Clinical guidelines and expert opinion on the use of antiarrhythmic drugs in actual practice

Full Text

Нарушения ритма сердца (НРС) являются одним из самых сложных разделов клинической кардиологии. Значительные трудности представляет не столько купирование, сколько предупреждение рецидивирования аритмий. Более того, применение того или иного антиаритмического препарата (ААП), направленное на устранение аритмии, может вызвать проаритмические эффекты и/или тяжелые осложнения. Важным аспектом становится желание самого пациента длительно применять ААП. Для этого необходимо ответить на вопрос, продлевает ли такое лечение его жизнь, ведет ли к улучшению ее качества, вызывает ли побочные и нежелательные эффекты? Наиболее важным следствием всех исследований, посвященных ААП, должен стать более обдуманный подход к лечению конкретного НРС. При назначении ААП необходимо знать не только механизм действия препарата, но и помнить о том, что часто перед нами полиморбидный пациент. Несмотря на значительные успехи в разработке новых инвазивных технологий по лечению тахиаритмий, ААП остаются основными средствами для терапии. С позиций современной доказательной медицины оправданным является назначение только тех лекарственных средств, которые доказали не только свою эффективность, но и высокую безопасность по результатам многоцентровых клинических исследований. Однако недостаток доказательной базы определяет сложность выбора ААП и часто не позволяет в полной мере оценить безопасность препарата у конкретного пациента. Существенные различия имеются и в инструкциях к препаратам, рекомендациях и реальной клинической практике. Кроме того, в рекомендациях, в том числе российских, большое внимание уделяется ААП, отсутствующим в российской клинической практике. Цель статьи - обсуждение ААП, широко применяемых именно в России. На практике до сих пор клиницисты используют классификацию E. Vaughan Williams [1], предложенную в 1984 г., которая имеет ряд недостатков: 1) является гибридной, поскольку класс I и IV - это блокаторы ионных каналов, класс II - блокаторы рецепторов, класс III - комбинированное действие на процессы реполяризации потенциала действия; 2) влияние, характерное для определенного класса веществ, может быть вызвано разными механизмами. Например, удлинение потенциала действия может быть следствием блокирования одного или нескольких калиевых каналов или активностью натриевых и кальциевых каналов; 3) предусматривает антиаритмическое действие в результате блокирования каналов и токов, однако не предусматривает, что и активация каналов или рецепторов может привести к антиаритмическому эффекту; 4) не является полной, так как не включает a-адреноблокаторы (АБ), холинергические агонисты, дигиталис и аденозин; 5) базируется на данных, полученных на здоровых тканях; 6) не учитывает того, что ААП могут оказывать свое влияние разным образом - замедляя тахикардию, прекращая таковую или предотвращая ее возникновение. Классификация сильно упрощает проблему механизмов антиаритмического воздействия и тем самым может создать ошибочное впечатление о том, что мы знаем об этой проблеме больше, чем есть на самом деле. Тем не менее она предлагает общую схему характеристики даже для препаратов, трудно поддающихся классификации, что делает ее удобной для практического применения. Различия в исследованном контингенте больных и характере аритмии позволяют рекомендовать тот или иной ААП одним пациентам и не рекомендовать другим, не распространяя данные какого-либо одного исследования на всю популяцию. Проведение антиаритмической терапии (ААТ) требует взвешенного подхода у пациентов, имеющих выраженное структурное поражение сердца (СПС). Однако мы часто манипулируем слишком широким и неоднозначным понятием «структурное поражение сердца». СПС не должно заменять конкретных клинических ситуаций при решении вопроса об индивидуальном выборе эффективного и безопасного ААП как для купирования, так и для профилактики тахиаритмии. Применительно к ААП IA, IC и IV классов противопоказаниями для назначения ААТ являются острый коронарный синдром, выраженная гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ)>14 мм, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ)<40% и рубцовые изменения в миокарде. Важнейшим для ААТ стало исследование CAST I (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) 1989 г. [2], в которое включили 1498 больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), имевших ФВ ЛЖ>40% и бессимптомные или малосимптомные желудочковые аритмии (ЖА); 755 больных получали терапию энкаинидом или флекаинидом, наиболее сильными ААП на тот период времени, 743 лица были включены в группу плацебо. Несмотря на успешное подавление ЖА у 70% пациентов, получавших энкаинид