Pleiotropic effects of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - самое распространенное заболевание печени в мире, представляющее собой печеночный компонент метаболического синдрома (МС) [1-3]. По данным акции «Проверь свою печень» (Челябинск, 2012 г.) НАЖБП является наиболее частой причиной отклонений печеночных проб в популяции региона (рис. 1) [4]. Частота НАЖБП в российской популяции выросла с 27% до 37% - на 10% за 10 лет, коррелируя с ростом частоты ожирения и сахарного диабета 2-го типа. При МС НАЖБП является прогностически неблагоприятным фактором. Помимо угрозы развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [5, 6], доказано, что НАЖБП существенно повышает риск сердечно-сосудистых катастроф. Это связано с тем, что при НАЖБП меняется структура липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), они становятся более инвазивными, что приводит к более раннему развитию атеросклероза и его осложнений даже у пациентов с нормальными показателями липидного спектра. Поэтому крайне важно начать патогенетическую терапию НАЖБП как можно раньше, на начальных этапах ее развития, предотвращая развитие цирроза, канцерогенеза и атеросклероза. Препарат Урсосан входит в стандарты и рекомендации по лечению НАЖБП благодаря воздействию на большинство патогенетических механизмов НАЖБП и большой доказательной базе эффективности его клинического использования. И главное, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК), и Урсосан в частности, - единственное средство, влияющее как на патологические процессы в печени, так и на основные механизмы МС - инсулинорезистентность (ИР) и нарушение обмена холестерина. Цель исследования - оценить влияние препарата Урсосан на фоне модификации образа жизни на стадию стеатоза и фиброза печени, ИР и дислипидемию у больных с НАЖБП c ожирением и метаболическим синдромом (исследование СФЕРА-2). атериалы и методы В исследование включены 70 пациентов (мужчин 36, женщин 34) с избыточной массой тела и картиной жирового гепатоза по данным ультразвукового исследования печени (рис. 2). Пациенты, употребляющие более 40 г этанола в день для мужчин и 20 г этанола в день для женщин или набравшие более 8 баллов по опроснику AUDIT, в исследование не включались. Остальные распределены случайным образом на 2 группы, сопоставимые по полу, возрасту, индексу массы тела - ИМТ (табл. 1). Проведено общеклиническое обследование с оценкой клинических симптомов и синдромов, определением липидного спектра крови (липидограмма), ИР (уровень глюкозы крови, гликированного гемоглобина, инсулина) и подсчетом HOMA-индекса, стигм воспаления (С-реактивный белок - высокочувствительный тест), цитолиза, холестаза, гепатодепресии. Оценка стадии фиброза и стеатоза печени выполнена на фиброскане FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов и программным обеспечением CAР. Для неинвазивной оценки стадии фиброза и стеатоза печени применены сывороточные тесты APRI, FIB-4, FORNS, NAFLD fibrosis score, FLI. Всем пациентам назначена терапия на 24 нед: пациентам основной группы (n=50) - диета с ежедневными аэробными нагрузками и Урсосан 15 мг/кг в сутки, группы сравнения (n=20) - диета с ежедневными аэробными нагрузками. До и после курса лечения проведена оценка качества жизни по опроснику SF-36. Статистический анализ полученных результатов проводили с применением программного пакета для статистического анализа IBM SPSS Statistics 19. Результаты Характерными чертами исследуемой группы пациентов было присутствие составляющих МС (см. табл. 1). Так, каждый десятый страдал сахарным диабетом 2-го типа, каждый четвертый имел нарушение гликемии натощак. Более 1/2 пациентов страдали гипертонической болезнью с приемом гипотензивных препаратов и дислипидемией с гипертриглицеридемией. Около 1/2 пациентов имели патологию билиарного тракта (некалькулезный холецистит, холестероз желчного пузыря, билиарный сладж, полипы желчного пузыря). По данным биохимического исследования (табл. 2) имелся синдром цитолиза с увеличением преимущественно уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) от 1,5 нормы, g-глутамилтранспептидазы (ГГТП) - от 1,5 