Drug-induced liver injury is one of the important problems in the comorbid patient

Full Text

Лекарственные поражения печени (ЛПП) - разнородная группа клинико-морфологических вариантов повреждения печени, вызванных лекарственными средствами (ЛС), которые применяют по медицинским показаниям в терапевтических дозах и вводят в организм предусмотренными для каждого медикамента путями [1]. Эпидемиология Точные сведения об эпидемиологии ЛПП, вызванных лекарственной терапией, отсутствуют. Считается, что ЛПП составляют около 10% от всех побочных эффектов, связанных с применением лекарственной терапии [2-4]. В российских журналах опубликован ряд работ, посвященных поражениям печени, ассоциированных с приемом противотуберкулезных препаратов [6-9], нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [10-13], оральных антикоагулянтов [14], антибактериальных [10, 15] и противоопухолевых средств [16], пероральных контрацептивов [17]. В России острые медикаментозные поражения печени выявляются у 2-5% госпитализированных больных. В этиологическом плане на первом месте находятся противотуберкулезные и антибактериальные средства, затем НПВП, гормональные средства, цитостатики, гипотензивные и антиаритмические препараты [1-5]. Во фтизиатрической практике частота ЛПП составляет от 15 до 20% [15]. Заболеваемость ЛПП в разных странах колеблется от 2,4 случая на 100 тыс. населения в год в Великобритании до 34,2 случая на 100 тыс. населения в год в Испании [18]. В США более 60% случаев фульминантной печеночной недостаточности (ФПН) связано с приемом ЛС, из них превалирующее большинство - с приемом парацетамола [19]. В последние годы обращает на себя внимание рост случаев ЛПП в результате употребления биологически активных добавок (БАД). По данным V. Navarro и соавт., количество случаев ЛПП вследствие приема БАД возросло на 20% за последние 10 лет [20]. Среди повреждений печени, связанных с потреблением БАД, самая высокая распространенность наблюдается в азиатских странах, где широко распространено их использование (73% в Корее, 71% в Сингапуре и 40% в Китае) [21-23]. Чаще всего повреждения печени связаны с приемом следующих БАД: экстракт зеленого чая, витамин A, продукты Гербалайф, анаболические андрогенные стероиды, линолевая кислота, эфедра и гарциния камбоджа, используемые для снижения массы тела [24]. Факторы риска С возрастом частота ЛПП увеличивается, что обычно связывают с несколькими факторами [1-5, 25, 26]. Во-первых, по разным причинам пожилые пациенты обычно вынуждены принимать большое количество ЛС одновременно [27]. Во-вторых, с возрастом снижается количество функционирующих гепатоцитов и уменьшается способность метаболизирующих ферментов активироваться под действием лекарств. У детей реакции на лекарства развиваются редко, за исключением случаев передозировки. По некоторым данным, частота развития ЛПП зависит и от пола, с более высоким риском у женщин [1, 25, 26]. Доза и длительность приема препарата также имеют значение, особенно при использовании облигатных гепатотоксических препаратов. Риск развития ЛПП еще более возрастает при взаимодействиях определенных лекарств, что может быть обусловлено суммированием токсических эффектов, конкурентным ингибированием цитохрома Р450 или увеличением продолжительности действия одного из ЛС [27]. Постоянное употребление алкоголя также является фактором риска ЛПП, что обычно связывают с индукцией ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Причинами такой индукции может быть как собственно алкоголь, так и наличие в большинстве случаев фонового заболевания - гепатита или цирроза. В связи с этим при злоупотреблении алкоголем ЛПП возникают при более низких дозах ЛС. Не следует упускать из виду и генетические факторы, определяющие индивидуальную реакцию пациента на ЛС. Еще одним значимым для врача фактором служит наличие фонового поражения печени любой этиологии, что искажает фармакодинамику лекарств и может приводить к их накоплению. Поэтому у таких больных требуется коррекция дозы