Complex approach to the treatment of patients with non-valvular atrial fibrillation. Place rivaroхaban

Full Text

Введение Фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее распространенное нарушение ритма сердца. Ее частота в общей популяции составляет 1-2%. В Европе ФП страдают более 6 млн человек, и на фоне устойчивой взаимосвязи со старением населения ожидается удвоение числа больных в ближайшие 50 лет. Согласно прогностическому исследованию, распространенность ФП в США, по оценкам 5,2 млн респондентов, увеличится до 12,1 млн к 2030 г. [1, 2]. Несмотря на значимый прогресс в лечении пациентов с ФП, данная аритмия остается одной из основных причин инсульта, сердечной недостаточности (СН), внезапной смерти и сердечно-сосудистой заболеваемости в мире. ФП независимо ассоциируется с 2-кратным повышением риска смерти от всех причин у женщин и 1,5-кратным - среди мужчин. Летальность, связанная с инсультом, может быть в значительной степени снижена при помощи антикоагулянтной терапии. Другие стратегии, основанные на принципах современной доказательной медицины, такие как контроль ритма и контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС), способствуют редукции симптомов, связанных с ФП, а также могут оказывать положительное влияние на функцию левого желудочка, не выявили своего преимущества в уменьшении заболеваемости и риска смерти от сердечно-сосудистых причин (декомпенсация СН, внезапная смерть) [3, 4]. Факторы риска возникновения и осложнений ФП Патогенетическими факторами риска (ФР), способствующими возникновению ФП и ее осложнений, а также осложняющими антикоагулянтную терапию у пожилых пациентов с ФП, являются: • функциональные и структурные заболевания пери-, эндо- и миокарда; • заболевания коронарных и крупных сосудов врожденного или приобретенного характера, способствующие развитию интерстициального и заместительного фиброза, жировой и воспалительной инфильтрации; • возраст старше 75 лет вследствие уменьшения количества кардиомиоцитов, нарушения межклеточных связей в миокарде предсердий и сопутствующих нарушений проводимости; • артериальная гипертензия (АГ); • СН II-IV функционального класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; • гипо- и гиперфункция щитовидной железы; • избыточная масса тела, ожирение и сахарный диабет наблюдаются у 20-25% больных с ФП; • хроническая обструктивная болезнь легких встречается у 10-15% больных с ФП и является маркером сердечно-сосудистого риска в целом; • апноэ во время сна, особенно в сочетании с АГ, сахарным диабетом и структурным заболеванием сердца; • хроническая болезнь почек отмечается у 10-15% больных с ФП; • употребление этанола. Оценка и коррекция факторов, способствующих развитию, поддержанию и рецидивированию ФП, является одним из ключевых принципов ведения данной группы пациентов [3, 4]. Классификация ФП В зависимости от клинической картины, длительности и вероятности спонтанного купирования эпизодов аритмии традиционно выделяют 5 типов ФП: впервые выявленная, пароксизмальная, персистирующая, длительно персистирующая и постоянная формы. Согласно клинической классификации выделяют ФП: вторичную на фоне структурной патологии сердца, очаговую, полигенную, постоперационную, у пациентов с митральным стенозом или протезами клапанов, у спортсменов, моногенную. Традиционно у пациентов с ФП выделяют клапанную и неклапанную формы аритмии (табл. 1). На данный момент термин «неклапанная ФП» (НФП) является устаревшим. Так, в новых Европейских рекомендациях по лечению пациентов с ФП 2016 г. отсутствует деление ФП на клапанную и неклапанную формы; вместо этого основной акцент делается на специфические заболевания клапанов, лежащие в основе развития аритмии [4]. Строго говоря, под определением НФП подразумевается отсутствие механических клапанов сердца и среднего-тяжелого митрального стеноза, согласно критериям исключения рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) III фазы прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) для профилактики инсульта при НФП. НФП увеличивает риск инсульта в 3-5 раз, особенно у пожилых пациентов, создавая значительную нагрузку на систему здравоохранения, отрицательно влияет на качество жизни пациентов [5-9]. Диагностика ФП Диагностика ФП требует документирования эпизода с регистрацией типичного рисунка электрокардиограммы (ЭКГ): • нерегулярные интервалы RR (поэтому ФП иногда называют «абсолютной» аритмией), т.