и флекаинид, исследование было остановлено досрочно, поскольку общая смертность за 10 мес увеличилась в 2,5 раза, в том числе аритмогенная - в 3,6 раза по сравнению с группой плацебо. Предполагалось, что больные в исследовании CAST I недостаточно тяжелые, в связи с чем было начато исследование CAST II [3], в которое отбирались пациенты с давностью ИМ не более 3 мес и ФВ не более 40%. Допускалось наличие устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ). Проводилась терапия ААП IС класса морацизином (Этмозин®) в высоких дозах. Исследование также было остановлено досрочно, поскольку уже в первые две недели возросла кардиальная смертность (2,6% в сравнении с 0,5% в группе плацебо) и шансы на снижение долгосрочной летальности расценивались как невысокие. Впечатление, произведенное на медицинскую общественность исследованиями CAST I и II, оказалось огромным, на основании полученных данных стало складываться устойчивое представление об опасности применения любых ААП I класса, в любых дозах, при любых нарушениях ритма, у больных с любым структурным заболеванием сердца. Вместе с тем анализ результатов CAST показал, что механизмы проаритмического действия флекаинида и энкаинида могут быть специфичны для исследованной категории больных, т.е. при сочетании недавнего ИМ, сниженной ФВ ЛЖ и ЖА, поскольку в предшествующей базе данных по этим препаратам отсутствуют сведения о столь частой и серьезной проаритмии. Эти механизмы состоят в неоднородном замедлении проведения импульсов в миокарде желудочков, особенно на высоте ишемии, и в возникновении зон функциональных блокад в участках ишемизированного миокарда со сниженной лабильностью при внеочередном (более раннем) возбуждении миокарда в случае экстрасистолии, особенно при экстрасистолии типа R на Т. При этом создаются условия для возникновения в миокарде волн re-entry, что может привести к фибрилляции желудочков [4]. В таких условиях ААП, которые увеличивают опасность появления зон функциональной блокады и одновременно экстрасистолии, действительно могут быть опасны. Дополнительное назначение b-АБ независимо от других факторов снижало аритмическую смертность на 33% (р=0,036). «Легкое» подавление ЖА (малыми и средними дозами препаратов) независимо от других факторов снижало аритмическую смертность на 41% (р=0,003) [5, 6]. Метаанализ К. Тео и соавт. 1993 г. касался исключительно больных острым ИМ [7]. По данным метаанализа, изучавшего результаты применения ААП I класса у 11,7 тыс. больных, разница в летальности с группой контроля оказалась сравнительно небольшой (5,6 и 5,0%; отношение рисков - ОР 1,14; р=0,03). Между тем результаты этого метаанализа легко распространились на всех больных со СПС, если не учитывать значительное число работ, в которых действие препаратов I класса изучено при довольно широком спектре заболеваний сердца и результаты оказались далеко не столь однозначными, как в исследованиях CAST. В 2006 г. опубликован крупный метаанализ рандомизированных исследований по медикаментозной ААТ, включивший 11,3 тыс. пациентов с различной патологией сердца и фибрилляцией предсердий (ФП) [8]. В нем показано, что препараты IС класса, как и амиодарон, не оказывали достоверного влияния на смертность в сравнении с плацебо. Лишь при сравнении всех ААП I класса амиодарон имел статистически значимое преимущество. Полученные результаты подчеркивают различия ААП IА и IС классов и не дают оснований отказываться от назначения препаратов IС класса у больных с умеренным органическим поражением сердца. В разных публикациях понятие СПС трактовалось по-разному. На сегодняшний день выявлены (не столько в доказательных исследованиях, сколько эмпирическим путем) лишь отдельные категории больных, у которых риск развития проаритмического действия ААП I класса повышен. Помимо пациентов с ИМ в анамнезе и другими острыми формами ишемической болезни сердца (ИБС), сюда относятся пациенты с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ<40%), кардиомегалией, выраженной ГЛЖ>14 мм (хотя этот критерий также выбран эмпирически), а также со злокачественными ЖА по T. Bigger [9]. В этой ситуации возможно применение b-АБ и амиодарона, поскольку доказаны их антифибрилляторные свойства. Однако у других категорий больных ААП I класса не только являются достаточно безопасными, но нередко оказываются эффективнее амиодарона и лучше переносятся. Если обратиться к существующим на сегодняшний день рекомендациям по лечению нарушений ритма у различных категорий больных, то и в них запрет на использование ААП I класса у больных со СПС, особенно при наджелудочковых аритмиях, является далеко не столь категоричным, как принято считать. В частности, для препаратов IС класса существует определенное количество исследований, в