Neurogenic and idiopathic overactive bladder: stumbling blocks

Full Text

Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) - хроническое состояние, которое оказывает выраженное влияние на качество жизни как мужчин, так и женщин [1]. Симптомы ГМП ограничивают повседневную и социальную деятельность больных: работу, путешествия, физические упражнения, сон и сексуальную функцию. Примерно у 1/3 пациентов развивается депрессия [2], а в редких случаях агорафобия. В соответствии с определением Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS) ГМП - это симптомокомплекс, характеризующийся ургентностью, учащенным мочеиспусканием (более 8 раз в сутки), ноктурией, что в ряде случаев сопровождается ургентным недержанием мочи [3]. Важной особенностью постановки такого диагноза является отсутствие доказанной инфекции мочеполового тракта или другого явного патологического процесса (эндокринных, кардиальных заболеваний и т.п.). Объективно подтвердить гиперактивность мочевого пузыря можно уродинамическим методом (цистометрией): в ходе исследования во время наполнения определяются непроизвольные сокращения детрузора, которые могут быть спонтанными и спровоцированными. В случаях наличия у больного неврологического заболевания детрузорную гиперактивность принято считать нейрогенной, при его отсутствии - идиопатической [4]. Современные эпидемиологические данные свидетельствуют о большой социальной значимости ГМП как в общей популяции, так и среди больных неврологическими заболеваниями. Так, национальное американское исследование NOBLE (National Overactive BLadder Evaluation, 2003; n=5204) выявило признаки ГМП у 16% мужчин и 16,9% женщин [1]. Одно из крупнейших международных исследований EPIC (n=19 165), проведенное в Канаде и 4 странах Европы (Германия, Италия, Швеция, Великобритания), позволило определить, что симптомы ГМП отмечали 10,8% мужчин и 12,8% женщин [5]. Совсем другие статистические данные распространенности ГМП в нейрогенной популяции. Так, этот недуг выявлен у 70% больных болезнью Паркинсона (БП) [6], у 62% - рассеянным склерозом [7] и 48% пациентов с деменцией [8]. Первой линией медикаментозного лечения больных ГМП (как идиопатическим, так и нейрогенным) являются М-холиноблокаторы, а таргетными точками воздействия - М-холинорецепторы. Данных видов рецепторов выделено 5, преимущественное распределение по органам и структурам отражено в табл. 1. В гладких миоцитах детрузора располагаются М2-рецепторы, доля которых составляет 80% и М3 - 20%. Но именно последние отвечают за непосредственное сокращение мочевого пузыря, в то время как М2 участвуют в этом процессе опосредованно - через аденилатциклазу посылают импульсы к симпатической нервной системе, В3-рецепторам, которые ответственны за фазу накопления мочевого пузыря. Получая сигнал от М2-рецепторов, В3 прекращают свое действие, и создаются предпосылки для сокращения детрузора. Кроме того, в последние десятилетия появились данные о том, что в патогенезе ГМП могут принимать участие не только М2/М3-рецепторы детрузора, но также и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных на клетках уротелия и в субуротелиальном пространстве [9]. В настоящее время в Российской Федерации антимускариновыми препаратами, доступными для лечения больных ГМП, являются: оксибутинин, толтеродин, фезотеродин, солифенацин и троспиум. Данные лекарственные средства имеют ряд различий и прежде всего - по сродству к мускариновым рецепторам (табл. 2). Максимальным сродством ко всем типам мускариновых рецепторов обладает троспиум хлорид. Как и толтеродин, он относится к неселективным антимускариновым препаратам с одинаковой аффинностью ко всем рецепторам. Оксибутинин и солифенацин имеют крайне высокое сродство к М3-рецепторам, более выраженное, чем к М2/М5, причем с небольшим различием между М3- и М1/М4. Таким образом, критерию максимального