е. нет периодических повторений продолжительности интервалов RR; • отсутствие отчетливых зубцов Р на ЭКГ, в отдельных отведениях, чаще всего в отведении V1, иногда определяется некоторая регулярная электрическая активность предсердий; • длительность предсердного цикла (если определяется), т.е. интервал между двумя возбуждениями предсердий (f-волн), обычно изменчивая и составляет менее 200 мс(более 300 уд/мин). Наличие ФП, зарегистрированной на ЭКГ, является диагностическим критерием в упомянутых ниже исследованиях и обоснованных клинических рекомендациях. При диагностике ФП оцениваются эпизоды длительностью не менее 30 с. ФП может сопровождаться клинической симптоматикой или протекать бессимптомно. Многие пациенты с ФП имеют одновременно симптомные и асимптомные пароксизмы, однако риск тромбоэмболических осложнений остается высоким как при симптомных, так и при бессимптомных эпизодах ФП [10-13]. Методы динамического клинического контроля электрической активности сердца включают стандартную ЭКГ, которую проводят в плановом порядке или при появлении симптомов, суточное мониторирование ЭКГ (от 24 ч до 7 дней), передачу ЭКГ по телефону, внешние записывающие устройства, которые активируются больным или автоматически, а также имплантируемые петлевые регистраторы. Регистрация ЭКГ является наиболее доступным эффективным способом диагностики устойчивых форм ФП. У пациентов пожилого и старческого возраста в условиях круглосуточного медицинского наблюдения выявляемость ФП улучшают ежедневные кратковременные записи ЭКГ. Для диагностики коротких самопроизвольно купирующихся пароксизмов ФП используется длительное мониторирование ЭКГ в течение 72 ч и более, что необходимо для выявления ФП после перенесенного инсульта. У больных, перенесших инсульт, обследование по ступенчатой схеме (недлительная регистрация ЭКГ 5 раз в день, однократное суточное мониторирование ЭКГ в течение суток, а затем 7 дней) на каждом этапе позволяет в равной степени повысить частоту диагностики ФП. Суточное мониторирование в течение 7 дней или регистрация ЭКГ ежедневно и при появлении симптомов позволяют документировать аритмию примерно в 70% случаев; отрицательные результаты этих исследований позволяют предсказать отсутствие ФП с точностью 30-50%. Недиагностированная ФП наиболее часто встречается у людей старше 75 лет и пациентов с СН [10-15]. После установленного диагноза ФП дальнейшее мониторирование ЭКГ рекомендовано с целью оценки: возможных прочих нарушений ритма и проводимости, прогрессии ФП, частоты желудочкового ритма, эффективности медикаментозной антиаритмической терапии или катетерной аблации для сохранения синусового ритма. Установление диагноза ФП до того, как разовьется первое осложнение, является общепризнанным приоритетом при профилактике кардиоэмболического инсульта. Последние данные, полученные в эпидемиологических исследованиях пациентов с имплантированными устройствами и с применением суточного мониторирования ЭКГ, подтверждают предположение о том, что даже короткие бессимптомные эпизоды ФП увеличивают риск инсульта. Поэтому у всех больных в возрасте 65 лет и старше для своевременной диагностики ФП рекомендуется периодический скрининг с помощью регистрации гемодинамических параметров (характеристик пульса, ЧСС, артериального давления) и ЭКГ (в том числе мониторинга) для верификации диагноза [14, 15]. Комплексный подход к лечению Первоначальная оценка должна проводиться при первом контакте с медицинским работником, при любых обстоятельствах, позволяющих осуществить регистрацию и анализ ЭКГ. Следует учитывать ключевые принципы, на которых основываются оценка клинического статуса и выбор дальнейшей тактики у пациентов с впервые диагностированной ФП (см. рисунок) [16]. Основные принципы ведения пациентов с ФП: 1. Экстренный контроль частоты и/или ритма для обеспечения стабильной гемодинамики и облегчения симптомов. 2. Оценка и коррекция факторов, способствующих развитию, поддержанию и рецидивированию ФП. 3. Оценка риска тромбоэмболических осложнений и назначение антикоагулянтной терапии. 4. Оценка частоты ритма и назначение лечения для ее контроля. 