Modern aspects of diabetes mellitus type 2 treatment in cardiology practice (in the context of EASD/ADA consensus and Russian guidelines)

Full Text

Введение По данным мировой статистики сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных заболеваний и самым распространенным среди эндокринной патологии. Несмотря на большие достижения в исследовании патогенеза СД 2-го типа, диагностике, лечении, а также появлении новых классов сахароснижающих препаратов, которые позволили внедрить новые аспекты в алгоритм лечения, численность больных СД продолжает неуклонно расти. Если в 1990 г. число больных СД в мире составляло 130 млн, в 2011 г. оно увеличилось до 366 млн, к 2015 г. составило 420 млн, достигнув, по данным Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation - IDF), в 2017 г. 424,9 млн человек. По прогнозу IDF, к 2040 г. число больных СД увеличится до 642 млн [1]. По данным федерального регистра СД в РФ на окончание 2018 г. состояли на диспансерном учете 4 584 575 человек (3,1% населения), из них: 92% - СД 2-го типа, 6% - СД 1-го типа и 2% - другие типы СД. При этом реальная численность больных СД 2-го типа в РФ, согласно данным Российского эпидемиологического исследования NATION, в 2 раза выше [2]. Одной из основных причин считается отсутствие своевременной диагностики заболевания, что приводит к прогрессированию диабетических осложнений вследствие развития микроангиопатий: ретинопатии, нефропатии; а также макроангиопатий, способствующих поражению магистральных сосудов сердца и головного мозга, артерий нижних конечностей, которые являются основной причиной инвалидизации и смертности больных СД 2-го типа, определяя его социальную значимость [3]. Это стимул к постоянному обновлению международных рекомендаций Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), Американской диабетической ассоциации (ADA, 2018), а также Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ, 2019). В указанных документах сделан акцент на способы управления заболеванием, возможности проведения индивидуального гликемического контроля у взрослых пациентов с СД 2-го типа, представлены алгоритмы дифференцированного подхода к назначению препаратов с доказанными кардиопротективным и нефропротективным эффектами действия пациентам СД 2-го типа с наличием сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек (ХБП), а также рекомендаций по ведению больных с риском гипогликемических состояний, избыточной массой тела. В документах отражены современные стратегии, тактика фармакотерапии СД, основанная на многочисленных исследованиях с высоким уровнем достоверности доказательств и уровнем убедительности рекомендаций для диагностических, лечебных, реабилитационных и профилактических вмешательств [2, 4]. Согласно обновленным рекомендациям особое значение придается: • методам контроля глюкозы с дополнением информации о непрерывном мониторировании глюкозы; • персонифицированному подходу к выбору терапии; • индивидуальным целям лечения. В документах обновлена тактика, касающаяся выбора фармакологических препаратов у взрослых пациентов с СД 2-го типа, в том числе принимаются во внимание личные предпочтения пациента в выборе препарата, с учетом большого количества видов лечения и возможностей сахароснижающей терапии для достижения целевых уровней гликемии. Также обновлены позиции, касающиеся стратификации лечебной тактики в дебюте СД 2-го типа: в качестве критерия использовано превышение исходного уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) над целевым. Документ EASD не предлагает радикальных изменений в вопросах лечения больных СД 2-го типа и согласуется с отечественными клиническими рекомендациями, представленными в Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом РАЭ 2019 г., которые постоянно обновляются, в том числе с учетом рекомендаций ADA и EASD. В данной публикации мы считаем возможным остановиться лишь на некоторых аспектах, представленных в Алгоритмах, оказания медицинской помощи для оптимального диабетического контроля и улучшения качества жизни пациентам СД 2-го типа согласно консенсусу ADA/EASD 2018 г. и РАЭ 2019 г. в кардиологической практике. Определение понятия и классификация СД СД - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при СД сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Представленная классификация СД соответствует рекомендациям РАЭ (2019 г.), основанным на классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ); табл. 1. Следует отметить, что диагностические критерии СД за последние 20 лет