которых оценивалась не только эффективность, но и безопасность у пациентов с различными органическими заболеваниями сердца. Речь идет о том, какая именно органическая патология сердца и какая степень выраженности таковой должны считаться противопоказаниями к применению конкретного ААП IС класса. На сегодня имеются серьезные выполненные с соблюдением современных принципов доказательной медицины исследования по препаратам IС класса, которые подтвердили возможность их применения у определенных групп больных с органической патологией сердца. Кокрановский обзор [10] по эффективности и безопасности плановой ААТ у пациентов с ФП после восстановления синусового ритма включил 59 исследований с участием 21 305 человек, в нем показано, что ААП IA, IC, III классов, также как и b-АБ, эффективны в сохранении синусового ритма. Однако некоторые из препаратов повышали риск побочных эффектов, включая проаритмии, в частности соталол, дизопирамид и хинидин могли увеличивать смертность. Возможное положительное влияние ААТ на риск развития инсультов, тромбоэмболий и сердечной недостаточности (СН) в обзоре не продемонстрировано. Следует ли начинать ААТ в стационаре или амбулаторных условиях? Понятно, что основное беспокойство врачей вызывает риск развития серьезных нежелательных явлений, включая полиморфную ЖТ типа «пируэт». В большинстве исследований, например при ФП, фармакологическую кардиоверсию проводили в стационаре. Исключение составляют небольшие исследования, в которых применялся амиодарон вне стационара, перорально, в низкой дозе [11, 12]. Безопасность назначения ААП IC класса в амбулаторных условиях при ФП оценена P. Alboni и соавт. (2004 г.) [13], которые предложили практический алгоритм применения пропафенона и флекаинида при недавно возникшем эпизоде ФП. Пропафенон и флекаинид для купирования тахиаритмии назначались амбулаторно пациентам без тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (средний возраст составил 59±11 лет). Пропафенон в дозировке 600 мг назначен 101 пациенту при массе тела 70 кг или выше либо 450 мг при массе тела менее 70 кг. Флекаинид в дозе 300 мг принимали 64 пациента при массе тела 70 кг или выше и 200 мг при массе тела меньше 70 кг. Среднее время начала терапии после развития пароксизма ФП составило 36±93 мин. Синусовый ритм восстановился у 94% пациентов, среднее время - 113±84 мин. Пропафенон и флекаинид были равноэффективны. Авторы подчеркнули, что принимать решение о возможном начале терапии вне стационара следует индивидуально. У больных с «изолированной ФП» без СПС лечение препаратами IС класса может быть начато и в амбулаторных условиях. У пациентов, не страдающих дисфункцией синусового или атриовентрикулярного (АВ)-узла, при отсутствии блокад ножек пучка Гиса, синдрома удлиненного QT, синдрома Бругада или органического заболевания сердца, возможно самостоятельное применение пропафенона, т.е. использование стратегии «таблетка в кармане». Несколько слов об основных ААП, которые представлены на российском фармацевтическом рынке и используются врачами в реальной клинической практике. Пропафенон - ААП IС класса. Удлиняет время проведения по синоатриальному узлу и предсердиям. При применении пропафенона происходит удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS. За счет b-адреноблокирующих свойств препарат урежает частоту желудочковых сокращений (ЧЖС) при сохраняющейся тахиаритмии. Если на фоне лечения отмечено расширение комплекса QRS более чем на 25% либо имеет место удлинение интервала PQ более чем на 50% по сравнению с исходными значениями, необходимо уменьшить дозу или отменить препарат. Действие его начинается через 1 ч после приема внутрь, достигает максимума через 2-3 ч и длится 8-12 ч. Препарат принимают после еды. Для купирования пароксизма ФП пропафенон назначается внутрь в дозе 450-600 мг (стратегия «таблетка в кармане»). Обычно синусовый ритм восстанавливается в течение 2-6 ч. Внутривенно препарат вводится болюсно или в 5% растворе глюкозы в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 10-15 мин. Если синусовый ритм не восстановился, через 1,5-2 ч препарат можно ввести повторно в прежней дозе. Внутривенное введение препарата позволяет получить более быстрый результат по сравнению с пероральной формой, поскольку синусовый ритм восстанавливается в течение периода от 30 мин до 2 ч. Максимальная суточная доза для внутривенной формы препарата составляет 560 мг. Пропафенон имеет значительную доказательную базу, в том числе результаты нескольких российских исследований, показавших высокую эффективность и безопасность препарата. Важные данные по применению пропафенона получены в российском исследовании ПРОМЕТЕЙ [14], которое подтвердило его высокую эффективность и безопасность при купировании