нормы. С-реактивный белок (СРБ) до лечения в обеих группах превышал нормальный уровень в среднем на 25%. Уровень гликемии натощак был повышен не у всех пациентов, однако HOMA-индекс повышен до лечения в обеих группах. Нарушения липидного обмена выявлены у всех пациентов: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, увеличение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в сочетании с относительно низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) предопределяло высокий индекс атерогенности. Диагностика стадии фиброза и стеатоза печени при НАЖБП - несомненно, важный этап в обследовании пациентов. Биопсия печени остается «золотым стандартом» диагностики этиологических факторов заболевания печени, стадии фиброза и стеатоза. Однако при НАЖБП не всегда есть клинические показания к проведению биопсии печени. Появление неинвазивных методов диагностики фиброза и стеатоза печени дает возможность врачу как диагностировать стадию заболевания при первичном обращении, так и оценить результат лечения. Это важно и для медицинских технологий, и для мотивации пациента в процессе лечения. Для получения корректных результатов у пациентов с ИМТ>25 и синдромом цитолиза и холестаза необходимо использовать фиброскан модели FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов и программным обеспечением CAР. Диагностическая точность, чувствительность и специфичность метода от 80% и выше. В этом случае одновременно оператор получает данные стадии фиброза и стеатоза печени. Оценивая данные фибросканирования (рис. 3), следует отметить, что 1/2 пациентов в исследуемых группах имели легкий фиброз (не более II стадии), однако стеатоз печени более II стадии имели более ½ пациентов основной группы и более 40% пациентов - группы сравнения. Получена корреляция (r≥0,3) стадии фиброза печени при НАЖБП с уровнем АСТ, ГГТП, креатинина, HOMA-индекса, ИМТ, что позволяет рассматривать изменения этих показателей в качестве предикторов прогрессирования заболевания. Стадия стеатоза печени при НАЖБП коррелировала (r≥0,3) с уровнем триглицеридов, холестерина, ЛПВП, коэффициентом атерогенности, СРБ, стадией фиброза, ИМТ, что также необходимо учитывать при ведении данной группы пациентов. Кроме инструментальных методов диагностики фиброза печени, в практике удобно использовать сывороточные методы оценки фиброза. На сегодняшний день наиболее информативными в диагностике фиброза и стеатоза печени при НАЖБП считаются APRI, FIB-4, FORNS, NAFLD fibrosis score, FLI. Все эти сывороточные модели диагностики основаны на стигмах воспаления, цитолиза, ИР, липидного профиля, что подтверждают полученные корреляции этих показателей с данными фибросканирования печени. Применение двух принципиально разных методов неинвазивной диагностики фиброза и стеатоза печени позволяет с максимальной точностью определить стадию заболевания печени. Пациентам основной группы были назначены индивидуальная низкоуглеводная диета и ежедневные аэробные нагрузки в сочетании с приемом Урсосана 15 мг/кг массы тела в сутки на 24 нед. Пациенты группы сравнения получили аналогичные рекомендации по модификации образа жизни, Урсосан в этой группе не назначался. Эффективность терапии оценена в обеих группах через 24 нед по всем изучаемым показателям. Одним из важных результатов была оценка динамики клинической картины заболевания (рис. 4). Отмечается снижение частоты болевого синдрома в правом подреберье, кишечной диспепсии, более убедительно выраженное в основной группе (р<0,05). Это связано с холеретическим действием Урсосана, также известным механизмом влияния на состав кишечной микрофлоры и регресс синдрома избыточного бактериального роста. На фоне проводимой терапии снижение ИМТ произошло в обеих группах (основная - -4,9%, группа сравнения - -4,8%). При повторном биохимическом исследовании (табл. 3) выявлены снижение Ме аланинаминотрансферазы на -24% (р<0,001) в 1-й группе и -11% (р<0,05) - во 2-й; аспартатаминотрансферазы - на -32% (р<0,001) и -13% (р<0,05) соответственно; g-глутамилтранспептидазы - -33% (р<0,001) и -22% (р<0,05); гликированного гемоглобина - -17% (р<0,05) и -10% (р>0,05); HOMA-индекса - -15% (р<0,04) и -7% (р=0,1); общего холестерина - -12% (р<0,05) и -5% (р=0,15); триглицеридов - -21% (р<0,05) и -9% (р>0,05); липопротеидов низкой плотности - -21% (р<0,05) и -9% (р>0,05); липопротеидов высокой плотности - +28% (р<0,05) и +5% (р=0,7); стеатоза печени (dВ/м2) - -26% (р<0,01) и -7% (р<0,05) соответственно; снижение на 1 стадию (Metavir) фиброза печени - у 40% пациентов 1-й группы. Таким образом, положительная динамика отмечена на фоне модификации образа жизни в обеих группах, однако цитопротективный, антиоксидантный и противовоспалительный эффект (влияние на избыточный апоптоз) Урсосана, а также доказанное ранее гипохолестеринемическое действие позволили достичь лучших результатов в основной группе. Несомненно, важным явилось влияние препарата на ИР, которая лежит в основе метаболических изменений печени и других органов при МС. Известно, что снижение массы тела более 5% от исходной массы всегда уменьшает выраженность стеатоза печени. Но динамика стадии фиброза и стеатоза печени у больных с НАЖБП на фоне терапии Урсосаном показала более значимые изменения (рис. 5, 6). Так, стадия стеатоза в группе пациентов, получавших Урсосан, снизилась на 1 в 73% случаев, по сравнению с 23% - в группе сравнения. Стадия фиброза снизилась на 1 стадию у 40% пациентов в отличие от 7% в группе сравнения. Согласно данным сывороточных тестов диагностики фиброза и стеатоза печени (рис. 7), во всех случаях стадия стеатоза и фиброза печени достоверно уменьшилась после комбинированной терапии, включающей модификацию образа жизни и применение Урсосана 15 мг/кг в сутки в течение 24 нед. При оценке качества жизни с помощью опросника SF-36 (рис. 8) у всех пациентов отмечалось снижение показателей, характеризующих физический и психологический компоненты здоровья. После проведенного лечения отмечалось достоверное (р<0,05) улучшение показателей, характеризующих физический и психологический компонент здоровья: повышение уровня физического функционирования (PF), снижение интенсивности болевого синдрома (ВР), повышение жизненной активности (VT), социального функционирования (SF), улучшение психического здоровья (MH), за счет этого - повышение уровня ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), и, соответственно, повышение уровня общего состояния здоровья (GH). Обсуждение Влияние УДХК на клинические, биохимические, морфологические параметры НАЖБП продолжает изучаться. Считается, что положительное влияние препаратов УДХК при неалкогольном стеатогепатите может быть обусловлено тем, что они уменьшают апоптоз гепатоцитов и сывороточные уровни фактора некроза опухоли a [7-9]. По данным нескольких исследований, таурин-связанная УДХК может уменьшать проявления оксидативного стресса в эндоплазматическом ретикулуме, восстанавливать чувствительность мышечной ткани и гепатоцитов к инсулину и уменьшать выраженность стеатоза печени. По данным метаанализа (Hiang и соавт., BMS Gastroenterology, 2013), при монотерапии УДХК в 5 исследованиях показано уменьшение печеночных функциональных тестов (АСТ, АЛТ, ГГТП), в 2 - уменьшение стеатоза и фиброза. При комбинированной терапии все 5 исследований выявили значительное уменьшение биохимических тестов, в 2 - показано снижение стадии стеатоза и фиброза. У пациентов, принимавших высокую дозу УДХК (28-35 мг/кг в сутки), выявлено значительное снижение уровня глюкозы, гликированного гемоглобина и инсулина. Заключение, сделанное авторами: УДХК эффективна как при монотерапии, так и при назначении с другими препаратами. В недавно опубликованном исследовании V. Ratziu и соавт. 