5. Оценка симптоматики ФП и решение о тактике контроля ритма. Многочисленные клинические исследования показали, что стратегическая цель сохранения синусового ритма (контроль ритма) не обеспечивает преимуществ над подходом контроля частоты желудочковых сокращений (контроль частоты). Доказанной эффективностью в данных аспектах обладают следующие препараты, применяемые под контролем гемодинамических и электрокардиографических параметров: новокаинамид (перорально и внутривенно), амиодарон (внутривенно и перорально), пропафенон (перорально). В России применяется ряд отечественных антиаритмических препаратов: лаппаконитина гидробромид (Аллапинин), диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин (Этацизин), морацизина гидрохлорид (Этмозин), нитрофенилдиэтиламинопентилбензамид (Нибентан), прокаинамид (Новокаинамид), которые не используются в других странах Европы [3, 4, 17-19]. Профилактика инсульта Важной задачей при оценке пациентов с впервые выявленной ФП являются оценка риска тромбоэмболических осложнений (инсульта) и назначение антикоагулянтной терапии. В настоящее время доказано, что терапия оральными антикоагулянтами может предотвращать большинство ишемических инсультов у пациентов с ФП и способствует увеличению продолжительности жизни. Данный подход превосходит по эффективности терапию ацетилсалициловой кислотой или отсутствие приема антикоагулянтов у пациентов с различными ФР инсульта. Использование оральных антикоагулянтов показано у всех пациентов с НФП, кроме пациентов с низким риском инсульта на основании шкалы CHA2DS2-VASc (табл. 2). Низкий риск определяется как CHA2DS2-VASc=0, а также женский пол без других ФР или наличие абсолютных противопоказаний к приему антикоагулянтной терапии. Выбор антикоагулянтов Оральная антикоагулянтная терапия показана: • всем мужчинам с ФП с риском 2 балла и выше по шкале CHA2DS2-VASc для профилактики тромбоэмболий; • всем женщинам с ФП с риском 3 балла и выше по шкале CHA2DS2-VASc для профилактики тромбоэмболий; • должна рассматриваться для всех мужчин с ФП с риском 1 балл по шкале CHA2DS2-VASc и для всех женщин с ФП с риском 2 балла для профилактики тромбоэмболий. Антагонисты витамина K (АВK). АВK, в частности варфарин, являются стандартом лечения для снижения риска инсульта у пациентов с ФП на протяжении более 50 лет. Повышение эффективности антикоагулянтной терапии и снижение риска геморрагических осложнений являются ключевым звеном при выборе тактики лечения. Снизить ФР кровотечения у всех пациентов с НФП, принимающих оральные антикоагулянты, следует путем рациональной терапии АГ, уменьшения продолжительности и интенсивности сопутствующей антитромбоцитарной терапии и терапии нестероидными противовоспалительными препаратами, лечения анемии, устранения причин кровопотери, поддержания стабильных значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, получающих АВK, и отказа от употребления алкоголя. ПОАК. При назначении оральной антикоагулянтной терапии пациентам при отсутствии противопоказаний предпочтение должно отдаваться ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан*) вместо АВK. Назначение ПОАК не рекомендуется у пациентов с механическими протезами клапанов сердца (уровень доказанности В) и среднетяжелым или тяжелым митральным стенозом (уровень доказанности С). В настоящее время имеются данные научных исследований, иллюстрирующие относительные преимущества представителей подкласса прямых ПОАК, например, высокоселективного прямого ингибитора фактора Ха - ривароксабана (Ксарелто), обладающего рядом клинических и практических преимуществ по сравнению со стандартной терапией при лечении пожилых пациентов с НФП. В крупном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ROCKET AF с участием 1178 лечебных учреждений в 45 странах и рандомизацией 14 264 пациентов с ФП с ФР инсульта (балл по шкале CHADS2≥2) показан положительный клинический эффект применения ривароксабана, статистически значимо превосходящий эффект от применения варфарина по частоте инсульта/системной эмболии среди пациентов в популяции безопасности. В этой же группе пациентов показаны значимое снижение суммарной частоты инсульта, системных тромбоэмболий и тенденция к снижению смертности от всех причин в группе ривароксабана в сравнении с варфарином [10-15]. Профиль безопасности представителя ПОАК - ривароксабана. Частота первичной конечной точки безопасности (частота больших и небольших клинически значимых кровотечений) оказалась одинаковой в группах ривароксабана и варфарина и составила 14,9 и 14,5% в год соответственно (относительный риск 1,03; р=0,44). Следует отметить, что в группе ривароксабана по сравнению с группой варфарина было отмечено статистически значимое снижение относительного риска фатальных и внутричерепных кровотечений, а также кровотечений из жизненно важных органов. При этом важно подчеркнуть, что средний возраст пациентов в исследовании ROCKET AF составил 73 года, а 44% включенных в исследование пациентов были в возрасте 75 лет и старше. Анализ подгрупп, сформированных по возрасту, полу, величине клиренса креатинина, количеству ФР, наличию опыта приема АВK, инфаркта миокарда (ИМ) в анамнезе, не