пароксизмов ФП. Эффективность 600 мг пропафенона (Пропанорм®) при купировании пароксизма ФП составила 83,5%, а время восстановления синусового ритма - 220±60 мин при продолжительности пароксизма на момент приема препарата 22±12 ч. По данным целого ряда плацебо-контролируемых исследований однократный пероральный прием 450-600 мг пропафенона является эффективным и безопасным при купировании пароксизма ФП. В исследовании G. Boriani и соавт. эффективность перорального приема пропафенона для купирования пароксизма ФП составила 76%, а главное, препарат продемонстрировал высокий профиль безопасности [15]. В метаанализе I. Khan [16] эффективность однократного перорального приема пропафенона в дозе 600 мг составила 56-83% и зависела от длительности пароксизма ФП. Внутривенная форма пропафенона более эффективна в течение первых 2 ч после введения, а в дальнейшем эффективность пероральной и внутривенной формы существенно не различались. В метаанализе V. Deneer и соавт. [17] сравнивалась эффективность перорального приема нагрузочной дозы амиодарона, соталола и пропафенона при купировании недавно возникшей ФП, где продемонстрировано преимущество в скорости восстановления синусового ритма перорального приема пропафенона в дозе 600 мг в течение первых 4 ч. В исследовании D. Antonelli и соавт. [18] изучались оптимальные дозы перорального пропафенона для восстановления синусового ритма (150, 300 и 600 мг) и наиболее эффективной оказалась дозировка именно 600 мг, при использовании которой через 8 ч пароксизм ФП был купирован у 77% пациентов. И.Ю. Лукьяновой и соавт. получены данные по высокой эффективности и безопасности внутривенной формы препарата Пропанорм® на этапе скорой медицинской помощи, составившей 73% в течение 1 ч [19]. В соответствии с действующими рекомендациями пропафенон показан и для плановой ААТ, в частности для профилактики рецидивов ФП у пациентов без СПС [20-22]. Начальная дозировка препарата составляет 150 мг 3 раза в сутки. Возможно увеличение дозы до 300 мг 2 раз в сутки, максимальная суточная доза составляет 900 мг. После начала лечения (или увеличения дозы пропафенона) необходима оценка электрокардиографии (ЭКГ) с анализом интервалов PQ, QRS. При их клинически значимом увеличении нужно уменьшить дозу или отменить препарат. Пропафенон существенно не удлиняет интервал QT. Комбинация с b-АБ или верапамилом повышает безопасность лечения, однако необходимо не допускать выраженной брадикардии менее 50 уд/мин. Высокая эффективность и безопасность пропафенона при плановой ААТ ФП показана в более ранних исследованиях F. Bellandi и соавт. [23], T. Meinertz и соавт. [24], а также в российском исследовании ПРОСТОР [25], в котором приняли участие 304 пациента с пароксизмальной или персистирующей ФП и СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ≥50%), артериальной гипертонией, стенокардией напряжения I-III функционального класса (ФК), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I-III ФК, которым с целью сохранения синусового ритма назначался или пропафенон, или амиодарон. Эффективность пропафенона через 12 мес терапии составила 55,7%, амиодарона - 56,4%. Частота госпитализаций как по поводу пароксизмов ФП, так и по поводу декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний между группами пациентов, принимающих пропафенон и амиодарон, не различалась. Обращает на себя внимание большая частота нежелательных явлений при приеме амиодарона, составившая 33,7% (гипо- и гипертиреоз, фотодерматоз, повышение уровня трансаминаз, удлинение интервала QT) против пропафенона - 1,97% (только брадикардия). Крайне редко при приеме пропафенона отмечаются синусовая брадикардия, АВ-блокады, нарушение внутрижелудочковой проводимости, металлический привкус, головокружение, тошнота. Совместное применение препарата с дигоксином с целью урежения ЧЖС может увеличивать концентрацию последнего на 60-270%. Использование антагониста витамина К (Варфарин) увеличивает концентрацию пропафенона в плазме на 39%. Соталол - ААП, часто применяемый в реальной клинической практике по поводу различных аритмий и представляющий собой неселективный b-АБ, действующий как на b1-, так и b2-адренорецепторы. Увеличивает длительность эффективных рефрактерных периодов в предсердных, желудочковых и дополнительных путях проведения (удлинение интервала PQ и QT, уширение комплекса QRS), а также урежает ЧЖС, например при ФП. Максимальный эффект на фоне приема препарата развивается в течение 2-3 дней. При дозировке соталола менее 160 мг таковой проявляет только свойства b-АБ, а дополнительные свойства ААП III класса отсутствуют. Принимать препарат следует за 1-2 ч до еды. Согласно Национальным российским рекомендациям по диагностике и лечению ХСН 2013 г. с увеличением дозы