лекарств, подвергающихся печеночному метаболизму. Одной из самых частых соматических патологий, в терапии которых развивается поражение печени, являются ревматические заболевания. Это может быть обусловлено несколькими факторами. Во-первых, прием препаратов для лечения ревматических заболеваний всегда длительный, а иногда и пожизненный, и часто используются большие дозировки, во вторых, пациенты ревматологических стационаров - в 80% случаев женщины, а именно женщины более подвержены гепатотоксическому эффекту [12]. Хотелось бы остановиться на основных группах ЛС, используемых при лечении ревматических заболеваний: • НПВП. Бессимптомное повышение уровней трансаминаз отмечается у 5-15% больных, регулярно принимающих НПВП. ЛПП вследствие приема НПВП может возникать в различный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, спустя недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 нед с момента начала терапии. Чаще всего ЛПП развиваются при использовании нимесулида, диклофенака, реже напроксена, индометацина, кеторолака, мелоксикама [10, 12, 13, 25, 27]. • Метотрексат. Самым частым побочным эффектом использования метотрексата является транзиторное повышение уровня печеночных ферментов. Также известно о развитии фиброза печени при длительной терапии данным препаратом. К факторам риска ЛПП при приеме метотрексата относят возраст, большую дозу, отсутствие приема фолиевой кислоты, употребление алкоголя, ожирение, сахарный диабет, сопутствующие заболевания печени, псориаз. В качестве надежного маркера поражения печени считается достаточным использование контроля уровня трансаминаз [12, 25, 27]. • Лефлуномид. Существуют исследования, подтверждающие меньшую гепатотоксичность лефлуномида по сравнению с метотрексатом. Наиболее часто отмечается дозозависимое повышение трансаминаз. В настоящее время производители рекомендуют исследовать уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) до начала лечения, затем 1-2 раза в месяц полгода терапии, далее каждые 6-8 нед [12, 25, 27]. • Азатиоприн. Осложнения при его приеме развиваются редко, но часто имеют тяжелое течение. К ним относятся холестатические гепатиты, поражение сосудов печени (пелиоз, портальная гипертензия) [12, 25, 27]. • Циклоспорин. Описаны случаи развития умеренного холестаза, который, как правило, обратим [12, 25, 27]. • Циклофосфамид. С его приемом связывают отдельные случаи паренхиматозного поражения печени, развитие стеатоза [12, 25, 27]. • Ингибиторы фактора некроза опухоли a. По данным ряда авторов, риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами фактора некроза опухоли a минимальный, причем большинство случаев описано на фоне применения инфликсимаба. Со стороны печени описаны случаи повышения уровня трансаминаз, однако встречаются и более тяжелые проявления, в том числе аутоиммунный гепатит, холестаз, печеночная недостаточность [12, 25, 27, 28]. • Глюкокортикостероиды. Широко известно ульцерогенное действие глюкокортикостероидов. Однако после лечения глюкокортикостероидами возможно повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы (ЩФ) в плазме крови. Но обычно эти изменения незначительны и не связаны с какими-либо клиническими синдромами. После прекращения лечения наблюдается нормализация показателей [12, 25, 27]. Метаболизм ЛС При пероральном приеме препараты всасываются в кровь и по системе воротной вены попадают в печень, где преимущественно и осуществляется их биотрансформация. Метаболизм лекарственных веществ обычно проходит в три этапа: • I фаза - несинтетические реакции (метаболическая трансформация); • II фаза - синтетические реакции (конъюгация); • III фаза - активный транспорт и экскреция метаболитов с желчью и мочой. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства ЛС. Липофильные соединения подвергаются окислению под влиянием микросомальной системы ферментов, называемых оксидазами смешанных функций, или монооксигеназами. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р450-редуктаза и цитохром Р450-гемопротеин. В настоящее время идентифицировано более 50 изоферментов или изоформ системы Р450. Каждый цитохром может катализировать метаболизм нескольких лекарственных соединений, что создает основу для взаимодействия лекарств. В процессе первой фазы биотрансформации образуются метаболиты, которые могут обладать даже большей гепатотоксичностью, чем само ЛС [28]. Во II фазе биотрансформации происходит связывание образовавшихся в результате реакций I фазы метаболитов с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные и ацетильные группы и др.). В результате образуются нетоксичные соединения, которые выводятся с желчью или мочой. Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ. Система цитохрома Р450 играет главную роль в обезвреживании многих ЛС и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных факторов возникновения индивидуальной непереносимости ЛС, связанной с особенностями функционирования цитохромов Р450 [5, 29]. Каждый изофермент системы Р450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которых может оказывать влияние на активность этих ферментов и, как следствие, изменять индивидуальную реакцию на ЛС. При одновременном приеме нескольких препаратов, конкурирующих за один участок связывания на ферменте, происходит изменение метаболизма ЛС с меньшей активностью. Биотрансформация препарата замедляется, и время его действия увеличивается. В целом ингибирование изоформ Р450 является наиболее распространенной причиной снижения метаболизма лекарственных средств [2]. С другой стороны, индукция цитохромов Р450 приводит к усилению метаболизирования ЛС, что может способствовать активизации синтеза токсичных метаболитов ЛС [1, 28]. Помимо собственно токсического эффекта, значительный вклад в ЛПП вносят иммунные механизмы: аутоантитела к неоантигенам, цитотоксические Т-лимфоциты, синтез провоспалительных цитокинов и активация системы комплемента. Морфологические изменения Морфологические изменения при ЛПП могут быть весьма многообразны. Наиболее типичными его проявлениями могут быть изолированный ступенчатый или мостовидный некроз, гепатит, холестаз, стеатоз, фиброз, опухолевый рост. Некоторые медикаменты вызывают и сосудистые изменения: пролиферацию интимы, окклюзию и тромбоз печеночных вен [4]. Клиническая картина и диагностика ЛПП не имеет четко очерченных, специфических для этого заболевания клинических проявлений, при этом их спектр охватывает симптомы, встречающиеся при самых разных поражениях печени, от бессимптомного повышения трансаминаз до развития ФПН. Более того, один и тот же препарат может вызывать различные клинико-морфологические варианты ЛПП, однако преобладают острые поражения по типу гепатита. Хроническое ЛПП может возникать не только первично, но и как исход острого процесса. Нередко встречается ЛПП по типу острого холестаза, в особенности при использовании эстрогенов, анаболических стероидов, антибиотиков разных групп и некоторых других препаратов [1, 5, 29, 30]. Острый лекарственный гепатит является, пожалуй, самым часто встречающимся ЛПП. Острый лекарственный гепатит описан при назначении противотуберкулезных агентов (в особенности изониазида), аминогликозидов (стрептомицин, амикацин, рифампицин), антигипертензивных препаратов (метилдопа, атенолол, метопролол, эналаприл, верапамил), противогрибковых средств (кетоконазол, флуконазол), антиандрогенных препаратов (флутамид), такрина, пемолина, клоназепама [1, 2, 5, 31-33]. Вероятность развития лекарственного гепатита повышается при длительном и многократном приеме препарата. В начале заболевания отмечаются диспепсические нарушения, астенический, аллергический синдромы. Больные предъявляют жалобы на слабость, дискомфорт в эпигастрии и правом подреберье, ухудшение аппетита, тошноту, редко - рвоту. Вместе с развитием желтухи отмечаются потемнение мочи и осветление кала. При холестатическом варианте может присоединяться упорный кожный зуд. Появляются боли в правом подреберье, выявляются увеличение и болезненность печени. При лабораторном обследовании выявляют повышение