Nephroprotective properties of glucose-lowering drugs

Full Text

Введение Сахарный диабет (СД) - хроническое неинфекционное заболевание, темпы роста распространенности которого приобрели масштаб мировой эпидемии [1]. По оценкам экспертов, в 2017 г. во всем мире насчитывалось 451 млн человек (в возрасте 18-99 лет) с СД. Ожидается, что к 2045 г. эти показатели возрастут до 693 млн [2]. Диабетическая нефропатия (ДН) - одно из тяжелых хронических осложнений СД, повышающее инвалидизацию и смертность. ДН является основной причиной развития терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) в развитых странах и со временем затрагивает около 30% пациентов [3, 4]. По данным Федерального регистра СД, в России в 2016 г. частота регистрации ХБП составила 23% всех пациентов с СД 1-го типа и 6,9% при СД 2-го типа (СД 2) [5]. ХБП - понятие, принятое нефрологическим сообществом для определения поражения почек независимо от первичного диагноза, характеризующееся такими диагностическими критериями, как экскреция альбумина с мочой (альбуминурия - АУ) и скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которые выступают в качестве маркеров повреждения почек. Для постановки диагноза ХБП требуется дважды подтвержденное снижение СКФ, сохраняющееся в течение как минимум 3 мес или дважды подтвержденное повышение соотношения альбумин/креатинин в течение 1 мес [5, 6]. Методы предупреждения прогрессирования ДН включают в себя общие мероприятия по изменению образа жизни, контроль гликемии и артериального давления (АД), блокаду ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, соблюдение низкохолестериновой диеты и поддержание нормального уровня мочевой кислоты [7, 8]. Несмотря на большие достижения в области контроля гликемии и АД, диабетическая болезнь почек признана независимым фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и эквивалентом ишемической болезни сердца по риску осложнений. Кроме того, в классификации кардиоренальных взаимоотношений выделен хронический нефрокардиальный синдром 4-го типа, отражающий инициирующую роль хронической почечной патологии в снижении коронарной функции, развитии гипертрофии миокарда левого желудочка и повышении риска серьезных кардиоваскулярных событий посредством общих гемодинамических, нейрогормональных и иммуннобиохимических обратных связей [9]. Потенциально нефропротективные препараты, такие как антагонисты рецептора эндотелина и парикальцитол, на разных стадиях ХБП не доказали своей эффективности и безопасности. Поэтому основой фармакологического лечения ХБП остаются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина 2-го типа [10]. Появление сахароснижающих препаратов с принципиально новыми механизмами действия, к которым относятся ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), агонисты глюкагоноподобного пептида 1-го типа (аГПП-1), ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа, может позволить выработать оптимальную лечебную тактику для предупреждения возникновения и лечения ДН [10, 11]. В настоящее время иНГЛТ-2 представляют собой новую группу сахароснижающих препаратов, рекомендованных Американской диабетической ассоциацией (American Diabetes Association, ADA) и Европейской ассоциацией по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) как препараты 2-й линии после метформина для достижения целевого уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) или при непереносимости метформина у пациентов с ХБП и/или хронической сердечной недостаточностью [12]. Почки играют значительную роль в гомеостазе глюкозы, их ключевое влияние заключается в реабсорбции отфильтрованной глюкозы в проксимальных почечных канальцах, где в сутки фильтруется около 180 г глюкозы [13]. Реабсорбция глюкозы из просвета почечного канальца обеспечивается с помощью белков-переносчиков семейства НГЛТ 1-го (SGLT1) и 2-го (SGLT2) типов, осуществляющих транспорт глюкозы, сопряженный с натрием внутрь клетки канальца. НГЛТ-2 представляет собой низкоаффинный транспортер с высокой пропускной способностью, с помощью которого около 90% глюкозы реабсорбируется в сегменте S1 проксимального почечного канальца (рис. 1). Оставшиеся 10% реабсорбируются через переносчик НГЛТ-1 с высокой аффинностью и низкой емкостью в сегменте S3 проксимального канальца, обусловливая отсутствие глюкозы или ее