выявил значимых отличий от основных результатов исследования ROCKET AF. В официальных нормативных документах (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, Европейского общества кардиологов, Европейской ассоциации ритма сердца, Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмологии и кардиостимуляции, Европейской ассоциации по изучению инсульта, Российского кардиологического общества) ривароксабан был одобрен к применению для снижения риска инсульта и системной эмболии у пациентов с НФП. Применение ривароксабана не требует регулярного мониторинга лабораторных параметров свертывающей системы крови. Ривароксабан по данному показанию рекомендовано принимать ежедневно однократно во время приема пищи, что отличает его от других ПОАК, зарегистрированных в Российской Федерации, - апиксабана и дабигатрана, которые назначаются 2 раза в день [20]. Однократный режим приема ривароксабана может способствовать повышению комплаентности пациентов и их приверженности терапии, что является важным условием эффективной и безопасной антикоагулянтной терапии [21]. Биодоступность ривароксабана составляет 80-100%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 ч. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня оперативного вмешательства и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%). Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92-95%. Ривароксабан обладает сбалансированным путем выведения из организма: приблизительно 2/3 принятой дозы метаболизируется, 1/2 метаболитов выводится почками, 1/2 - с калом, еще 1/3 препарата выводится в неизменном виде почками [20]. Распространенность хронической болезни почек, острой и хронической почечной недостаточности и снижение функции почек увеличивается у пожилых пациентов, что усугубляется обезвоживанием, хирургическими вмешательствами, хроническими воспалительными процессами и радиоконтрастными методами исследования. Регулярное исследование функционального состояния почек у данной когорты пациентов с ФП обеспечит своевременную оценку рисков и адаптацию дозы новых оральных антикоагулянтов. Эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с нарушением функции почек была хорошо изучена в исследовании ROCKET AF [22], ривароксабан в дозе 15 мг 1 раз в день назначался 2950 пациентам с ФП с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин. Средний возраст пациентов составлял 79 лет. Показатели эффективности и безопасности терапии ривароксабаном оставались благоприятными, несмотря на нарушение функции почек. Хочется подчеркнуть, что в этой группе пациентов отмечено достоверное снижение относительного риска фатальных кровотечений на 61% по сравнению с соответствующей группой на варфарине. Согласно зарегистрированной инструкции по применению ривароксабан у пациентов со сниженной функцией почек (клиренс креатинина 15-49 мл/мин) назначается в дозе 15 мг 1 раз в день; у пациентов с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин препарат необходимо применять с осторожностью. Для больных с ФП, в частности российской популяции, характерна высокая распространенность сопутствующих заболеваний, усугубляющих прогноз пациентов и приводящих к повышению риска развития неблагоприятных событий [23]. В действительности большая часть смертей среди пациентов с ФП обусловлена причинами со стороны сердца, такими как внезапная сердечная смерть/жизнеопасные нарушения ритма, хроническая СН и ИМ, а не инсультами или кровотечениями, что было продемонстрировано в метаанализе РКИ [24]. У пациентов с ФП и коморбидными заболеваниями риск сердечно-сосудистых событий и смертности может значимо увеличиваться в сравнении с пациентами с изолированной ФП. Так, по данным подгрупповых исследований ROCKET AF присоединение к ФП сопутствующего сахарного диабета приводило к увеличению риска сердечно-сосудистой смерти на 33%, а присоединение ХСН - к увеличению риска сердечно-сосудистой смерти на 65% в сравнении с пациентами без соответствующих заболеваний [25, 26]. Эти данные указывают на важную роль коронарных рисков у коморбидных пациентов с ФП. В этом контексте интересны результаты нескольких метаанализов РКИ, показавших снижение рисков ИМ/острого коронарного синдрома на терапии ривароксабаном в сравнении со стандартной терапией. Крупный метаанализ РКИ, в которых ривароксабан был изучен при различных заболеваниях, требующих антикоагулянтной терапии, продемонстрировал, что при применении ривароксбана риск развития острого ИМ или острого коронарного синдрома снижался на 22% по сравнению со стандартной терапией [27]. По результатам другого