пожеланиями пациентов по улучшению прибора были: добавление функции голосового сообщения результата, возможности добавления капли крови на тест-полоску и возможности чтения результата в темноте. Около 50% всех врачей порекомендовали те же возможности по улучшению функционирования прибора. Дополнительными рекомендациями были: возможность считывания результатов через USB-порт (34,4%) и оценка среднего значения параметров гликемии за 90 дней (25,5%). Увеличение точности измерений было рекомендовано 20,9% врачей. Менее 10% как пациентов, так и врачей высказали рекомендации по улучшению дизайна прибора и уменьшению футляра для тест-полосок (рис. 4, 5). Обсуждение Правильность использования глюкометров для повседневного контроля уровня гликемии пациентами, получающими терапию инсулином, является одним из условий эффективного и безопасного лечения диабета. В проведенной наблюдательной программе, в отличие от многих неинтервенционных исследований, выполненных у пациентов с СД [7], основной задачей была оценка удобства и удовлетворенности конкретным прибором для контроля ГК глюкометром Контур ТС в домашних условиях. Кроме того, проводилась оценка удовлетворенности прибором Контур ТС врачей-эндокринологов, осуществляющих наблюдение и ведение пациентов в общеклинической практике. Анализ данных опросников был составлен таким образом, чтобы выявить какие-либо аспекты работы прибора, которые вызывают озабоченность или нуждаются в дальнейшем улучшении (за критическую величину была принята частота оценочных суждений «удовлетворительно» и ниже в 10% случаев и более). При анализе данных, полученных от 3599 пациентов, установлено, что единственным недостатком прибора, который отметили 10,5% пациентов, было неудобство вынимания тест-полосок из флакона. В остальном и пациенты, и врачи-исследователи более чем 90% случаев отмечали «хорошо» и «отлично» для оцениваемых параметров глюкометра. Обращает на себя внимание тот факт, что более 99% пациентов после завершения наблюдательной программы заявили о своем желании продолжать использовать исследуемый глюкометр. Более 50% пациентов не пользовались контрольным раствором для дополнительного контроля, мотивируя это достаточно высокой точностью прибора и отсутствием контрольного раствора. Несмотря на это, в течение исследования количество жалоб со стороны пациентов на неудовлетворительную точность измерений прибора было менее 10, что при выборке более 3 тыс. наблюдений составляет пределы статистической погрешности данных. Анализ вторичных целей программы RUSCON показал, что при регулярном посещении врача-исследователя (пациентам было определена дата следующего визита) и контроле ГК в домашних условиях была отмечена положительная динамика в отношении снижения уровня HbA1c и ППГ. По мнению ряда авторов, именно самоконтроль ГК связан с улучшением контрольных результатов у людей, больных диабетом [8, 9]. Для обеспечения эффективности самоконтроля ГК больной СД и его лечащий врач должны использовать достоверные и точные приборы измерения ГК, чтобы правильно выбирать тактику в коррекции инсулинотерапии или определять вид сахаронижающей терапии [10, 11]. У пациентов было также зарегистрировано увеличение частоты измерений ГК в течение месяца по сравнению с частотой измерения, предшествующей наблюдательной программе. Вероятно, это определили два факта: первый - более жесткая рекомендация со стороны врача, второй - относительная простота использования прибора (что было отмечено большинством пациентов при опросе). Увеличение частоты контроля ГК привело к статистически значимому улучшению углеводного обмена. Через 3 мес было отмечено снижение показателя HbA1c и ППГ, при этом на визите 3 (через 6 мес) эти показатели были достоверно ниже визита включения и визита 2. Анализ структуры и частоты зарегистрированных гипогликемических состояний продемонстрировал статистически значимое снижение этого показателя, за исключением частоты случаев тяжелых гипогликемий. Большинство пациентов с СД 2 использовали в комбинации с инсулинами среднего и пролонгированного действия такие сахароснижающие препараты, как бигуаниды и препараты сульфонилмочевины. Аналоги глюканоподобного пептида-1, дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионы были зарегистрированы только у 0,5-1,1% пациентов. Полученная при оценке уровня качества жизни значимая положительная динамика достоверно подтверждает суждение о том, что состояние наблюдаемых пациентов имело тенденцию к улучшению на протяжении 6 мес участия в программе. Необходимо учитывать, что данное исследование проводилось эпидемиологическим методами [12], не предусматривающими включение группы контроля. Сравнение состояния пациентов велось «до» и «после» включения в исследование. При анализе данных не было выявлено каких-либо подгрупп или факторов, которые обладали бы самостоятельным значимым влиянием на полученный результат. *На момент исследования глюкометр Contour® TS производился Bayer Diabetes Care. В 2016 г. в результате приобретения подразделения Bayer Diabetes Care компанией Panasonic Healthcare Holdings была образована компания Ascensia Diabetes Care. В настоящее время глюкометр Contour® TS производится компанией Ascensia Diabetes Care. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Информация об авторах / Information about the authors

About the authors

Marina V. Shestakova

Endocrinology Research Centre

Email: nephro@endocrincentr.ru
Acad. RAS, D. Sci. (Med.), Full Prof.

Liubov L. Bolotskaya

Federal Diabetes Register, Endocrinology Research Centre

Email: BolotskayaLiubov@gmail.com
Cand. Sci. (Med.), Endocrinologist

Mariia V. Verbovaia

Center "Diabetes"

Email: mverbovaya@rambler.ru
Cand. Sci. (Med.), Endocrinologist

Marina R. Lukina

Kursk Regional Clinical Hospital

Email: lukinamr@mail.ru
Endocrinologist

Elena G. Rykova

Medical Rehabilitation Center, Belgorod Regional Clinical Hospital of St. Joasaph

Email: elena_belgorod@bk.ru
Endocrinologist

Ekaterina O. Ten

City Polyclinic №94

Email: Tenek@mail.ru
Endocrinologist

Nina V. Kupriianova-Ashina

Outpatient Department of Diabetes Center, Republican Clinical Hospital

Email: kupriyanova-ashina@mail.ru
Endocrinologist

Ekaterina S. Tiunova

Private Clinic Salon "Roden"

Email: jigalova.ek@mail.ru
Endocrinologist

Elena A. Zhdanova

Voronezh Regional Clinical Consulting and Diagnostic Center

Cand. Sci. (Med.), Endocrinologist

Lala Iu. Shabanova

Road Clinical Hospital at station Rostov-Glavnyj

Cand. Sci. (Med.), Endocrinologist

Natalia Iu. Taradaiko

N.A.Semashko Nizhny Novgorod Regional Clinical Hospital

Email: 127natalya127@gmail.com
Endocrinologist

Anna S. Malishevskaia

Sverdlovsk Regional Clinical Hospital №1

Email: avine@mail.ru
Endocrinologist

Alla A. Vachugova

Volgograd Regional Clinical Hospital №1

Email: Avachugova@yandex.ru
Endocrinologist

Karine V. Sogomonian

City Polyclinic №52

Endocrinologist

References

Supplementary files