уровня как непрямого, так и прямого билирубина, при этом последний обычно преобладает, в особенности при холестазе. Повышение активности аминотрансфераз отражает тяжесть цитолитического синдрома, а также уровня ЩФ и g-глутамилтранспептидазы, что свидетельствует о развитии внутрипеченочного холестаза. Возможно увеличение уровня g-глобулинов в сыворотке. При благоприятном течении и отмене ЛС обратное развитие клинической симптоматики наступает достаточно быстро [33]. Основными биомаркерами, используемыми для типирования ЛПП, являются уровни АЛТ и ЩФ, которые отражают соотношение цитолитического и холестатического процессов. С их помощью можно выделить три типа острого ЛПП (см. таблицу), при этом чаще встречается гепатоцеллюлярный тип повреждения. Выраженность цитолитического процесса также обычно характеризуется активностью АЛТ: повышение в 1,5-5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как незначительная гиперферментемия, в 6-10 раз - как гиперферментемия средней степени и более чем в 10 раз - как высокая [1, 34, 35]. ФПН - это клинический симптомокомплекс, характеризующийся внезапным развитием тяжелого нарушения функций печени, проявляющегося энцефалопатией, выраженной гипокоагуляцией и другими метаболическими расстройствами. Причиной ФПН может быть прием анестетиков, НПВП, антидепрессантов и изониазида в комбинации с рифампицином. Возникновение этого состояния возможно при острой передозировке парацетамола. Гепатотоксичность этого препарата напрямую связана с особенностями его фармакокинетики. В диапазоне средних терапевтических доз биотрансформация парацетамола осуществляется большей частью путем образования конъюгатов с сульфатом и глюкуронидом. Около 5-10% парацетамола метаболизируется в системе цитохрома P450 с образованием токсичного метаболита N-ацетил-парабензохинонимина, токсичность которого устраняется глутатионом, с последующим выведением с мочой или желчью. Часть метаболита, не подвергшаяся конъюгации, может связываться с различными структурами гепатоцита и вызывать повреждение клеток. При использовании препарата в рекомендованных терапевтических дозах парацетамол имеет хороший профиль переносимости и не вызывает побочных эффектов. Однако употребление больших доз препарата - взрослыми в разовой дозе 7,5-10 г или в суточной дозе 4-8 г в течение нескольких дней - вызывает исчерпание запасов глутатиона и, как следствие, накопление токсичного метаболита. Гепатотоксичность парацетамола увеличивается также на фоне злоупотребления алкоголем, что вызвано, с одной стороны, усилением активности цитохрома P450 и увеличением образования токсичного метаболита, с другой - снижением запасов глутатиона. Гепатотоксичность парацетамола может дополнительно усиливаться при белково-энергетической недостаточности, ожирении, сахарном диабете [28, 31]. Возможно генетически детерминированное изменение активности изофермента цитохрома P450, поэтому необходимо с осторожностью назначать парацетамол лицам с семейным анамнезом гепатотоксических реакций. Клинически поражение печени, вызванное препаратом, обычно проявляется при развитии острого гепатоцеллюлярного некроза, т.е. через 2-5 дней после приема парацетамола. Хронический лекарственный гепатит. По клиническим проявлениям хронический лекарственный гепатит часто напоминает аутоиммунный гепатит. У части больных начало заболевания напоминает острый гепатит. Вначале появляются слабость, снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в правом подреберье, затем появляется желтуха. Возможно появление на коже телеангиэктазий, на ладонях - пальмарной эритемы. В биохимических анализах отмечаются повышение концентрации билирубина, активности трансаминаз, ЩФ, снижение протромбинового индекса, альбумина и др. Сохранение этих симптомов на протяжении 3 мес убедительно свидетельствует о формировании хронического лекарственного гепатита. В других случаях возможны постепенное развитие заболевания, сохранение в течение длительного времени диспепсического и астенического синдромов. Возможны