соталола и при нарастании тяжести СН увеличивается опасность проаритмических осложнений, поэтому у больных с ХСН III-IV ФК нежелательно превышать суточную дозу 160 мг. Препарат не используется для купирования ФП из-за низкой эффективности и применяется только для плановой терапии тахиаритмии для сохранения синусового ритма [26]. В исследовании PAFAC изучалась эффективность удержания синусового ритма в течение года у пациентов с ФП после кардиоверсии [27]. Сравнивались соталол, хинидин в сочетании с верапамилом и плацебо. Хотя бы один рецидив ФП зарегистрирован по Теле-ЭКГ у 83% пациентов, получавших плацебо, у 67% - при приеме соталола и 65% - при лечении хинидином в сочетании с верапамилом. Повторные эпизоды ФП отмечены у 77% пациентов группы плацебо, 49% - при использовании соталола и 38% - хинидина и верапамила. Таким образом, ААТ достоверно превзошла плацебо, а хинидин в сочетании с верапамилом оказался эффективнее соталола. По данным A. Waldo и соавт., назначение соталола у пациентов с СН, перенесенным ИМ и ЖА при снижении частоты аритмий, к сожалению, приводило к повышению риска смерти [28]. Отмеченный ранее Кокрановский обзор C. Lafuente-Lafuente и соавт. по безопасности плановой ААТ у пациентов с ФП также показал риск возможного увеличения риска смерти при терапии соталолом [10]. Таким образом, подавление аритмии само по себе не снижает, а может даже повышать риск смерти у отдельных категорий пациентов. Удлинение интервала QT при приеме соталола, носящее дозозависимый характер, повышает риск развития жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий. Соталол экскретируется большей частью почками, и при хронической болезни почек период полувыведения препарата увеличивается, поэтому при клиренсе (Кл) креатинина (Кр)<60 мл/мин требуется корректировать период между приемами соталола в соответствии с рекомендациями: при Кл Кр>60 - 12 ч; Кл Кр 30-59 - 24 ч; Кл Кр 10-29 - 36-48 ч; Кл Кр<10 - индивидуальный подбор. Дозу препарата следует уменьшать при уровне Кр в сыворотке крови свыше 120 мкмоль/л согласно следующим рекомендациям: Кр<120 мкмоль/л - обычная доза; 120-200 мкмоль/л - 3/4 обычной дозировки; 200-300 мкмоль/л - 1/2 обычной дозы; Кр 300-500 мкмоль/л - 1/4 обычной дозы. Терапия соталолом требует контроля артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений, ЭКГ. По аналогии с другими ААП в начале курса лечения соталолом и при изменении дозы препарата требуется дополнительное обследование, которое включает контроль функции почек, уровня электролитов плазмы крови, ЭКГ с оценкой интервала QT. При отмене препарата дозу требуется снижать постепенно, поскольку резкое прерывание терапии может привести к развитию ИМ и тяжелых аритмий. При тиреотоксикозе резкое прекращение приема препарата может усилить симптоматику. Пациент должен быть осведомлен о том, что ему необходимо обратиться к врачу при урежении пульса менее 50 уд/мин. При дисфункции ЛЖ препарат следует использовать с особой осторожностью. На фоне лечения дигоксином, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и другими необходимо принимать препарат в более низкой начальной дозе, а затем подбирать ее в зависимости от клинической ситуации. При наличии гипокалиемии/гипомагниемии может возрастать степень удлинения интервала QT, и тогда увеличивается риск появления ЖТ типа «пируэт». Если у пациентов на фоне терапии появляются артериальная гипотензия (систолическое АД<100 мм рт. ст.), нарастающая брадикардия (ниже 50 уд/мин), ЖА, АВ-блокада, бронхоспазм, тяжелые функциональные нарушения почек и печени, необходимо снизить дозу соталола или прекратить его прием. Описаны случаи развития депрессии, нарушения сексуальной функции, головокружения, головной боли, тошноты, слабости, утомляемости и одышки. Не рекомендовано совместное применения с ААП IА и III классов. Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин®) - ААП IС класса, является алкалоидом, получаемым из дикорастущего многолетнего растения аконита белоустого семейства лютиковых. Препарат может вызывать удлинение интервала PQ, расширение комплекса QRS, не влияет на продолжительность интервала QT, обладает ваголитическим действием на функцию синусового узла. При появлении синусовой тахикардии на фоне приема препарата возможна комбинация с b-АБ. При приеме препарата внутрь эффект проявляется через 40-60 мин, достигает максимума через 80 мин и продолжается около 8 ч. Назначается ААП в дозе 25 мг каждые 8 ч, а при отсутствии терапевтического эффекта - по 25 мг каждые 6 ч. Возможно увеличение дозы до 50 мг каждые 6-8 ч. В соответствии с инструкцией к препарату максимальная суточная доза составляет 300 мг (12 таблеток). Однако лаппаконитин имеет малую широту терапевтического действия, поэтому возможно развитие