минимальное количество в моче здоровых людей [13, 14]. Аглюкозурия поддерживается до тех пор, пока не будет превышен почечный порог в 11 ммоль/л. Однако при СД 2 экспрессия транспортера НГЛТ-2 повышается, почечный порог увеличивается, и глюкоза в моче отсутствует и при более высоком ее уровне в крови, таким образом транспорт НГЛТ-2 работает контрпродуктивно. Ингибирование НГЛТ-2 у таких пациентов приводит к снижению порога реабсорбции глюкозы в моче и как следствие - к коррекции гипергликемии [14]. Кроме того, в настоящее время активно обсуждаются потенциальные прямые почечные эффекты медикаментозного ингибирования НГЛТ-2 (рис. 2). К ним относят уменьшение гиперфильтрации и снижение активности локальной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы: предполагается, что снижение доставки натрия к области macula densa приводит к подавлению тубулогломерулярной обратной связи, что, в свою очередь, способствует афферентной вазодилатации, усилению почечного кровотока и гиперфильтрации, которая является потенциальным фактором риска развития ДН. Ингибиторы НГЛТ-2 снижают реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, вызывая посредством тубулогломерулярной обратной связи вазоконстрикцию афферентных артериол и уменьшение гиперфильтрации. Клинически это проявляется в снижении СКФ примерно на 4-6 мл/мин/1,73 м2, которое полностью обратимо и в большинстве случаев интерпретируется как признак эффективности. Следует учитывать, что у больных со значительным снижением почечной функции более высокий риск развития нежелательных эффектов (повышения концентраций креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона, гиповолемии и артериальной гипотензии) [3, 14, 15]. В качестве еще одного положительного эффекта рассматривается уменьшение тубулотоксичности глюкозы и тубулярной гипертрофии (вследствие снижения образования конечных продуктов гликирования и активных форм кислорода) [14]. Кардио- и нефропротективные эффекты ингибирования НГЛТ-2 продемонстрированы в нескольких крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (см. таблицу). Исследование EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), включавшее 7020 пациентов с СД 2 и установленными ССЗ, целью которого стало изучение сердечно-сосудистой безопасности эмпаглифлозина и его влияния на первичную конечную точку (3-Р MACE: смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт) и смерть от любой причины, показало, что их частота на фоне приема препарата ниже по сравнению с группой плацебо [16-18]. Результаты исследования вторичных почечных исходов представлены Американским обществом нефрологов в 2015 г. Лечение эмпаглифлозином значительно сокращало начало или прогрессирование микроальбуминурии (снижение риска на 39 и 38% соответственно). В группе приема эмпаглифлозина отмечено снижение частоты случаев удвоения уровня сывороточного креатинина на 46%, частоты начала заместительной почечной терапии (ЗПТ) на 55% по сравнению с плацебо. Последующее наблюдение пациентов продемонстрировало долгосрочную стабилизацию почечной функции в группе приема эмпаглифлозина [3, 12, 17]. В исследовании CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study), объединившем данные 2 исследований (САNVAS и CANVAS-R), в которых участвовали 10 142 человека с СД 2 и высоким риском ССЗ с целью оценки влияния канаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы, показано снижение 3-Р MACE аналогично исследованию EMPA-REG OUTCOME [17]. Несмотря на то что на основании заранее определенного дизайна исследования почечные исходы не рассматривались, результаты показали положительные эффекты в снижении прогрессирования АУ (снижение на 27%) в группе приема канаглифлозина. Достижение комбинированной почечной конечной точки (снижение СКФ на 40%, потребность в ЗПТ или смерти от почечных причин) было снижено на 40% [18, 20, 21]. В 2018 г. в связи с достижением установленных конечных точек досрочно завершилось крупное международное проспективное рандомизированное исследование CREDENCE (Canagliflozin and Renal Endpoints in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) по оценке влияния канаглифлозина на время до наступления конечной почечной точки по сравнению с плацебо, включающее 4401 человека с СД 2 и установленной ХБП (соотношение альбумин/креатинин в моче 300-5000 мг при