появление субиктеричности склер, тяжести в правом подреберье, повышение активности трансаминаз, ЩФ. При продолжении приема ЛС, вызвавшего гепатит, симптоматика, как правило, прогрессирует, а при отмене лекарства состояние больных улучшается. Хронический лекарственный гепатит может развиваться на фоне приема многих ЛС, например парацетамола, изониазида, диклофенака, метотрексата, азатиоприна и др. Стеатогепатит. Лекарственно-индуцированный стеатогепатит обычно развивается на фоне длительного приема ЛС, особенно кортикостероидов, синтетических эстрогенов, амиодарона, антагонистов кальция, противомалярийных препаратов, тамоксифена. Следует учитывать, что для развития лекарственно-индуцированного стеатогепатита необязательно наличие неалкогольной жировой болезни печени и ее предрасполагающих факторов - сахарного диабета, ожирения центрального генеза и дислипидемии, - в качестве фонового процесса. Гистологическая картина при этой разновидности ЛПП напоминает алкогольную болезнь печени или неалкогольный стеатогепатит. Для диагностики возможного ЛПП необходимо прежде всего тщательно собрать лекарственный анамнез, в том числе о препаратах, используемых для самолечения (слабительные, противозачаточные, обезболивающие, БАД и др.). Следует обратить внимание на наличие временнóй связи между приемом препарата и появлением признаков заболевания, а также динамику состояния после отмены препарата [29]. Опасность повреждения печени БАД обусловлена несколькими факторами [1]: 1. БАД обычно состоят из множества компонентов, что делает практически невозможным определить конкретное вещество, ответственное за развитие патологической реакции. 2. Отсутствие какого-либо официального мониторинга нежелательных эффектов БАД. 3. Агрессивная маркетинговая политика производителей БАД. Специфические диагностические тесты ЛПП в настоящее время отсутствуют, что делает необходимым тщательное клинико-лабораторное, инструментальное, а при возможности и морфологическое исследования с целью исключения других заболеваний печени. Ятрогенное происхождение поражения печени должно приниматься в расчет при возникновении любого гепатитоподобного состояния у больных среднего и пожилого возраста, в особенности у женщин. Более точно оценить вероятность лекарственного генеза данного процесса можно с помощью специальных систем диагностических критериев. В частности, международные критерии оценки ЛПП, выработанные на консенсусной конференции [33], предлагают оценивать следующие параметры: 1. Временной интервал между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции: • «предположительный» - от 5 до 90 дней; • «совместимый» - 90 дней. 2. Течение реакции после отмены препарата: • «очень предположительное» - снижение уровня печеночных ферментов на 50% от избыточного выше верхней границы нормы в течение 8 дней; • «предположительное» - снижение уровня печеночных ферментов на 50% в течение 30 дней для гепатоцеллюлярного и 180 дней - для холестатического поражения. 3. Исключение альтернативной причины реакции путем тщательного обследования, включая биопсию печени. 4. Положительный ответ на повторное введение препарата (по крайней мере, повышение уровня ферментов в 2 раза), когда оно допустимо. Реакцию расценивают как «связанную с препаратом» в случае, если она соответствует трем первым критериям или двум из первых трех и четвертому критерию. Кроме того, для установления связи между приемом препарата и возникновением поражения печени возможно использовать шкалу CIOMS/RUCAM [36]. Данная шкала учитывает следующее: временной интервал от начала приема препарата до начала реакции, факторы риска, динамику состояния пациента после отмены препарата, сопутствующую медикаментозную терапию, исключение причин, не связанных с приемом ЛС, информацию о гепатотоксичности препарата, как в инструкции к ЛС, так и в различных публикациях, и ответ на повторное назначение препарата. Принцип применения шкалы заключается в суммировании баллов по указанным выше критериям. Данный алгоритм является стандартным