сродства к М3- и М2-рецепторам (располагающихся в гладкомышечных элементах мочевого пузыря и играющих ведущую роль в сокращении детрузора) из представленных препаратов отвечает троспиум. Это позволяет предположить его более высокую эффективность в ослаблении симптомов ГМП. Нейрогенный ГМП При лечении больных неврологического профиля необходимо обращать внимание на лекарственные средства, назначенные врачом - неврологом или психиатром. Например, при деменции 1-й линией терапии являются антихолинэстеразные препараты. Принцип их действия заключается в лизисе холинэстеразы, что увеличивает уровень ацетилхолина в пресинаптической щели. Комбинированное использование «центрального» ингибитора ацетилхолинэстеразы и «периферического» антагониста мускариновых рецепторов много лет остается предметом споров и до сих пор нуждается в уточнении. Целью работы A. Isik и соавт. (2009 г.) стало изучение сочетанного применения галантамина (ингибитора холинэстеразы) и троспиума хлорида при лечении больных болезнью Альцгеймера, страдающих ургентным недержанием мочи; 46 пациентов получали комбинированную терапию на протяжении 6 мес. При подведении итогов оказалось, что лечение троспиумом статистически значимо снизило все симптомы ГМП без ухудшения когнитивной способности больных. Авторы пришли к выводу, что комбинация троспиума и галантамина может быть рекомендована для лечения пациентов с деменцией и недержанием мочи [11]. Вероятно, такое сочетание возможно благодаря химической структуре троспиума хлорида, являющегося четвертичным амином. Положительный заряд молекулы (см. рисунок) делает его гидрофильным соединением. Благодаря этому свойству лекарственное средство на 80% выводится с мочой, в отличии от третичных аминов практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не приводит к развитию побочных эффектов со стороны центральной нервной системы [12, 13]. Особое внимание стоит обратить на то, что в нейрогенной группе пациентов к лечению симптомов нижних мочевых путей следует приступать только после коррекции терапии основного заболевания и стабилизации неврологического статуса. В наше исследование вошли 67 больных БП со стадиями по Хен и Яру (основной шкалы оценки данного неврологического заболевания) 2; 2,5; 3; 3,5 и 4. Средний возраст составил 67,8 (50-81) года. У всех пациентов диагностирован ГМП без инфравезикальной обструкции. Троспиум хлорид назначали в дозе 30 мг/сут (1 таблетка). При отсутствии эффекта в течение 7 дней дозу препарата увеличивали на 30 мг/сут (по 1 таблетке 2-3 раза) - максимальная дозировка составила 90 мг [у 4 (6%) пациентов]. Данный период для контроля проводимой терапии определен на основании данных работы D. Rudy и соавт. (2006 г.). Авторы отметили при назначении троспиума хлорида лечебный эффект уже в первые дни приема препарата [14]. Объективно через 12 нед лечения количество мочеиспусканий в сутки уменьшилось с 12,0±4,3 (10-20) до 9,9±3,6 (9-18). Число ургентных позывов и эпизодов ургентного недержания мочи в среднем снизилось с 3,3±2,7 до 0,8±1,8. Среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 143,3±25,9 (110-185) до 195,0±43,6 (150-280) мл. В ходе работы у 15 (22,7%) больных зафиксированы побочные эффекты, характерные для всех М-холиноблокаторов, - сухость во рту и нарушения опорожнения кишечника. Выраженность нежелательных явлений оценивалась больными как легкой, так и средней степени тяжести и не требовала отмены препарата. Стоит подчеркнуть, что увеличение дозы лекарственного средства не приводило к усилению побочных эффектов. Неврологический статус не претерпел каких-либо изменений, нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы (головная боль, спутанность сознания, галлюцинации, снижение когнитивной функции) не зарегистрировано. Мы пришли к выводу, что терапия троспиумом хлоридом является эффективным и безопасным методом лечения больных