СКФ 30-90 мл/мин/1,73 м2), которые получали максимальную дозу блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [3, 22, 23]. Исследование предназначено для оценки влияния канаглифлозина на риск почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 с уже установленной ХБП по сравнению с плацебо в дополнение к стандартному лечению, результаты исследования ожидаются в 2019 г. [19]. По результатам недавно завершившегося исследования DECLARE-TIMI-58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 58) по влиянию дапаглифлозина на сердечно-сосудистые исходы у разнородных групп пациентов (как с уже установленными ССЗ, так и с факторами риска) прием препарата не приводил к достоверному снижению 3-Р MACE по сравнению с плацебо, однако показал положительные результаты по снижению летальности от ССЗ и хронической сердечной недостаточности. При оценке почечных исходов выявлено значимое снижение прогрессирования нарушения функции почек при приеме препарата, что согласуется с ранее описанными исследованиями [24, 25]. В целом все описанные исследования демонстрируют значительное снижение АУ, которая является маркером наличия и прогрессирования ДН. При ингибировании НГЛТ-2 эффект проявляется практически сразу после начала лечения и сохраняется длительное время. Таким образом, полученные данные подтверждают нефропротективный класс-эффект иНГЛТ-2 [3]. аГПП-1 - класс сахароснижающих препаратов, представляющих собой аналоги человеческого ГПП-1, которые улучшают гликемический контроль с помощью многих механизмов, основные из которых усиление секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и подавление выработки глюкагона посредством стимуляции рецепторов ГПП-1, ответ на поступление в кишечник углеводов, замедление эвакуляции пищи из желудка, уменьшение чувства голода [26]. Последние годы активно обсуждаются благоприятные плейотропные воздействия препаратов этой группы на сердечно-сосудистую систему и почки [27] (рис. 3). Представитель этого класса препаратов лираглутид в исследовании LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results), заключавшемся в оценке влияния препарата на 3-Р МАСЕ, показал уменьшение сердечно-сосудистых событий на 13%, смертности от всех причин на 15%, а смертности от ССЗ на 22%. Лираглутид стал первым из этого класса препаратов, доказавшим преимущества в снижении сердечно-сосудистых событий и смертности. В исследовании оценены почечные исходы в дополнение к сердечно-сосудистым конечным точкам. Комбинированный показатель частоты развития микрососудистых осложнений заболеваний почек и глаз был статистически значимо ниже в группе лираглутида (отношение риска - ОР 0,84 при 95% ДИ от 0,73 до 0,97; p=0,02). Причем такое снижение в основном обусловлено более низкой частотой развития нефропатии в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (1,5 и 1,9 случая на 100 человеко-лет наблюдения соответственно; ОР 0,78 при 95% ДИ от 0,67 до 0,92; p=0,003). Частота развития ретинопатии была статистически незначимо ниже в группе лираглутида по сравнению с группой плацебо (0,6 и 0,5 случая на 100 человеко-лет; ОР 1,15 при 95% ДИ от 0,87 до 1,52; p=0,33) [18, 28, 29]. В исследовании SUSTAIN-6 (Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes With Semaglutide in Subjects With Type 2 Diabetes) у пациентов, получавших семаглутид, риск первичного комбинированного исхода смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта был на 26% ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. Так же как и в LEADER, был более низкий риск возникновения или ухудшения нефропатии преимущественно за счет макроальбуминурии, но более высокий риск осложнений диабетической ретинопатии, чем у пациентов в группе плацебо [29]. В исследование HARMONY (Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease) с дизайном, сходным с предыдущими исследованиями, были включены почти 9500 пациентов, получающих альбиглютид или плацебо в течение 1,6 года. В группе приема препарата наблюдалось снижение риска 3-Р MACE на 22%. Особый интерес представляла оценка некоторых параметров, таких как медуллярный рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы и гематологические злокачественные новообразования, панкреатит, тяжелая гипогликемия, реакции в месте инъекции, иммунологические реакции, диабетическая ретинопатия, ухудшение