тяжелой интоксикации. Препарат применяется только для лечения пациентов без СПС. Выраженные и довольно частые побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (головокружения, головная боль, атаксия, диплопия) значительно ограничивают его применение. Плацебо-контролируемых исследований с препаратом не проводилось, и данные о нем ограничены. Лаппаконитин не зарегистрирован в странах Западной Европы и Америке, поэтому препарат не включен в публикуемые международные рекомендации, обзоры и метаанализы. Официальная инструкция к нему отличается лаконичностью, что серьезно затрудняет принятие решения о возможном назначении препарата у отдельных групп пациентов. Таким образом, отсутствие доказательной базы не позволяет в должной мере прогнозировать безопасность лаппаконитина в различных клинических ситуациях, что делает его препаратом резерва, который назначают пациентам в основном с вагусзависимыми аритмиями. Важно, что перед назначением лаппаконитина для исключения СПС требуется тщательное обследование пациента на предмет выявления ранних стадий ИБС, ГЛЖ и других скрыто протекающих заболеваний, в частности аритмогенной дисплазии правого желудочка, и таких наследственных аритмогенных синдромов, как синдром Бругада, синдром удлиненного и укороченного интервала QT. После назначения препарата контроль следует проводить через 1-2 ч после очередного приема разовой дозы путем регистрации ЭКГ. Удлинение комплекса QRS на величину более 50% от исходной недопустимо! Препарат выводится почками, при хронической болезни почек период полувыведения удлиняется в 2-3 раза, при циррозе печени - в 3-10 раз. Кардиальные побочные эффекты препарата: расширение QRS>50%, нарушения предсердной и желудочковой проводимости, функции синусового узла, артериальная гипотензия. Встречающееся в клинической практике назначение комбинации соталола и аллапенина не имеет необходимой доказательной базы, ее безопасность неизвестна, поэтому не может быть рекомендована к применению. Амиодарон - ААП III класса, является блокатором калиевых каналов, имеет дополнительные a- и b-адреноблокирующие свойства. Препарат урежает ЧЖС, замедляет синоатриальную, предсердную и АВ-проводимость, что приводит к удлинению интервалов PQ, QT, уширению комплекса QRS. Допустимое удлинение интервала QT - не более 500 мс или не более чем на 25% от исходной величины. Не оказывает отрицательного инотропного действия. Для купирования угрожающих жизни ЖА препарат вводится внутривенно из расчета 5-7 мг/кг массы тела в течение 10-15 мин. После купирования устойчивой мономорфной ЖТ необходимо продолжить внутривенную инфузию препарата на 5% растворе глюкозы: 360 мг за первые 6 ч, затем еще 540 мг за 18 ч. В дальнейшем показано продолжение лечения препаратом в таблетированной форме. Рекомендованная суточная доза внутривенно вводимого препарата 1200 мг. При купировании ФП максимальный эффект амиодарона развивается через 12-24 ч, поэтому на сегодня стало очевидным, что он не является препаратом 1-й линии для неотложной терапии недавно возникшего пароксизма, потому что в большинстве случаев не происходит быстрого купирования тахиаритмии при его внутривенном введении. Предпочтительно введение препарата через центральный катетер, поскольку высок риск развития флебитов. При инфузии более 1 ч через периферическую вену концентрация препарата не должна превышать 2 мг/мл. Необходимо помнить, что при инфузии амиодарона нельзя вводить через тот же катетер целый ряд препаратов, например аминофиллин, цефалоспорины, гепарин, раствор бикарбоната натрия. Необходимо соблюдать осторожность и помнить о взаимодействии с другими лекарственными средствами. В частности, хинолоны, макролиды, ААП I и III класса могут удлинять интервал QT и повышать риск ЖТ типа «пируэт». Совместное применение с дигоксином, b-АБ, верапамилом, клонидином увеличивает риск брадикардии, ухудшает АВ-проводимость и повышает риск остановки сердца. Амиодарон увеличивает концентрацию в крови варфарина и дабигатрана, что ассоциируется с повышенным риском кровотечения, а при сочетании с клопидогрелом подавляет антитромбоцитарный эффект последнего. Терапевтические эффекты развиваются в среднем через неделю с момента приема препарата внутрь. Препарат накапливается в хорошо перфузируемых органах (печень, легкие и селезенка) и депонируется в жировой ткани. Применение «нагрузочных» доз направлено на более быстрое достижение антиаритмического эффекта. Основной путь выведения с желчью, так как амиодарон имеет низкий плазменный клиренс с незначительной почечной экскрецией. Начальная пероральная доза, разделенная на несколько приемов, составляет от 600 до 800 мг/сут до достижения общей суммарной дозы 10-12 г, а затем переходят на поддерживающую дозу, составляющую