Achieving target lipid levels with statin and ezetimibe combination therapy

Full Text

Введение Дислипидемия является одним из ведущих факторов риска развития и прогрессирования атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. По данным всероссийского исследования АЙСБЕРГ (Диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза), включавшего 18 489 амбулаторных пациентов, средний возраст которых составлял 60 лет, гиперхолестеринемия наблюдалась у 84% участников [1]. При этом в исследовании ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации) среди 20 360 пациентов в возрасте 25-64 лет, не получавших терапию статинами, выраженная гиперхолестеринемия - общий холестерин (ОХС)≥6,2 ммоль/л и/или холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП)≥4,2 ммоль/л, встречалась более чем в 20% случаев [2]. Дислипидемия детерминирует не только высокую заболеваемость и смертность от болезней системы кровообращения в России, но и обусловливает значительные затраты национальной системы здравоохранения. Так, совокупный экономический ущерб от дислипидемии составляет не менее 1,29 трлн руб. в год, что эквивалентно 1,5% валового внутреннего продукта (по данным за 2016 г.) [3]. В РФ дислипидемия в большинстве случаев выявляется у пациентов высокого и очень высокого риска, что требует незамедлительного назначения гиполипидемической терапии. При этом даже среди пациентов, получающих терапию статинами, достижение целевых значений липидов наблюдается в 12-32% случаев [1, 4]. Комбинированная гиполипидемическая терапия, в том числе с использованием статинов и эзетимиба, является одной из наиболее предпочтительных стратегий достижения целевых значений липидов в различных популяциях пациентов. Эзетимиб: механизм действия и «плейотропные» эффекты Механизм действия эзетимиба связан с локальным избирательным блокированием транспортного белка холестерина NPC1L1 (Nieman-Pick C1-Like 1) в мицеллярном аппарате тонкого кишечника, что приводит к снижению абсорбции пищевого и билиарного холестерина (а также фитостеролов) приблизительно на 50%. Однако компенсаторное усиление синтеза холестерина посредством активации ГМГ-Ко-А-редуктазы является причиной умеренного снижения ХС ЛПНП в пределах 15-20%. Помимо доказанного влияния на уровень ХС ЛПНП, эзетимиб обладает целым рядом других позитивных эффектов, что было продемонстрировано в клинических исследованиях: • снижение объема висцерального жира и увеличение содержания циркулирующего адипонектина [5, 6]; • снижение инсулина плазмы и уровня инсулинорезистентности (HOMA-IR) [5, 7]; • комбинированная терапия эзетимибом и статином в низкоинтенсивном режиме дозирования в сравнении с монотерапией статином в интенсивном режиме дозирования ассоциируется с тенденцией к снижению глюкозы плазмы натощак [8]; • эзетимиб оказывает положительное влияние на ряд характеристик течения неалкогольной жировой болезни печени: снижение уровней аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, g-глутамилтранспептидазы, снижение выраженности стеатоза печени и баллонирования гепатоцитов [9]. Наличие плейотропных эффектов эзетимиба до настоящего времени является спорным вопросом [10]. Высоко вероятно, что положительные эффекты в отношении жирового и углеводного обменов непосредственно связаны с гиполипидемическим эффектом эзетимиба, что не отрицает наличие данных эффектов. Более того, клиническая эффективность эзетимиба в комбинации со статином выше в категории пациентов с сахарным диабетом (СД) по сравнению с пациентами без СД [11]. Это является особенно важным в связи с умеренным увеличением относительного риска (ОР) развития СД на фоне терапии статинами [12]. Достижение целевых уровней липидов - залог эффективной первичной и вторичной кардиоваскулярной профилактики Концепция «лечения до достижения цели» (treat-to-target) является базовым принципом гиполипидемической терапии с целью снижения кардиоваскулярных рисков. Данный подход закреплен рекомендациями Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS), Национального общества по изучению атеросклероза (НОА) и де-факто признается Американской ассоциацией сердца в рекомендациях 2018 г. [13, 14]. Существуют некоторые различия в целевых уровнях ХС ЛПНП, которые могут быть нивелированы в ближайшее время с публикацией новых рекомендаций EAS (табл. 1). Степень снижения ОР развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (НССС) у пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, напрямую зависит от степени снижения ХС ЛПНП от исходных значений и достижения соответствующих риску пациента целевых значений. Так по данным метаанализа 49 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавшего 312 175 пациентов, снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л ассоциировалось со снижением ОР развития больших НССС на 23% (ОР 0,77, 95% доверительный интервал - ДИ 0,75-0,79; p<0,001) [16]. Среди пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца достижение целевых значений ХС ЛПНП независимо ассоциируется со снижением риска НССС. По результатам когортного исследования M. Leibowitz и соавт., в которое были включены 31 619 пациентов, достижение уровня ХС ЛПНП 1,8-2,6 ммоль/л было связано со снижением ОР НССС на 11% (ОР 0,89, 