Urinary tract infections: proven potentials of plant pharmacotherapy

Full Text

Вступление Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний [1, 2]. В 80% случаев эти инфекции классифицируются как неосложненные ИМП (нИМП) [3]. По статистике ИМП чаще встречаются у женщин, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют, что у каждой 2-й женщины в течение ее жизни возникает хотя бы один острый эпизод ИМП, а 30% страдают от рецидивирующего цистита [29]. Подавляющее большинство возбудителей ИМП составляет уропатогенная Escherichia coli, реже - другие грамотрицательные бактерии, поэтому современные протоколы лечения острых нИМП рекомендуют в качестве терапии 1-й линии применять антибиотики (АБ) [4]. В амбулаторной практике США около 15% АБ назначаются по поводу ИМП, аналогичные данные имеются и в ряде стран Европы [30]. Однако неконтролируемое и зачастую неоправданное применение АБ является одной из причин быстрого роста резистентности бактерий к АБ, являющейся, по мнению Всемирной организации здравоохранения, одной из крупнейших проблем современности. Проведенное в 2014 г. в Германии исследование резистентности энтеробактерий (кишечной палочки, клебсиеллы, протея, энтеробактера) к АБ показало, что до 10-25% E. coli устойчивы к III поколению цефалоспориновых АБ, а 1-5% Klebsiella pneumoniae продемонстрировали резистентность даже к карбапенемам [31]. Результаты исследования позволили сделать вывод о широкой распространенности резистентности к АБ у пациентов с ИМП, наличии у ряда штаммов мультилекарственной резистентности и прямой зависимости уровня резистентности от тяжести инфекции. Применение АБ помимо формирования резистентности способно приводить к существенному изменению микробиома человека [5], выполняющего жизненно важные функции - пищеварительную, синтетическую, защитную и др. [32]. В исследованиях последних лет отмечено протекторное действие представителей нормального микробиома мочи в отношении профилактики инфекции мочевых путей [29, 33]. Появление современных данных о взаимодействиях «организм-патоген» приводит к поиску новых подходов к терапии: вместо борьбы с патогенами во многих случаях было бы более полезным воздействовать на воспалительную реакцию организма, сохраняя защитную нормальную бактериальную микрофлору. Так, например, в случае нИМП вместо противомикробной терапии можно использовать противовоспалительную. В исследованиях, проведенных ранее, сравнивалась эффективность АБ и нестероидных противовоспалительных препаратов ибупрофена [8, 9] и диклофенака [10], при этом были получены многообещающие результаты с точки зрения эффективности. Одним из вариантов лечения нИМП может быть применение многоцелевой, мультитаргетной фитотерапии. Лекарственные препараты на растительной основе представляют собой еще одну потенциальную альтернативу АБ для лечения нИМП. Сравнению эффективности растительного лекарственного препарата Канефрон® Н (BNO 1045) и фосфомицина трометамола (ФТ) для лечения острых неосложненных инфекций нижних мочевыводящих путей (нИНМП) посвящена данная статья. АБ фосфомицин (в виде ФТ) был выбран в качестве препарата сравнения, поскольку в современных клинических протоколах Европейской ассоциации урологов он рекомендуется в качестве препарата 1-й линии (в однократной пероральной дозировке 3 г) [4]. Канефрон® Н (BNO 1045) зарегистрирован как растительный лекарственный препарат в 28 странах, включая Германию, Россию и Украину. Препарат BNO 1045 представляет собой покрытые оболочкой таблетки, содержащие измельченный золототысячник (Centaurii herba), измельченный корень любистока (Levistici radix) и измельченные листья розмарина (Rosmarini folium). Фармакологические данные относительно BNO 1045, документально подтвержденные в ряде экспериментальных моделей in vivo и in vitro, свидетельствуют о том, что препарат оказывает противовоспалительное [12, 13], спазмолитическое [14], антиадгезивное [12] и антиноцицептивное действие [15], а также обладает диуретическими свойствами [16]. В отличие от АБ, подобных фосфомицину, которые существенно изменяют состав микробиома, BNO 1045 в значительной степени сохраняет микробиоту кишечника [17]. Это имеет особое значение, в связи с которым асимптоматическая бактериурия играет важную защитную роль при ИМП, что можно было бы использовать при разработке стратегии профилактического лечения рецидивирующих инфекций [18]. Материалы и методы Дизайн исследования Двойное слепое с двойной имитацией (маскировкой, double-dummy) контролируемое рандомизированное многоцентровое международное исследование неменьшей эффективности в параллельных группах проводилось в 51 европейском исследовательском центре: в 16 центрах Германии, 22 - Украины и 13 - Польши (номер EudraCT - 2013-004529-99, регистрационный номер на сайте Clinicaltrials.gov - NCT02639520). Исследование было утверждено всеми соответствующими инстанциями и комитетами по вопросам этики. Пациенты Пациентами, отвечающими критериям для участия в исследовании, были женщины 18-70 лет, у которых суммарный показатель Шкалы оценки типичных