существенных изменений не претерпели. Однако врачи общей практики, терапевты, кардиологи должны их знать и грамотно анализировать в своей повседневной практике. РАЭ приняты диагностические критерии СД и других нарушений гликемии (ВОЗ, 1999-2013); табл. 2. обновленных рекомендациях ADA/EASD 2018 г. и РАЭ 2019 г. особое внимание уделено ведению пациентов пожилого возраста. У лиц в возрасте 65 лет и старше рекомендуется проведение скрининга на раннее выявление умеренных когнитивных нарушений, слабоумия и/или депрессии при первичном выявлении СД. Когнитивные нарушения при СД могут варьировать от легкой дисфункции до потери памяти и слабоумия. При выявлении когнитивных нарушений показано проведение диагностического тестирования, при необходимости консультация специалиста для когнитивно/нейропсихологической оценки. Обнаружение у пациента когнитивной дисфункции требует обеспечить уход, оказывать медицинскую и социальную помощь с привлечением дополнительных лиц, упростить схемы приема медикаментозных препаратов. Когнитивная дисфункция затрудняет достижение целевых уровней гликемии, осуществление мониторинга показателей гликемии, коррекции сахароснижающей терапии, режима питания, диетотерапии. HbA1c как диагностический критерий СД HbA1c является показателем состояния углеводного обмена на протяжении 3 мес и отражает среднее содержание глюкозы в крови за этот период. В 2011 г. ВОЗ одобрила возможность использования HbA1c для диагностики СД. Исследование должно быть выполнено с использованием метода определения HbA1c, сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP Complications Trial) или International Federation of Clinical Chemists (IFCC) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в Diabetes Control and Complicaitions Trial (DCCT). Нормальным считается уровень HbA1c до 6,0% (42 ммоль/моль). Согласно рекомендациям ВОЗ уровень HbA1c 6,0-6,4% сам по себе не позволяет ставить какие-либо диагнозы, но не исключает возможности диагностики СД по уровню глюкозы крови. В качестве диагностического критерия СД 2-го типа выбран уровень HbA1c≥6,5% (48 ммоль/моль). Определение уровня HbA1c - удобный и надежный метод диагностики СД, который не требует специальной подготовки (состояния натощак), не зависит от времени суток, физических нагрузок, эмоциональных, стрессовых факторов накануне исследования. Поэтому метод нашел широкое применение в клинической практике. Однако существует ряд ситуаций, в которых HbA1c может дать неправильные результаты, на что обращается внимание в обновленных рекомендациях АDA/EASD 2018 г. К ним относятся: серповидноклеточная анемия, II и III триместр беременности, проведение гемодиализа, недавняя кровопотеря или переливание крови, лечение эритропоэтином. Для диагностики СД у этой категории пациентов следует определять уровень глюкозы в плазме крови. В случае отсутствия симптомов острой метаболической декомпенсации диагноз СД должен быть поставлен на основании двух цифр, находящихся в диабетическом диапазоне, например дважды определенный HbA1c или однократное определение HbA1c в сочетании с однократным определением уровня глюкозы крови. Терапевтические цели при СД 2-го типа В 2013 г. IDF предложила увеличение целевого уровня HbA1c до 8,5% у пациентов с СД пожилого возраста, имеющих деменцию или физически ослабленных. В консенсусе ADA/EASD 2018 г. не определены четкие критерии по уровню HbA1c в крови у пациентов с СД 2-го типа в старших возрастных группах (пожилого, старческого возраста) и в настоящее время проводится обсуждение этих критериев совместно с геронтологами. Выбор показателей контроля углеводного обмена, представленных в российских Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, зависит от индивидуальных целей лечения и определяется возрастом пациента, ожидаемой продолжительностью жизни, наличием тяжелых осложнений и риска тяжелой гипогликемии (табл. 3). Нужно отметить, что у категории пациентов, находящихся на завершающем этапе жизни, целью не ставится достижение определенного уровня HbA1c, а есть только указание о необходимости избегания явных признаков декомпенсации - гипо- или гипергликемии. Методы контроля уровня глюкозы крови Для самоконтроля уровня глюкозы крови рекомендуется применять глюкометры, предназначенные для индивидуального использования. Именно самоконтроль глюкозы с помощью глюкометров в настоящее время и в дальнейшем будет оставаться основным в мировой практике. Благодаря полученной информации с помощью результатов самоконтроля можно оценить конкретную ситуацию по состоянию больного