126 пациентов в течение года получали УДХК в дозе 28-35 мг/кг массы тела. Отмечено снижение активности АЛТ на 28,3% по сравнению с исходным уровнем и снижением на 1,6% в группе плацебо (р<0,001). Также уменьшался уровень АСТ на 8% по сравнению с +9% в группе плацебо. Нормализация уровня АЛТ достигнута у 24,5% больных в группе УДХК и 4,8% - в группе плацебо (р<0,001). Показатели FibroTest, отражающие выраженность фиброза, значительно снизились на фоне терапии УДХК. В нашем исследовании мы попытались решить задачи модификации образа жизни пациентов с НАЖБП и МС и улучшить функциональное состояние печени на фоне 24-недельного приема Урсосана в условиях реальной клинической практики. Как было показано выше, НАЖБП становится наиболее распространенной патологией печени по региональным данным. Модификация образа жизни с разработкой индивидуальных рекомендаций является основой терапии НАЖБП. Согласно полученным данным, модификация образа и снижение массы тела положительно влияют на метаболические процессы. Получена положительная динамика в коррекции дислипидемии, ИР, активности воспаления при снижении массы тела менее 5% в обеих группах. Это значимый результат, так как только модификация образа жизни может повлиять на прогноз пациента в отдаленном периоде. Однако по ряду изучаемых показателей не получено достоверных различий в группе сравнения, при этом в группе пациентов, получавших терапию Урсосаном, были достигнуты лучшие результаты. Это отразилась также и в положительной клинической динамике, и в динамике стадии фиброза и стеатоза печени, изученной с помощью комплекса неинвазивных методов. Оценка стадии фиброза и стеатоза печени на фиброскане FibroScan 502 TOUCH с ультразвуковым датчиком для тучных пациентов и программным обеспечением CAР за последние годы доказала свою высокую чувствительность и специфичность (более 80%). Поэтому фибросканирование печени с оценкой стадии фиброза и стеатоза печени является высокоинформативным экспресс-методом диагностики стадии НАЖБП, определения тактики ведения пациента и оценки эффективности терапии. Для индивидуального прогноза пациента важно отсутствие прогрессирования стадии фиброза и стеатоза или их регресс. Интересны показатели, влияющие на процесс фиброзирова ния в печени при НАЖБП. При оценке данных получена корреляция стадии фиброза печени при НАЖБП с уровнем АСТ, ГГТП, креатинина, HOMA-индекса, ИМТ, что позволяет рассматривать изменения этих показателей в качестве предикторов прогрессирования заболевания. Стадия стеатоза печени важна как для прогноза заболевания, так и для выбора терапии, оценки ее эффективности. Стеатоз печени при НАЖБП коррелировал с уровнем триглицеридов, холестерина, ЛПВП, коэффициентом атерогенности, СРБ, стадией фиброза, ИМТ, что также необходимо учитывать при ведении данной группы пациентов. Сывороточные тесты для диагностики фиброза и стеатоза печени легко применимы в повседневной клинической практике, учитывая компьютеризацию медицинской деятельности. Тесты позволяют интегрировать полученные клинические и биохимические данные при первичном обращении пациента и для оценки динамики после проведенной терапии. Однонаправленное изменение значений сывороточных тестов в группе, получавшей Урсосан, в сочетании с данными динамики фибросканирования делает этот результат достоверным. Таким образом, применение Урсосана на фоне индивидуально подобранной диеты и аэробных физических нагрузок позволило достоверно уменьшить частоту клинических симптомов и синдромов при НАЖБП, снизить стигмы воспаления, ИР и дислипидемии по сравнению с немедикаментозной терапией. Неинвазивная диагностика стадии фиброза и стеатоза, проведенная комплексом различных методов, подтвердила достоверное снижение стадии стеатоза печени по сравнению с немедикаментозной терапией. Терапия Урсосаном не менее 24 нед в сочетании с модификацией образа жизни, воздействуя на метаболические, провоспалительные механизмы, профилактирует риски и осложнения МС, улучшает качество жизни и прогноз пациентов с НАЖБП.

About the authors

Irina Yu. Pirogova

South Ural State Medical University, Medical Center "Lotos"

Email: irina_pirogova@inbox.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Chelyabinsk, Russia

Sofia V. Yakovleva

Medical Center "Lotos"

Email: yakovlevas7479@yandex.ru
Head of the Department of Therapy Chelyabinsk, Russia

Tatyana V. Neuimina

Medical Center "Lotos"

doctor-gastroenterologist Chelyabinsk, Russia

Sergey P. Sinitsyn

South Ural State Medical University

Email: sinitsinsp@lenta.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Chelyabinsk, Russia

Vasily S. Chulkov

South Ural State Medical University

D. Sci. (Med.), Prof. Chelyabinsk, Russia

References

Supplementary files