ГМП на фоне БП. Кроме того, учитывая гидрофильные свойства лекарственного средства и скорость достижения лечебного эффекта (от третьего дня применения), троспиум увеличивает приверженность больных к терапии. Идиопатический ГМП Надо отметить, что ГМП не является самостоятельным заболеванием, но входит в клиническую картину ряда нозологическим форм. Наиболее частыми причинами развития идиопатической формы принято считать генитоуринарный синдром менопаузы и доброкачественную гиперплазию простаты. Генитоуринарный синдром менопаузы Данный термин был одобрен и официально утвержден Международным обществом по исследованию женского сексуального здоровья (International Society for the Study of Women’s Sexual Health, ISSWSH) и Северо-Американским - по менопаузе (North American Menopause Society, NAMS) в 2014 г. Это совокупность симптомов, связанных с уменьшением эстрогенов и других половых стероидов, приводящих к изменению половых губ, клитора, промежности, влагалища, уретры и мочевого пузыря у женщин. Частота генитоуринарного синдрома менопаузы достигает 50% случаев среди женщин среднего и пожилого возраста. Данные симптомы являются хроническими и прогрессируют без длительной ремиссии [15]. Роль дефицита половых гормонов в патогенезе ГМП не вызывает сомнений. Единое эмбриологическое происхождение структур урогенитального тракта у женщин обусловливает зависимость симптомов нижних мочевых путей от уровня половых гормонов, в том числе во время беременности и в климактерии [16]. Так, частота встречаемости ургентного мочеиспускания у женщин в репродуктивном возрасте составляет 20-30%, в перименопаузе и ранней постменопаузе - 30-40%, в пожилом возрасте (старше 70 лет) - 30-50% [17]. В ряде работ прослеживается корреляция между частотой возникновения ГМП и длительностью постменопаузы [18-21]. Эстрогеновые рецепторы выделены как в детрузоре, уротелии, уретре, мышцах тазового дна, так и парасимпатических ганглиях, ответственных за иннервацию мочевого пузыря. По мнению A. Wróbel, данный факт свидетельствует о том, что эстрогены могут модулировать высвобождение ацетилхолина (главного медиатора сокращения детрузора). Известно, что эстрогены регулируют действие K+ и Ca2+ каналов и могут ингибировать активность мышечной киназы (Rho-киназы) детрузора. Терапия эстрогенами напрямую влияет на сократительную активность мышечной стенки мочевого пузыря, подавляя приток ионов кальция из внеклеточного пространства в клетку и изменяя функцию мускариновых рецепторов [22]. Так, исследование L. Cardozo и соавт. (2014 г.) показало, что у женщин в постменопаузе лечение эстрогенами статистически значимо снижает ургентность, число ночных и дневных мочеиспусканий, эпизодов недержания мочи [23]. Интересные данные получены в ходе метаанализа R. Geoffrion (2012 г.). В Кокрановской библиотеке и базе Medline отобраны систематические обзоры, рандомизированные клинические и наблюдательные исследования, опубликованные с 1950 по 2010 г. Все работы посвящены лечению больных ГМП различными методами. Анализ показал, что пероральный или трансдермальный прием эстрогенов не следует рекомендовать для лечения данного синдрома, так как его эффекты сопоставимы с плацебо (степень рекомендаций - IE). Однако вагинальные эстрогены могут быть назначены для субъективного улучшения симптомов ГМП (степень рекомендаций - IIIB) [24]. Работа E. Geller и соавт. (2012 г.) также рассматривала проблемы лечения женщин в постменопаузе с ГМП. Особым фокусом исследования стало влияние М-холиноблокаторов на когнитивную функцию больных. При включении в проект все пациентки проходили стандартное урологическое обследование, выполняли задания по тесту Хопкинса и оценивались по шкалам «Ориентация, память и концентрация» (Orientation, Memory & Concentration, OMC) и Mini-Cog. Данные методы оценки познавательной способности являются наиболее распространенными