95% ДИ 0,84-0,94; p<0,001) в сравнении с пациентами, имевшими на фоне гиполипидемической терапии значения ХС ЛПНП>2,6 ммоль/л [17]. В ряде работ достижение целевых значений ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л после процедур реваскуляризации было связано со снижением ОР неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 75% [18]. В международном РКИ эзетимиба IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), включавшем 18 144 пациента, перенесших острый коронарный синдром, значения ХС ЛПНП в группе терапии эзетимибом и статином составляли в среднем 1,4 ммоль/л [19]. Достижение данных показателей на фоне комбинированной терапии статином и эзетимибом привело к снижению ОР смерти от кардиоваскулярных причин на 6,4% (ОР 0,936, 95% ДИ 0,89-0,99; p=0,016). По результатам дополнительного анализа РКИ эволокумаба FOURIER (Further cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in subjects with Elevated Risk) отмечено статистически значимое снижение ОР неблагоприятных кардиоваскулярных событий при снижении ХС ЛПНП менее 1,3 (ОР 0,85, 95% ДИ 0,76-0,96) ммоль/л и менее 0,5 (ОР 0,76, ДИ 95% 0,64-0,90) ммоль/л [20]. Отдельно следует отметить, что интенсивное снижение ХС ЛПНП вплоть до достижения целевых значений ассоциируется со значимым снижением ОР неблагоприятных событий также у пожилых пациентов старше 75 лет [21, 22]. Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что гиполипидемическая терапия должна иметь своей целью достижение целевых значений липидов. Одного лишь факта назначения статинов или других гиполипидемических препаратов недостаточно для оптимального снижения кардиоваскулярных рисков. Комбинированная терапия эзетимибом и статинами: физиологическая обоснованность, эффективность, безопасность и экономическая целесообразность Обоснованность комбинированной гиполипидемической терапии с использованием статина и эзетимиба может быть продемонстрирована на различных уровнях. Физиологическая обоснованность. Как было сказано, прием эзетимиба с последующим снижением абсорбции холестерина в кишечнике приводит к компенсаторному усилению биосинтеза холестерина путем активации ГМГ-Ко-А-редуктазы. С другой стороны, прием статинов также связан с активацией компенсаторных механизмов, направленных на поддержание исходных уровней липидов. К таким механизмам относятся усиление абсорбции холестерина в кишечнике и активация пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9, PCSK9). Применение комбинации низких или средних доз статинов и эзетимиба действует посредством комплементарных механизмов: снижение внутриклеточной концентрации холестерина с усилением захвата ХС ЛПНП гепатоцитами (статины) и снижение абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб). Эти механизмы действуют синергично («двойное ингибирование холестерина») и могут обеспечить такой же суммарный эффект, как от монотерапии статинами в высокой дозе - снижение уровня ХС ЛПНП на 45-65% от исходных значений [23]. Безопасность комбинированной терапии статинами и эзетимибом. Комбинированная терапия с использованием статина и эзетимиба, как правило, хорошо переносится пациентами. В исследовании IMPROVE-IT в группе пациентов, получающих симвастатин и эзетимиб, не было выявлено статистически значимого увеличения нежелательных побочных явлений в сравнении с группой монотерапии симвастатином [19]. Профиль побочных эффектов комбинированной терапии существенно не отличался от профиля каждого из препаратов в отдельности. По данным метаанализа 18 РКИ, включавших 14 497 пациентов, среди пациентов, получавших статин и эзетимиб, частота развития мышечных симптомов, повышения креатинкиназы и трансаминаз, гастроинтестинальных симптомов значимо не отличалась от таковой в группе пациентов, получающих статин в режиме монотерапии [24]. Более поздние метаанализы подтверждают полученные ранее данные [25]. Экономическая эффективность. Данные об экономической эффективности комбинированной гиполипидемической терапии с использованием эзетимиба получены в зарубежных исследованиях, что затрудняет экстраполяцию результатов на национальную систему здравоохранения. Тем не менее анализ зарубежных данных позволяет выявить тенденции, которые, вероятно, будут справедливы и для РФ. По данным исследования в США, использование эзетимиба в дополнение к статину является экономически эффективным в рамках вторичной профилактики, а также при первичной профилактике у пациентов с уровнем ХС ЛПНП>2,6 ммоль/л или СД [26]. Другие исследования подтверждают данные выводы, отмечая при этом, что одну из ключевых ролей в обеспечении экономической эффективности комбинированной терапии играет цена эзетимиба [27]. Появление на рынке генерических препаратов, безусловно, позволит сделать комбинированную терапию более доступной для пациентов и менее затратной для системы здравоохранения. Эффективность комбинированной терапии «статин + эзетимиб» в достижении целевых значений липидов. Комбинированная терапия низкими/средними дозами статинов и эзетимибом за счет двух синергичных механизмов действия позволяет достаточно эффективно снижать уровень ХС ЛПНП на 44-53%, что сопоставимо с эффектом высоких доз статинов (табл. 2) [28, 29]. Кроме того, использование эзетимиба в