инструментом для определения возможной гепатотоксичности препарата и в настоящее время признан наиболее надежным по сравнению с другими шкалами при диагностике ЛПП. Лечение и профилактика Начинать лечение ЛПП необходимо с отмены «препарата-виновника». Как правило, это не только способствует быстрому улучшению клинико-лабораторных данных, но и подтверждает лекарственный генез процесса. Однако на практике отменить препарат, вызвавший ЛПП, не всегда возможно в связи с невозможностью замены при лечении основного заболевания, например, злокачественных новообразований, туберкулеза, ревматических болезней или кардиальной патологии. К тому же вычленить «препарат-виновник» из состава комплексной терапии зачастую не представляется возможным. Необходимо также исключить употребление алкоголя и по возможности отменить прием других гепатотоксичных ЛС. Диетические рекомендации могут быть ограничены диетой №5 по Певзнеру. Строго доказанных данных в отношении эффективности различных методов лечения ЛПП в настоящее время крайне мало. В особенности скудными видятся возможности нейтрализации токсического действия препаратов специфическими антидотами. Единственным средством с подтвержденной эффективностью является N-ацетилцистеин. При остром отравлении парацетамолом показано введение данного препарата в дозе 140 мг/кг с последующим переходом на дозу 70 мг/кг каждые 4 ч перорально [1, 30, 37, 38]. При ЛПП разного генеза патогенетически обосновано использование гепатопротекторов. При легком или среднетяжелом течении заболевания назначают эссенциальные фосфолипиды (600 мг 3 раза в день внутрь во время еды), адеметионин (400-800 мг per os 2 раза в день) или урсодезоксихолевую кислоту (13-15 мг/кг в сутки в 1 или 2-3 приема). При более тяжелых поражениях печени лечение целесообразно начинать с парентерального введения гепатопротекторов: адеметионин следует вводить в дозе 400-800 мг/сут в течение 1-2 нед с последующим переходом на прием внутрь по 800-1600 мг/сут. Эссенциальные фосфолипиды вводят внутривенно капельно или струйно медленно в дозе 500-2000 мг/сут в течение 1-2 нед с последующим назначением внутрь в дозе 1800-2700 мг/сут в течение 3-6 мес. При холестатических формах поражения показано назначение урсодезоксихолевой кислоты [2, 39]. Помимо этого проводится синдромальная терапия, направленная на дезинтоксикацию, коррекцию водно-электролитных нарушений, стабилизацию гемодинамики, лечение острой почечной недостаточности и т.д. В частности, при выраженной желтухе и интоксикации показана инфузионная терапия 5-10% раствором глюкозы и кристаллоидами наряду с применением энтеросорбентов. Возможно внутривенное введение раствора альбумина, который в данном случае используется как дезинтоксикант [39]. В ряде случаев, особенно при наличии признаков активного воспаления в печени и при возникновении тяжелых аллергических реакций, необходимо назначение глюкокортикостероидов в дозе 30-35 мг/сут с постепенным снижением дозы до нормализации биохимических показателей и регресса клинической симптоматики. Для профилактики ЛПП можно руководствоваться следующими рекомендациями [35, 38]: 1. Строго соблюдать инструкции по применению препаратов. 2. Назначать ЛС с учетом показаний, лекарственных взаимодействий и в соответствии с принципом разумной достаточности. 3. Не назначать ЛС, на которые в анамнезе отмечалась неблагоприятная реакция. 4. Отдавать предпочтение препаратам без выраженной гепатотоксичности у пациентов с факторами риска медикаментозного поражения печени. 5. Мониторировать побочные эффекты препаратов с установленной гепатотоксичностью (исследование активности АЛТ, АСТ, ЩФ ежемесячно в первые полгода лечения). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Ekaterina G. Korenskaya

Volgograd State Medical University

Email: ekaterinak-80@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Volgograd, Russia

Olga V. Paramonova

Volgograd State Medical University

Email: Stella243@mail.ru
Cand. Sci. (Med.) Volgograd, Russia

References

Supplementary files