среди неврологов. Из 50 зарегистрированных женщин 35 завершили исследование полностью. Средний возраст составлял 70,4 года; 77,1% пациенток ранее принимали антихолинергические препараты. На момент включения в протокол 65,7% больных имели тяжелую гиперактивность мочевого пузыря, а у 71,4% из них отмечалось сильное недержание мочи. Все пациентки получали троспиум хлорид пролонгированного высвобождения. Статистически значимое снижение симптоматики ГМП произошло по всем изучаемым параметрам. Авторы не выявили изменения когнитивной функции между первичной оценкой и после 12 нед медикаментозной терапии. Исследование позволило сделать выводы, что троспиум хлорид эффективен в лечении ургентного недержания мочи и не влияет на познавательную функцию при долгосрочном применении [25]. К подобным выводам пришли и другие исследователи [26-28]. Доброкачественная гиперплазия простаты Это состояние, связанное с увеличением железистой ткани простаты, в большинстве случаев приводящее к нарушению оттока мочи из мочевого пузыря - инфравезикальной обструкции. Нет единого мнения о патогенезе развития ГМП у пожилых мужчин. Предполагают, что это может быть проявлением развития гипоксии вследствие возрастного артериосклероза, а также денервации детрузора на фоне инфравезикальной обструкции [29]. «Золотым стандартом» лечения нарушения оттока мочи на фоне гиперплазии простаты является назначение a-адреноблокаторов (a-АБ). Однако они не устраняют симптомов ГМП. Данные ряда рандомизированных клинических исследований показали, что сочетанное назначение М-холино- и a-АБ у больных доброкачественной гиперплазией простаты не вызывает статистически значимого увеличения объема остаточной мочи по сравнению с контрольной группой [30-32]. Совмещение данных препаратов было более эффективно в отношении снижения частоты мочеиспускания, ноктурии или показателя IPSS (International prostate symptoms score) по сравнению с a-АБ или только плацебо. Кроме того, при комбинированной терапии зарегистрировано значительное снижение частоты возникновения ургентного недержания мочи и императивных позывов к мочеиспусканию, а также значительное повышение качества жизни [33]. Назначение a-АБ в сочетании с антимускариновыми лекарственными средствами рекомендуется как Европейской, так и Американской ассоциациями урологов [34, 35]. Масштабное неинтервенционное исследование проведено в Германии в 2009 г., были включены в проект 4382 мужчины (средний возраст 68,4±8,8 года) с доброкачественной гиперплазией простаты и ГМП. В анализ безопасности терапии вошли все больные. Подгруппа пациентов для оценки эффективности лечения составляла 4104 человека. Среднее число дневных мочеиспусканий - 11,8±3,5, ночных - 3,2±1,3. У 1400 (32,4%) больных наблюдалось в среднем 4,9±5,3 эпизода недержания мочи в неделю, 859 (19,9%) мужчин использовали прокладки - в среднем 9,3±6,8 штук в неделю. Большинство больных оценили степень ургентных позывов к мочеиспусканию как сильную (44,2%) или среднюю (48,4%), в то время как 7% пациентов - как незначительную. У всех больных проводилась базовая терапия антагонистами a-рецепторов: тамсулозин применялся в 73,4% случаев, альфузозин - в 14,2%, теразозин - в 8,6 и 3,1% - доксазозин. У 1480 (34,2%) больных начато лечение a-АБ за 12 мес до включения в исследование; у 1965 (45,4%) мужчин продолжительность терапии составила 30 дней; у 545 (12,6%) пациентов - более 7 дней. Во многих случаях дневная дозировка a-АБ соответствовала официальным рекомендациям. До начала лечения антимускариновыми препаратами среднее значение балла по IPSS составило 18,2±5,1, качества жизни - 3,8±0,9. Всем больным дополнительно назначен троспиум хлорид. Наиболее частыми рекомендуемыми дозами стали 30 мг (45,6% случаев), 45 мг (16,8%), и 60 мг (28,8%). В 1432 (33%) случаях троспиум хлорид в таблетках в пленочной оболочке немедленного высвобождения