комбинации с максимальными дозами аторвастатина или розувастатина позволяет добиться снижения ХС ЛПНП на 60-70% от исходных значений, что представляет собой ценный инструмент в достижении целевых значений ХС ЛПНП среди пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Применение комбинированной терапии статином и эзетимибом способствует более эффективному достижению целевых значений липидов по сравнению с монотерапией статинами. В исследовании N. Wu и соавт. продемонстрировано, что в группе комбинированной терапии аторвастатином в дозе 20 мг и эзетимибом частота достижения целевых значений ХС ЛПНП>1,8 ммоль/л была значимо выше в сравнении с группой монотерапии аторвастатином в дозе 40 мг - 79,2% против 50% (p=0,016) [30]. В крупном исследовании J. Foody и соавт. (n=17 830) показано, что в условиях реальной клинической практики наиболее эффективным подходом для достижения целевых значений ХС ЛПНП является добавление эзетимиба к статину (справедливо для симвастатина, аторвастатина и розувастатина), а не титрация дозы статина до максимально возможной [31]. По данным регрессионного анализа, добавление эзетимиба к статину ассоциировалось с увеличением вероятности достижения целевых значений ХС ЛПНП в 2,5-3,2 раза. Аналогичные данные были получены в анализе 17 РКИ, проведенном B. Ambegaonkar и соавт. [32]. Добавление эзетемиба к статину приводило к достижению целевых значений липидов в 75,9% случаев, в то время как удвоение дозы статина - в 44,3%. Таким образом, добавление эзетимиба к статину является наиболее эффективной стратегией достижения целевых уровней липидов даже при использовании средних и высоких доз высокоэффективных статинов [33]. Эзетимиб в современных рекомендациях В соответствии с актуальными международными рекомендациями назначение эзетимиба возможно как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Так, в соответствии с рекомендациями EAS 2016 г. и национальными рекомендациями 2017 г. монотерапия эзетимибом возможна в случае доказанной непереносимости статинов (класс рекомендаций - IIa; уровень доказательности - С) [13, 14]. В рамках комбинированной гиполипидемической терапии назначение эзетимиба рекомендуется в дополнение к статину (on top) в случае недостижения целевых значений липидов. В консенсусном документе EAS и Европейского общества кардиологов 2017 г. по использованию ингибиторов PSCK9 назначение эзетимиба также рекомендовано пациентам высокого риска, имеющим на фоне максимально переносимой терапии статинами уровень ХС ЛПНП>2,6 ммоль/л, и пациентам очень высокого риска, имеющим уровень ХС ЛПНП>1,8 ммоль/л на фоне приема статина в максимально переносимой дозе [34]. Рекомендации Американской ассоциации сердца и Американского колледжа кардиологии 2018 г. предполагают назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимой дозе статинов у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, не достигающими целевого уровня ХС ЛПНП (класс рекомендаций - IIb; уровень доказательности - В). Более того, согласно данным рекомендациям, комбинированная терапия средними дозами статинов и эзетимибом потенциально может снижать кардиоваскулярный риск сопоставимо с монотерапией высокими дозами статинов. Таким образом, оправдано добавление эзетимиба к терапии средними дозами статинов у пациентов, которым показана, но по каким-либо причинам невозможна высокодозовая терапия статинами при уровне ХС ЛПНП≥1,8 ммоль/л [15]. В обновленном консенсусном документе Американского колледжа кардиологии по нестатиновой гиполипидемической терапии 2017 г. приведен перечень ситуаций, в которых назначение эзетимиба в качестве дополнения к статину является наиболее оправданным [35]: • необходимость дополнительного снижения ХС ЛПНП до целевых значений менее 25%; • острый коронарный синдром в предшествующие 3 мес; • возраст старше 75 лет; • сердечная недостаточность; • артериальная гипертензия; • курение; • СД; • инсульт в анамнезе; • снижение скорости клубочковой фильтрации; • заболевание периферических артерий; • коронарное шунтирование в анамнезе. Заключение Комбинированная терапия статинами и эзетимибом за счет двух синергичных механизмов действия позволяет эффективно снижать уровень ХС ЛПНП на 44-53% и достигать индивидуальных целевых уровней ХС ЛПНП. Безопасность комбинированной терапии статинами и эзетимибом эквивалентна безопасности монотерапии статинами в сопоставимой дозе. Воспроизведенный (генерический) препарат эзетимиба Отрио, таблетки 10 мг (АО «Акрихин», Россия) биоэквивалентен оригинальному препарату Эзетрол® 10 мг («Шеринг-Плау Лабо Н.В.», Бельгия). Применение препарата Отрио в комбинации с различными статинами позволит сделать комбинированную терапию гиперхолестеринемий более доступной и увеличит частоту достижения целевых уровней липидов у больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска (в том числе при семейной гиперхолестеринемии, хронической болезни почек и СД 2-го типа) [23].

About the authors

Igor I. Shaposhnik

South-Ural State Medical University

Email: shaposhnik@yandex.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Chelyabinsk, Russia

Vadim V. Genkel

South-Ural State Medical University

Email: henkel-07@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files