Gastrointestinal complications in patients receiving antiplatelet and anticoagulant therapy

Full Text

Гастроинтестинальные кровотечения по сей день относятся к наиболее серьезным осложнениям лекарственной терапии с летальностью до 10% [1]. Безусловно, до недавнего времени в подавляющем большинстве риск был ассоциирован с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), однако в последние десятилетия структура причинных факторов и «портрет» самого пациента претерпели существенные изменения. Во-первых, увеличилась продолжительность жизни, а с ней и распространенность кардиоваскулярных заболеваний и вмешательств (установка стентов, кардиостимуляторов, искусственных клапанов и пр.), требующих длительного приема антиагрегантов и антикоагулянтов. Во-вторых, на приеме врач все чаще сталкивается с коморбидными пациентами [2], имеющими общие факторы риска по развитию хронических неинфекционных заболеваний, принимающими большое число лекарственных препаратов, с необходимостью учета риска лекарственного взаимодействия препаратов как протективного действия (ингибиторы протонной помпы), так и агрессивного (НПВП, цитостатики) влияния в отношении риска гастроинтестинальных кровотечений. В-третьих, на лидирующие позиции в последние десятилетия в качестве причинных факторов, ассоциированных с гастроинтестинальными кровотечениями, стали выходить именно антиагреганты и антикоагулянты, как в сочетании с НПВП, так и изолированно [3]. При этом если для лиц, длительно принимающих НПВП, разработаны клинические рекомендации по формированию когорты группы риска с возникновением гастроинтестинальных осложнений, меры первичной и вторичной профилактики, то для лиц, принимающих антиагреганты и антикоагулянты, лишь формируются подходы к профилактическим мероприятиям. Представленная публикация подготовлена для обобщения имеющихся данных по механизмам риска развития гастроинтестинальных кровотечений у лиц, принимающих антиагреганты и/или антикоагулянты. В настоящее время в клинической практике широко используется антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия в разной комбинации: ацетилсалициловая кислота (АСК), двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + пероральная форма ингибитора рецепторов аденозиндифосфата - Р2Y12-тромбоцитов: клопидогрел, прасугрел или тикагрелол); антагонисты витамина K; новые оральные антикоагулянты (НОАК), ингибиторы Xa-фактора (ривароксабан, апиксабан, эндоксабан) или тромбина (дабигатран). Однако одним из главных побочных эффектов всех этих препаратов является риск возникновения кровотечений, в том числе гастроинтестинальных [4, 5]. Неблагоприятные эффекты АСК на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) связаны как с прямым воздействием в пределах эпителиоцитов желудка, так и косвенным, прежде всего через торможение циклооксигеназы и сокращение синтеза простагландина, что ведет, в свою очередь, к уменьшению секреции бикарбонатов и эпителиальной слизи. АСК влияет и на продукцию поверхностно-активных фосфолипидов: изменение их гидрофобности ведет к снижению барьерных свойств. Другой механизм повреждающего действия при наличии микрокапиллярной раны и последующей ишемии обусловлен высвобождением свободных радикалов и, как следствие, клеточным повреждением, что может усугубиться торможением агрегации тромбоцитов и привести к гастроинтестинальному кровотечению [6-8]. Назначение АСК - стандарт антитромбоцитарной терапии в сердечно-сосудистой практике. В метаанализе, проведенном в Оксфорде с участием пациентов, получавших антитромбоцитарную терапию (данные свыше 660 тыс. пациенто-лет), было показано, что использование АСК предотвращает в абсолютных числах (для каждых 10 тыс. человек, получающих его в течение 1 года) до 5 острых инфарктов миокарда и 1 сосудистую смерть, но это стоит 3 больших кровотечений, главным образом из ЖКТ [9]. При длительном применении у 63% диагностированы эрозии, а у около 10% - язвенные изменения слизистой [10]. Шанс кровотечения при монотерапии АСК зависит от дозы. В метаанализе, проведенном K. McQuaid и соавт., показано двукратное увеличение относительного риска для гастроинтестинальных кровотечений у пациентов, получающих АСК в дозе от 75 до 325 мг, кроме этого, риск был выше у лиц старшего возраста с наличием сопутствующей патологии [11, 12]. В то же время в исследовании CURE, проведенном S. Yusuf и соавт., в котором участвовали пациенты с острым коронарным синдромом, получавшие двойную антитромбоцитарную терапию (АСК + клопидогрел), в течение 9-12 мес (для каждых 1 тыс. лечившихся пациентов), было отмечено 23 новых сердечно-сосудистых события и 10 больших кровотечений [13]. Большинство гастроинтестинальных кровотечений при двойной антитромбоцитарной терапии связывают с применением клопидогрела [14-16]. В ряде исследований предпочтение отдается прасугрелу и тикагрелолу как более безопасным с точки зрения возникновения гастроинтестинальных кровотечений [17]. A. Lanas и соавт. в исследовании «случай-контроль» с поправкой на многократные факторы риска установили, что относительный риск кровотечения из