предписывалось принимать 1 раз в день, в 1907 (44,1%) - 2 раза и в 905 (20,9%) - 3 раза в сутки. Регулярный прием лекарства подтвержден у 93,8% больных. По итогам исследования оказалось, что среднее число дневных мочеиспусканий снизилось до 8,5±2,5, ночных - до 1,7±1, эпизодов недержания - до 3,6±3,9. Число континентных больных увеличилось с 66,6 до 83,1%. Общую переносимость дополнительной пероральной терапии троспиумом хлоридом оценили как очень хорошую или хорошую 94,2% исследователей и 89,2% больных. Лечение М-холиноблокатором преждевременно прекращено у 121 (2,8%) из 4382 больных: в 56 (1,3%) случаях из-за отсутствия эффективности, 49 (11%) - из-за некомплаентности пациентов, 17 (0,4%) - из-за нежелательных эффектов (сухость во рту, запор и задержка мочи). Авторы пришли к выводу: у больных ГМП при доброкачественной гиперплазии простаты комбинированная терапия (a-АБ + троспиум хлорид) имеет большую клиническую эффективность по сравнению с лечением только антагонистом a-рецепторов; такая лекарственная схема контроля симптомов нижних мочевых путей хорошо переносится подавляющим большинством пациентов [36]. Данную точку зрения разделяют ряд других исследователей [37, 38]. Отдельно надо отметить, что, как генитоуринарный синдром менопаузы, так и доброкачественная гиперплазия простаты встречаются у людей старшего возраста, и выбор троспиума хлорида в качестве М-холиноблокатора неслучаен. Троспиум обладает преимуществом по сравнению с другими антимускариновыми препаратами не только благодаря отсутствию побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, быстрому наступлению лечебного действия, но и минимальному метаболизму в печени. Все М-холиноблокаторы, используемые для купирования симптомов ГМП, за исключением троспиума, трансформируются ферментами цитохрома Р450 - либо CYP2D6, либо CYP3A4 [39-41]. Цитохром Р450 - общее название ферментов семейства P450. Система цитохрома P450 участвует в окислении многочисленных эндо- и экзогенных соединений. Ферменты этой группы играют важную роль в обмене стероидов, желчных и ненасыщенных жирных кислот, фенольных метаболитов, а также в нейтрализации лекарств [42]. Известен факт, что препараты дарифенацин, фезотеродин, оксибутинин, пропиверин, солифенацин и толтеродин следует применять с осторожностью вместе с ингибиторами CYP2D6 и CYP3A4, такими как хинидин, пароксетин или кетоконазол [43-45]. Однако информация об ингибирующем эффекте М-холиноблокаторов по отношению к остальным 7 основным человеческим цитохромам, опосредующим 90% всего метаболизма лекарственных цитохромных средств, ограничена [46]. Пациенты старшего возраста часто получают полифармакотерапию. В тех случаях, когда несколько лекарственных средств в печени метаболизируются одним ферментом, им приходится вступить в конкурентную связь за активных центр этого биокатализатора. Результатом может быть изменение действия препаратов. Троспиум лишь в малой степени способен подвергается метаболизму в печени. Вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами минимальна. Таким образом, троспиум хлорид является эффективным лекарственным средством для купирования симптомов как нейрогенного, так идиопатического ГМП. Безопасен в применении у пожилых больных вследствие снижения риска развития когнитивных расстройств и изменения фармакодинамики при полипрагмазии. Быстрый лечебный эффект обеспечивает высокую приверженность пациентов к терапии троспиумом хлоридом. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Ekaterina S. Korshunova

National Medical Radiology Research Center; Scientific Center of Neurology; Central State Medical Academy

Email: e_korshunova@mail.ru
Cand. Sci. (Med.)

Maksim N. Korshunov

Central State Medical Academy

Email: m_korshunov@bk.ru
Cand. Sci. (Med.)

Sergei P. Darenkov

Central State Medical Academy

D. Sci. (Med.)

References

Supplementary files