обычно 100-200 мг 1 раз в сутки. После прекращения приема длительность действия варьирует от нескольких недель до месяцев, препарат может определяться в плазме крови до 9 мес после отмены. Разрешается применение амиодарона при выраженной систолической СН (ФВ ЛЖ<40%). Однако остаются сомнения в безопасности длительной терапии препаратом у больных с СН III-IV ФК по NYHA. В частности, исследование SCD-HeFT (The Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial) показало отсутствие влияния амиодарона на выживаемость пациентов с СН и ФВ≤35% [29]. Аналогичные результаты получены в метаанализе, включившем 8522 пациента с перенесенным в анамнезе ИМ и ХСН [30]. Перед началом длительного лечения необходимо исключить дисфункцию щитовидной железы, заболевания легких, провести консультацию окулиста, исключить гипокалиемию, которая должна быть скорректирована до начала терапии. На фоне приема препарата требуются контроль показателей функции печени, тиреотропного гормона (в том числе и в течение нескольких месяцев после его отмены), проведение рентгенологического исследования легких и функции внешнего дыхания каждые 6 мес. При появлении одышки и/или кашля необходимо неотложное выполнение исследования функции внешнего дыхания и рентгенографии легких, а при необходимости - компьютерной томографии легких для исключения пневмонита (легочного фиброза). При ухудшении зрения требуется исключить поражение зрительного нерва. Препарат часто вызывает тошноту, что может существенно ухудшать качество жизни пациентов. При приеме амиодарона нельзя находиться на солнце из-за повышения фоточувствительности. С учетом сказанного плановая терапия амиодароном возможна только у пациентов, у которых применение всех других ААП противопоказано или неэффективно и положительный эффект от назначения превышает возможный риск побочных эффектов. Основным показанием для назначения амиодарона являются угрожающие жизни ЖА, что подтверждено рекомендациями FDA (Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США) [31]. Широко применяемая практика купирования пароксизма ФП амиодароном у пациентов без СПС с дальнейшим плановым назначением препарата является не совсем верной на сегодняшний день, поскольку препарат проявляет свой антиаритмический эффект очень поздно, только к 24-му часу внутривенного введения. Давайте разберем некоторые клинические ситуации. У пациентов со стабильным течением ИБС и нарушениями ритма в виде желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) препаратами 1-й линии являются b-АБ, их необходимо титровать до максимально возможной переносимой дозы, которая будет зависеть от ЧЖС и АД. При неэффективности b-АБ можно рассмотреть назначение соталола или амиодарона. У пациента с пароксизмальной и/или персистирующей формами ФП, с учетом данных исследования ПРОСТОР, за счет наличия b-блокирующих свойств пропафенона возможно применение такового для профилактики пароксизмов тахиаритмии у пациентов со стабильным течением ИБС, диастолической СН (ФВ ЛЖ>40%), что нашло отражение в российских рекомендациях по лечению полиморбидных пациентов [32]. У больных с умеренной ГЛЖ<14 мм препаратами выбора являются b-АБ, а при их неэффективности - пропафенон или комбинация этих ААП. При выраженной СПС, о которой упоминалось ранее (острый коронарный синдром, ГЛЖ>14 мм, ФВ ЛЖ<40%, рубцовые изменения в миокарде), при любом НРС (ЖЭС, ФП, наджелудочковая тахикардия, ЖТ) начинать лечение следует с b-АБ и, если таковые в монотерапии неэффективны, то рассмотреть назначение соталола или амиодарона. При пароксизме ФП, наджелудочковой тахикардии или ЖТ у пациентов с нарушениями показателей гемодинамики на фоне тахиаритмии методом выбора является электрическая кардиоверсия. У пациентов без СПС при отсутствии брадикардии применение пропафенона считается практически безальтернативным из-за солидной доказательной базы, подтверждающей высокий уровень эффективности и безопасности (IA). Наличие двух форм, пероральной и внутривенной, дает возможность применять препарат самостоятельно пациентом («таблетка в кармане»), врачом амбулаторного звена и врачом скорой медицинской помощи. Внутривенное введение препарата позволяет получить более быстрое восстановление синусового ритма в сравнении с пероральной формой. При неэффективности пропафенона методами выбора в первые 48 ч с момента пароксизма ФП является либо электроимпульсная терапия, либо применение амиодарона, однако необходимо учитывать отсроченный антиаритмический эффект последнего. При проведении плановой ААТ ФП препаратом выбора становятся пропафенон у пациентов без брадикардии и лаппаконитин при вагусзависимых НРС, когда именно брадикардия провоцирует тахиаритмию. Для уменьшения риска проаритмий возможна комбинация этих препаратов с