верхних отделов ЖКТ равен 3,7 для АСК низкой дозы, 2,8 - для клопидогрела и 16,4 - для комбинации АСК + клопидогрел [18]. Кроме того, в испытании CURE эпизоды кровотечений при применении комбинации АСК + клопидогрел (75 мг) также были дозозависимы с АСК. Частота кровотечений составляла 4,9, 3,5 и 2,5% при дозировке АСК 300, 100-300 и менее 100 мг соответственно [13]. В исследовании PLATO оптимальное соотношение риска и пользы отмечено для комбинации тикагрелол + АСК низкой дозы в отличие от тикагрелол + АСК большей дозы (>300 мг) [15]. При назначении антикоагулянтной терапии (антагонистов витамина K и НОАК) польза от сокращения тромбоэмболических осложнений превышает риск кровотечений. Механизм действия НОАК может быть как местным, так и системным. НОАК ингибируют интестинальное заживление. Кроме того, винная кислота, присутствующая в дабигатране, оказывает прямое повреждающее действие [19]. При сравнении с варфарином дабигатран и ривоксабан были связаны с увеличением риска гастроинтестинального кровотечения, однако не увеличивая кровотечения в других органах, включая внутричерепное [20]. При этом АСК и варфарин чаще вызывают эпизоды кровотечения из верхних отделов ЖКТ [21], а дабигатран в 53% в нижних отделах [22]. Это связано с неполной абсорбцией в верхних отделах и увеличивающейся биодоступностью дабигатрана в кишечнике. Повреждающий эффект может усиливаться при наличии уже существующих эрозий и/или ангиодисплазий [23]. Ривароксабан, напротив, чаще вызывает кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта (76 и 24% соответственно) [24]. Риск возникновения кровотечений при приеме эдоксабана также оказался дозозависим (60 мг ежедневно) [25]. Подобный эффект был замечен в отношении ривароксабана, однако его связывают с особенностями дозирования - однократно в сутки, что приводит к пиковым значениям, в отличие от апиксабана [26]. По сравнению с варфарином ривароксабан (в дозе 20 мг 1 раз в день ежедневно) и дабигатран (150 мг 2 раза в день) увеличивают риски желудочно-кишечного кровотечения в общей популяции, в то время как дабигатран (в дозе 110 мг 2 раза в день) - у больных старше 75 лет [22, 27-29]. Кроме того, в исследовании RE-LY было показано, что дабигатран связан с увеличением частоты кишечных кровотечений [28, 22]. Апиксабан, вероятно, не увеличивает риск желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с варфарином [30]. Назначение эдоксабана в дозе 60 мг ежедневно приводит к большему количеству желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с варфарином, в то время как доза 30 мг является более безопасной с точки зрения кровотечения, но менее эффективной для предотвращения ишемического инсульта [31]. В исследованиях по двойной антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме (CURE, PLATO, TRITON) частота гастроинтестинальных осложнений в виде кровотечений составляла от 1 до 2,5% [13-15], в исследованиях по применению НОАК при фибрилляции предсердий (RE-LY, ROCET-AF, ARISTOTLE) - от 1 до 3% [22, 27, 28, 30]. При этом у 40% пациентов, принимающих антикоагулянты, выявляются геморрагические и/или эрозивные изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ [25, 26]. В ряде исследований отмечены негативное влияние и поражение слизистой пищевода при употреблении антикоагулянтов, в частности дабигатрана, что связано прежде всего с его фармакокинетикой [27, 28]. Подобные данные получены и отечественными исследователями [29-31]. Необходимо отметить, что в упомянутых исследованиях CURE, PLATO, TRITON, RE-LY, ROCET-AF, ARISTOTLE изначально были исключены пациенты с высоким риском кровотечения. То есть риск гастроинтестинальных осложнений был недооценен. При этом препараты антитромбоцитарной терапии способствуют возникновению эрозивно-язвенных дефектов слизистой, в то время как антикоагулянты вызывают кровотечение из уже существующих повреждений слизистой. Кроме этого, факторами риска для возникновения гастроинтестинальных кровотечений при применении антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии является наличие сопутствующей патологии - пожилой возраст, нарушение функции почек, наличие эпизодов кровотечения в анамнезе, а также предшествовавшая антитромботическая терапия. Для определения всех этих рисков в реальной клинической практике при проведении двойной/тройной антиагрегатной терапии, а также монотерапии в виде длительной терапии антикоагулянтами предложено несколько оценочных шкал: CHA2DS2-VASc, ABC, HAS-BLED, - позволяющих оценить ишемический и геморрагический риски [32, 33]. Все это обусловливает важность дальнейшего изучения проблем гастроинтестинальных осложнений у лиц, получающих антиагреганты и антикоагулянты для уточнения стратификации рисков и выработки рекомендаций для клинической практики. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Maria A. Livzan

Omsk State Medical University

Email: mlivzan@yandex.ru
D. Sci. (Med.) Omsk, Russia

Natalia V. Shirinskaya

Omsk State Medical Information-Analytical Centr

Email: shirinskaya@bk.ru
Cand. Sci. (Med.) Omsk, Russia

References

Supplementary files