СД в зависимости от уровня глюкозы в крови до и после еды, влияния различных пищевых продуктов, физической нагрузки, приема сахароснижающих препаратов. Рекомендуемая частота обследований при СД зависит от факта постановки диагноза, наличия осложнений, варианта сахароснижающей терапии, возраста пациента, типа СД. Так, в дебюте СД 2-го типа самоконтроль гликемии у взрослого пациента должен проводиться не менее 4 раз в сутки. Необходимая частота самоконтроля уровня гликемии при разных ситуациях у взрослых пациентов с СД 2-го типа без осложнений приведена в табл. 4. Детям и подросткам, находящимся на интенсифицированной инсулинотерапии или на терапии с помощью инсулиновой помпы, рекомендуется проводить исследование гликемии от 6 до 10 раз в сутки. Количество исследований может повышаться при подборе дозы инсулина у пациентов с декомпенсацией СД, при стрессах, интеркуррентных заболеваниях и физических нагрузках [2]. Некоторые современные глюкометры позволяют по-новому подойти к сбору и обработке информации при СД. В частности, система Контур™ Плюс Уан (Contour™ Plus One), предложенная компанией Ascensia Diabetes Care, реализует структурированный подход к контролю уровня гликемии [5]. Умная система Контур Плюс Уан благодаря интеграции с мобильным приложением Контур™ Диабитис (Contour™ Diabetes) значительно расширяет возможности управления СД. Глюкометр обладает высокой точностью измерений, превосходящей требования Международного стандарта ISO 15197:2013, что продемонстрировано как в лабораторных условиях, так и в клинических исследованиях. Контур Плюс Уан удобен в эксплуатации: он помогает уверенно выполнить измерение глюкозы пациентам различного возраста и уровня обучаемости; он информативный - с помощью трехцветной подсветки мгновенно сообщает пациенту, в каком диапазоне находятся показатели уровня глюкозы крови (выше целевых значений, в пределах целевого диапазона или ниже). Благодаря возможности дистанционного контроля данные приложения доступны не только пациентам, но и их родственникам. Приложение Контур Диабитис регистрирует и организует показания в содержательный персонализированный профиль уровня глюкозы крови, который может помочь пациенту и врачу понять и правильно оценить эффективность проводимой терапии, а также влияние на показатели глюкозы некоторых аспектов его повседневной жизни. Приложение также дает возможность пациенту отправлять отчеты врачу. Как и в глюкометре Контур Плюс, благодаря технологии «Второй шанс» глюкометр Контур Плюс Уан дает возможность пациенту повторно наносить кровь на ту же тест-полоску в случае, когда первой капли крови было недостаточно. При этом время для дополнительного нанесения капли крови на тест-полоску в Контур Плюс Уан увеличено до 60 сек. В условиях лечебно-профилактических учреждений необходимо использовать глюкометры для профессионального применения (многопользовательские, госпитальные), и выдерживающие многократные циклы дезинфекции. Для непрерывного мониторирования уровня глюкозы (CGM) существуют различные системы, в том числе работающие в режиме реального времени. Общие принципы лечения СД 2-го типа В настоящее время основой лечения СД 2-го типа остаются изменение образа жизни, рациональное питание, повышение физической активности и назначение метформина. Стратификация сахароснижающей терапии проводится в зависимости от исходного уровня HbA1c при установлении диагноза СД 2-го типа. В зависимости от того, насколько исходный уровень превышает индивидуальный целевой показатель HbA1c конкретного пациента, на старте лечения могут быть избраны либо монотерапия, либо комбинированное лечение. Если исходный показатель HbA1c превышает индивидуальный целевой уровень пациента не более чем на 1% - показана монотерапия; если HbA1c превышает целевой уровень на 1,0-2,5% - показана двойная терапия сразу со старта; если превышает целевой уровень больше чем на 2,5%, то можно начать с тройной терапии или инсулинотерапии. В зависимости от доминирующей клинической ситуации, наличия осложнений, сопутствующей патологии проводится персонализация выбора сахароснижающих препаратов. Это положение лежит в основе ADA/EASD консенсуса 2018 г. и РАЭ 2019 г. по управлению СД 2-го типа. Эффективность проводимой сахароснижающей терапии следует контролировать каждые 3 мес по показателям уровня HbA1c в крови, оценивая динамику его снижения. При отсутствии возможности достижения индивидуального гликемического контроля не позднее чем через 3 мес проводится интенсификация сахароснижающей терапии путем добавления сахароснижающего