метаанализа, проведенного S. Chatterjee и соавт., терапия ривароксабаном ассоциировалась со значимым снижением риска ИМ для широкого круга пациентов в сравнении с разными препаратами контроля (варфарин, эноксапарин, плацебо) [28]. Учитывая результаты приведенных метаанализов, факт регистрации ривароксабана для применения при стабильной ишемической болезни сердца, а также после острого коронарного синдрома в низких дозах (в соответствии с инструкцией по применению), данный препарат можно рассматривать в качестве первого выбора для назначения коморбидным пациентам с ФП и коронарными рисками [32]. Пациент должен играть ключевую роль в принятии решений по поводу его лечения. Повышение приверженности лечению оральными антикоагулянтами может достигаться за счет назначения препаратов с удобным режимом приема, не требующих частого мониторинга МНО, а также за счет снижения числа осложнений и побочных эффектов терапии. В отличие от варфарина, использование ривароксабана в лечении пациентов с ФП не требует от них значительного изменения образа жизни в силу маленького количества лекарственных и пищевых взаимодействий и отсутствия необходимости регулярного контроля параметров коагуляции. Ривароксабан для профилактики инсульта при ФП имеет однократный режим приема, что является еще одним фактором, увеличивающим приверженность пациентов лечению, согласно мнению авторов практического руководства Европейской ассоциации ритма сердца [14]. Терапия ривароксабаном была связана с высокой приверженностью в реальной клинической практике: более 77% пациентов продолжили принимать препарат в течение года в крупном исследовании XANTUS POOLED [21]. Несмотря на имеющиеся в арсенале врача методы повышения приверженности лечению, пациенты должны понимать свою ответственность за ход лечения. Поэтому лечащий врач должен обеспечить пациентам доступ к современной информации, основанной на принципах доказательной медицины. Приверженность лечению является зоной ответственности информированного и самостоятельного пациента - так называемое разделение ответственности. При обучении пациентов и их родственников необходимо поддерживать их самообразование, понимание сути заболевания и его лечения. Ключевыми способами снижения риска кровотечений на терапии ПОАК являются устранение или минимизация корректируемых ФР: рациональная терапия АГ, выявление и устранение источника кровотечения, отказ от приема алкоголя, переход с варфарина на ПОАК, если не удается добиться оптимального контроля МНО в терапевтическом интервале. Дозы ПОАК должны быть снижены при наличии критериев, отмеченных в инструкциях для медицинского применения. Для ривароксабана основным критерием к снижению дозы с 20 мг 1 раз в день до 15 мг 1 раз в день является умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина 15-49 мл/мин, клиренс креатинина 15-29 мл/мин - применять с осторожностью). Отказ от антикоагулянтной терапии может рассматриваться только в очень редких случаях, например, у пациентов с тяжелыми неконтролируемыми приступами потери сознания (например, эпилепсия) или у некоторых пациентов с тяжелой деменцией, если нельзя полагаться на приверженность пациента лечению [29-31]. Следует отметить, что таблетки ривароксабана (упаковки по 14 и 28 штук) упакованы в специальные календарные блистеры, которые могут облегчить правильный прием препарата даже для пациентов с нарушениями памяти и внимания. Заключение Таким образом, НФП требует комплексного подхода при выборе лечебно-диагностической тактики ведения и динамического наблюдения пациентов. Основные принципы ведения пациентов с ФП: • контроль частоты и/или ритма для обеспечения стабильной гемодинамики и облегчения симптомов; • оценка и коррекция факторов, способствующих развитию, поддержанию и рецидивированию ФП; • оценка риска тромбоэмболических осложнений (инсульта) и назначение антикоагулянтной терапии. Использование оральных антикоагулянтов показано у всех пациентов с НФП, кроме пациентов с низким риском инсульта на основании шкалы CHA2DS2-VASc или при наличии абсолютных противопоказаний к приему антикоагулянтной терапии. В настоящее время имеются данные научных исследований, иллюстрирующие относительные преимущества представителей подкласса ПОАК, например высокоселективного прямого ингибитора фактора Ха - ривароксабана (Ксарелто), обладаю

About the authors

Tatiana E. Morozova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: temorozova@gmail.com
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Natalia A. Konyshko

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files