b-АБ или верапамилом, нельзя допускать развитие брадикардии менее 50 уд/мин. С учетом малой доказательной базы клинические эффекты при лечении лаппаконитином могут быть непредсказуемыми. Соталол является препаратом выбора у пациентов с ИБС. Типичной ошибкой после восстановления синусового ритма считается плановое назначение сразу амиодарона. Он обладает целым рядом тяжелых внесердечных осложнений и должен быть препаратом резерва и назначаться на ограниченное время в минимально эффективной дозе (100-200 мг/сут), прежде всего у пациентов со СПС или готовящихся к хирургическому лечению аритмии. При угрожающей жизни ЖТ или ФЖ методом лечения является имплантация кардиовертера-дефибриллятора. На время ожидания назначается амиодарон, в том числе в сочетании с b-АБ, хотя его эффективность в этой ситуации невелика. Стоит ли назначать ААП у пациента без СПС с ЖЭС при отсутствии клинической картины? Ответ был дан в экспертном консенсусном документе по тактике и лечению ЖА EHRA/HRS/APHRS 2014 г. [33]. Отмечено, что в ряде работ продемонстрирована связь между нарушением функции ЛЖ и количеством ЖЭС, составляющим 10-25% от всех сердечных сокращений. ЖЭС без СПС имеет благоприятный прогноз и редкие одиночные и неустойчивые ЖА, у пациентов без СПС и наследственных аритмогенных синдромов при отсутствии клинической картины следует рассматривать как вариант нормы. Пациентам с бессимптомной или малосимптомной ЖЭС без СПС и наследственных аритмогенных синдромов не показана ААТ и радиочастотная аблация. Рекомендована беседа, касающаяся этиологии и прогноза заболевания. Еще одна проблема, которую необходимо обсудить, - это беременные женщины без СПС, но имеющие синусовую тахикардию и/или экстрасистолию. Синусовая тахикардия у беременных диагностируется при частоте 100 уд/мин и более. В большинстве случаев она носит экстракардиальный характер, и такие пациентки в активной ААТ не нуждаются. Надо выявить и устранить провоцирующие факторы, влияющие на возникновение тахикардии и экстрасистолии. Если синусовая тахикардия или ЖЭС сопровождаются выраженной симптоматикой, препаратами выбора являются кардиоселективные b-АБ (кроме атенолола), которые можно назначать со II триместра. Если у беременной имеет место сердечно-сосудистое заболевание, то упорная синусовая тахикардия с частотой 120 уд/мин и выше является прогностически неблагоприятным симптомом, так как в этих случаях может быстро развиться СН. В подобных ситуациях также показано назначение кардиоселективных b-АБ (метопролол), особенно у беременных с ЖЭС и систолической дисфункцией ЛЖ. В подавляющем большинстве случаев наджелудочковая экстаристолия сердца и ЖЭС не являются противопоказанием к естественным родам и не требуют медикаментозного лечения. С целью профилактики плохо переносимых экстрасистол, сопровождающихся выраженной вегетативной симптоматикой, возможно назначение метопролола сукцината, пропафенона, прокаинамида, соталола, согласно классификации лекарственных препаратов по безопасности для плода FDA. Таким образом, в случае выявления доброкачественных аритмий следует успокоить пациенток и исключить из употребления обладающие стимулирующим действием кофеин, алкоголь, табакокурение и т.д. Другие симптомные аритмии рекомендовано лечить методом катетерной абляции до наступления беременности в случае ее планирования [34]. Лечение аритмий в клинической практике традиционно считается непростой задачей. В значительной степени это действительно так благодаря обилию разновидностей аритмий и их сочетаний, достаточно высокой агрессивности ААТ и риску серьезных осложнений. Согласно Р. Фогоросу основными принципами ААТ являются: 1) необходимость избегать назначения ААП всегда, когда это возможно. Использование ААП оправданно в 2 случаях: при потенциально опасной для жизни аритмии и выраженной симптоматике; 2) необходимость устанавливать агрессивность терапии в строгом соответствии с целью лечения; 3) важность соблюдения всех мер предосторожности при использовании ААП [35].

About the authors

Olga N. Miller

Novosibirsk State Medical University

Email: miller.olga@list.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Novosibirsk, Russia

Andrei V. Syrov

People’s Friendship University of Russia; Consulting and Diagnostic Center №6

Cand. Sci. (Med.) Moscow, Russia

Vladimir L. Doshchitsin

Central State Medical Academy of the Russian Federation President’s Executive Office

Email: vlad.dos@mail.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Tatiana V. Pavlova

Samara State Medical University

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Aleksei V. Tarasov

National Medical Research Center for Preventive Medicine

Email: a730tv@yandex.ru
D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files