препарата из другой группы или увеличение дозы ранее назначенного препарата. Согласно стандартам EASD/ADA 2018 г. и РАЭ 2019 г. метформин остается препаратом выбора в лечении СД 2-го типа. Метформин нашел широкое применение в клинической практике на протяжении более 60 лет и, несмотря на большой арсенал сахароснижающих препаратов, остается препаратом первого выбора в лечении СД 2-го типа при отсутствии противопоказаний. Согласно последним рекомендациям метформин используется в качестве монотерапии у пожилых пациентов при HbA1c<9% в сочетании с модификацией образа жизни. При достижении целевого уровня HbA1c через 3 мес рекомендовано продолжить терапию, оценивая показатели HbA1c каждые 3-6 мес. Следует отметить, что в качестве сахароснижающего препарата метформин снижает HbA1c так же эффективно, как и другие препараты, но без риска гипогликемических состояний. Необходимо помнить, что длительное применение метформина может привести к дефициту витамина В12 с развитием витамин-В12-дефицитной анемии, поэтому рекомендован периодический контроль определения содержания витамина В12 в крови. При отсутствии достижения целевых уровней HbA1c и приверженности пациента лечению рекомендовано назначить двойную (комбинированную) терапию: модификация образа жизни + метформин + дополнительный сахароснижающий препарат (рис. 1). При имеющемся риске ССЗ в качестве дополнительного сахароснижающего препарата следует назначить один из препаратов с имеющейся доказательной базой в отношении снижения риска серьезных сердечно-сосудистых событий и/или кардиоваскулярной смерти. В настоящее время предпочтение следует отдавать комбинации метформина с агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) экзенатиду и лираглутиду, а также с селективными ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2)/глифлозинами (эмпаглифлозину и канаглифлозину), обладающим доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами у больных с атеросклеротическими ССЗ - АССЗ [2]. Рекомендации основываются на результатах исследования LEADER, в котором на большом клиническом материале 9340 пациентов СД 2-го типа с высоким сердечно-сосудистым риском убедительно продемонстрировано снижение риска первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт), снижение риска сердечно-сосудистой смерти, снижение композитной конечной точки (коронарная реваскуляризация, нестабильная стенокардия, госпитализация по поводу сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших лираглутид (арГПП-1) по сравнению с плацебо [6]. Результаты других многоцентровых клинических исследований, в частности EMPA-REG OUTCOME, показали, что эмпаглифлозин (иНГЛТ-2) ассоциирован со снижением риска 4-компонентной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального мозгового инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии) и 3-компонентной конечной точки (сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального мозгового инсульта) в группе пациентов с СД 2-го типа, включая больных с низким/умеренным или высоким сердечно-сосудистым риском [7]. Консенсус ADA/EASD 2018 г. рекомендует назначать медикаментозные препараты согласно алгоритму оказания лечебной помощи больным СД 2-го типа персонифицированно в зависимости от доминирующей клинической ситуации. Препаратом 1-й линии остается метформин (при отсутствии противопоказаний) и изменение образа жизни, включая контроль массы тела и физической активности. При имеющихся у пациента ССЗ рекомендовано назначение препаратов с доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами: арГПП-1 (экзенатид и лираглутид) и иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин и канаглифлозин). При отсутствии достижения целевых уровней HbA1c или наличия нежелательных эффектов на препараты назначить сахароснижающие препараты из других групп с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью: ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4), тиазолидиндионы (ТЗД), препараты сульфонилмочевины (ПСМ) последней генерации в небольших дозах, базальный инсулин. При установлении диагноза хронической сердечной недостаточности (ХСН) назначать препараты с доказанными преимуществами в отношении ХСН. Предпочтение следует отдать группе препаратов иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами в отношении ХСН при адекватной скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Если целевых уровней HbA1c достигнуть не удается, интенсифицировать терапию, добавив препараты других групп с доказанной сердечно-сосудистой безопасностью (арГПП-1 или препараты других классов: иДПП-4, кроме саксаглиптина, базальный инсулин, ПСМ последней генерации). При ХСН рекомендуется избегать назначения ТЗД [4]. Без установления ССЗ или ХБП выбор дополнительного препарата делается на основании оценки комплекса критериев эффективности: риска гипогликемии, состояния, массы тела, цены, способа применения и влияния на почки. При необходимости снижения риска гипогликемии добавляют иДПП-4, арГПП-1, иНГЛ-2, ТЗД. Если HbA1c остается выше цели, то добавляют ПСМ новой генерации или базальный инсулин с низким риском гипогликемии; рис. 2 [4]. Общие принципы начала и интенсификации терапии больных СД 2-го типа, согласно Алгоритмам РАЭ-2019, приведены на рис. 3 [2]. Отечественные рекомендации (РАЭ, 2019) не противоречат консенсусу (АDА/EASD, 2018) по выбору сахароснижающих препаратов у больных СД 2-го типа. Однако в отличие от консенсуса в отечественных Алгоритмах РАЭ-2019 даны рекомендации по стратификации лечебной тактики в зависимости от того, насколько исходный уровень превышает индивидуальный целевой показатель HbA1c (см. рис. 3) [2]. В отечественных рекомендациях по персонализации выбора сахароснижающих препаратов более подробно представлено их назначение при наличии сердечно-сосудистых факторов риска, АССЗ, ХСН, ХБП, а также при ожирении и гипогликемии. Расширены рекомендации по ведению больных пожилого возраста с СД 2-го типа. Согласно рекомендациям, представленным в табл. 5, следует придерживаться следующих правил ведения больных с СД 2-го типа с развитием сердечно-сосудистых осложнений: • Больным с АССЗ рекомендуется использовать в составе сахароснижающей терапии иНГЛТ-2 или арГПП-1, обладающие доказанными сердечно-сосудистыми преимуществами. • У больных с ХСН или с высоким риском ее развития рекомендуется использовать в составе терапии иНГЛТ-2. У больных с множественными факторами риска преимущество имеет назначение иНГЛТ-2 или арГПП-1. В отечественных рекомендациях сделан особый акцент на тактику назначения сахароснижающей терапии у пожилых. Предпочтение следует отдавать использованию препаратов с низким риском гипогликемий, отсутствию нефро-, гепато- и кардиотоксичности. Метформин не имеет ограничений по возрасту и рекомендуется в качестве стартового препарата. • В случае неэффективности рекомендуется назначение препаратов из группы иДПП-4 как обладающих наиболее благоприятным профилем безопасности и при любой стадии ХБП. • Прием ПСМ пожилым больным следует назначать осторожно из-за развития гипогликемии. Глибенкламид не рекомендован лицам старше 60 лет (рекомендации ВОЗ, 2012). • иНГЛТ-2 показали значимые преимущества у пациентов с АССЗ и ХСН, однако у пожилых применяются осторожно, имеются инструктивные ограничения по возрасту, учитывают риск развития гиповолемии и ортостатической гипотонии. • арГПП-1 показали значимые преимущества при АССЗ, однако снижение массы тела может быть нежелательно. • ТЗД не показаны из-за задержки жидкости и ухудшения течения ХСН. • Акарбоза не показана из-за высокого риска гастроинтестинальных побочных эффектов. • Инсулинотерапия в целом не отличается от схем, предложенных для больных с СД 2-го типа. Согласно Алгоритмам-2019 РАЭ предполагаются более строгие целевые уровни артериального давления (АД), которые представлены в табл. 6. Кроме того, в качестве целевого показателя липидного обмена рекомендовано использовать только уровень холестерина липопротеидов низкой плотности: при очень высоком риске - ниже 1,8 ммоль/л, при высоком риске - ниже 2,5 ммоль/л [2]. При применении комбинаций следует учитывать рациональность сочетания сахароснижающих препаратов (табл. 7). Заключение Изменения, внесенные в последние рекомендации, направлены на совершенствование подходов к лечению пациентов с СД 2-го типа для достижения целевых значений гликемии и снижение рисков развития тех или иных осложнений заболевания. Самоконтроль гликемии является неотъемлемой частью эффективной и безопасной сахароснижающей терапии. Соблюдение необходимой кратности измерений и точность глюкометра дают возможность получить реальную картину гликемического профиля и подобрать медикаментозное лечение для конкретного пациента.

About the authors

Anna G. Evdokimova

A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

Email: aevdokimova@rambler.ru
Moscow, Russia

Anna A. Golikova

A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Raisa I. Striuk

A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Elena G. Lobanova

A.I.Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files