почечной функции и смерть от любой причины, которые не показали статистически значимой разницы между группами [30, 31]. В более раннем исследовании ELIXA (Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome) применение аГПП-1 ликсенатида, представляющего собой препарат с меньшей продолжительностью действия, чем у лираглутида, но сходный с ним по структуре, не приводило к каким-либо преимуществам у больных СД и с недавно перенесенным острым коронарным синдромом. На данный момент неясно, является ли улучшение прогнозов ССЗ следствием класс-эффекта аГПП-1 или это происходит только благодаря специфическим свойствам конкретных препаратов. Будущие результаты клинических испытаний, таких как REWIND (Researching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) по эффектам дулаглутида и PIONEER 6 по эффектам семаглутида на первичные и вторичные конечные точки помогут ответить на этот вопрос [28, 30]. Препараты класса ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа, как и аГПП-1, относятся к группе инкретинов, их механизм действия основан на блокировании фермента ДПП-4, который обеспечивает деградацию ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида. Исследования показали, что фермент ДПП-4 помимо ДПП-4 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида имеет множество субстратов, один из них - фактор стромальных клеток-1a (SDF-1a), широко экспрессирующийся в клетках дистальных канальцев, повышение активности которого приводило к повышенной натрийуретической активности [10, 32]. Ингибиторы ДПП-4 продемонстрировали эффективность в снижении уровня гликемии с низким риском гипогликемий во многих исследованиях. Помимо сахароснижающих свойств оценивались эффекты алоглиптина, линаглиптина и ситаглиптина на сердечно-сосудистую безопасность и функцию почек. По результатам исследований эти препараты показали свою безопасность в отношении ССЗ, а при оценке функции почек наблюдалось снижение АУ в течение 3-6 мес, тогда как СКФ оставалась стабильной в течение всего периода наблюдения [6]. В исследовании CARMELINA (Effect of Linagliptin vs Placebo on Major Cardiovascular Events in Adults With Type 2 Diabetes and High Cardiovascular and Renal Risk) по долгосрочному влиянию линаглиптина на ССЗ, смертность и функцию почек у пациентов с СД и доказанной сердечно-сосудистой патологией и/или ХБП, несмотря на наблюдаемую сердечно-сосудистую безопасность по сравнению с группой плацебо, явных преимуществ выявлено не было, однако в группе приема препарата наблюдалось положительное влияние на снижение АУ на 14% [10, 33]. В настоящее время проводится исследование MARLINA-T2D (Linagliptin and its effects on hyperglycaemia and albuminuria in patients with type 2 diabetes and renal dysfunction), цель которого в оценке влияния линаглиптина на эффективность, безопасность и прогрессирование нефропатии у пациентов с СД 2 и подтвержденной ХБП. В исследование включены пациенты с микро- или макроальбуминурией, получающие лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина 2-го типа [10]. Заключение Таким образом, влияние новых классов сахароснижающих препаратов на функцию почек не вызывает сомнений. В группе иНГЛТ-2 уже можно говорить о класс-эффекте по снижению сердечно-сосудистых и почечных рисков и рекомендовать их применение при доказанных ССЗ и ХБП. Проанализировав полученные результаты исследований по препаратам инкретинового ряда, можно сделать вывод об их сердечно-сосудистой безопасности, а в некоторых исследованиях и положительном влиянии на функцию почек в виде снижения АУ. О так называемом класс-эффекте можно будет судить после завершения ряда текущих исследований, так как большинство полученных результатов по почечной функции и клиническим почечным исходам скорее представляют собой данные по безопасности, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований с конечными точками, сосредоточенными на почечных аспектах. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena V. Pokrovskaya

Endocrinology Research Centre

Email: pokrovskaya.93@mail.ru
Clinical Resident Moscow, Russia

Natalia P. Trubitsyna

Endocrinology Research Centre

Email: trubicina@mail.ru
Moscow, Russia

Natalia V. Zaytseva

Endocrinology Research Centre

Email: nata.zaec@gmail.com
Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files