симптомов острого цистита (англ. ACSS - Acute Cystitis Symptom Score) по 3 основным симптомам нИМП (дизурия, поллакиурия и неотложные позывы к мочеиспусканию) по состоянию на 1-й день составлял 6 баллов и более, а также был получен положительный результат анализа на лейкоцитарную эстеразу как маркера лейкоцитурии. Пациентки должны были иметь выраженные симптомы не более 6 дней до Дня 1, быть готовыми отказаться от приема лекарственных препаратов и продуктов, запрещенных протоколом исследования. Пациентки не включались в исследование, если признаки или симптомы, имеющиеся у них по состоянию на День 1, указывали на осложненную ИМП, пиелонефрит и/или вульвовагинит; если у них были заболевания, способные привести к осложнению инфекции, или в анамнезе имелась рецидивирующая ИМП1. Рандомизация и маскировка данных Методом случайного выбора пациентки распределялись в пропорции 1:1 в группу применения BNO 1045 и плацебо, имитирующего ФТ, или в группу применения ФТ и плацебо, имитирующего BNO 1045. Результаты распределения в терапевтические группы не были известны ни пациенткам, ни исследователям. Процедуры Пациентки в группе применения ФТ получали 5,631 г ФТ (эквивалентно 3 г фосфомицина) в виде гранул, которые нужно было растворить в 100-200 мл воды и сразу же выпить. Препарат применялся в День 1 исследования, однократно, под непосредственным наблюдением врача. Пациентки в группе применения BNO 1045 получали таблетки, покрытые оболочкой, содержащие 18 мг измельченного золототысячника (Centaurii herba), 18 мг корня любистока (Levistici radix) и 18 мг листьев розмарина (Rosmarini folium). Женщины использовали по 2 таблетки BNO 1045 перорально 3 раза в день в течение 7 дней до или после приема пищи. Лечение начиналось в День 1 и продолжалось в течение 7 дней до Дня 8. Период последующего наблюдения составлял 30 дней после приема последней дозы препарата (до Дня 38); его целью было определить, возник ли рецидив нИМП. Исследователи заполняли соответствующие бланки для сбора данных. Единственным разрешенным сопутствующим препаратом для симптоматического лечения был парацетамол. Конечные точки Основной целью клинического исследования было продемонстрировать неменьшую эффективность препарата BNO 1045 при применении в течение 7 дней в сравнении с однократной дозой ФТ у женщин с острой нИНМП, определяемую по процентной доле пациенток, в ходе исследования дополнительно получавших АБ для лечения острой нИНМП. Первичной конечной точкой эффективности стал показатель применения АБ, определяемый как процентная доля пациенток, дополнительно получавших АБ для лечения острой ИНМП в период между Днями 1 и 38±3. Вторичные конечные точки эффективности включали показатель шкалы ACSS [20, 21] по состоянию на Дни 4, 8 и 38, а также наличие бактериурии и лейкоцитурии, определяемое путем анализа посева мочи (средняя порция мочи) при каждом визите в исследовательский центр2. Конечные точки безопасности, оцениваемые в данном исследовании, включали нежелательные явления, возникшие в ходе лечения (НЯВЛ), лабораторные показатели для оценки безопасности (анализ крови и мочи) в Дни 8 и 38, общую переносимость (по оценке исследователей и пациенток) по состоянию на Дни 8 и 38, физикальное обследование и определение основных физиологических показателей в Дни 1, 4, 8 и 38. Результаты В период между 10 февраля 2016 г. и 5 мая 2017 г. в исследование были включены 668 пациенток. Из них 659 рандомизированы: 325 - для применения BNO 1045 и плацебо, имитирующего ФТ, 334 - для применения ФТ и плацебо, имитирующего BNO 1045. Девять пациенток не удовлетворяли всем критериям включения или имели хотя бы один критерий исключения, поэтому они не были рандомизированы и не получали исследуемый препарат. Большинство женщин принадлежали к европеоидной расе (98,6%) и были некурящими (82,3%). Средний возраст составлял 44,3 года. Примерно у 25% пациенток отмечались типичные симптомы острой нИНМП и пиурия (см. критерии включения), но в посевах мочи в День 1 содержалось менее 103 КОЕ/мл уропатогена. Большинство пациенток не принимали дополнительно АБ в период между Днем 1 и 38: в группе BNO 1045 (n=238; 83,5%), в группе ФТ (n=272; 89,8%; рис. 1). Рассчитанная разница между терапевтическими группами в выборке PPS (пациенты, завершившие исследование согласно протоколу) не превышала предел неменьшей эффективности, составляющий 15% (разница в показателе неприменения АБ составляла -6,26%; 95% доверительный интервал - ДИ от -11,99 до -0,53%; p-значение при применении 2-стороннего критерия - 0,0014). Робастность результатов подтверждалась при анализе неменьшей эффективности BNO 1045 в сравнении с ФТ в выборке FAS (выборка для полного анализа данных; разница в показателе неприменения АБ составляла 8,25%; 95% ДИ от -13,82 до -2,68%; p-значение при применении 2-стороннего критерия - 0,0088). При анализе чувствительности в выборке FAS не отмечалось существенного влияния отсутствующих данных в выборке PPS и подтверждалась статистическая значимость первичной конечной точки. При последующем анализе чувствительности в выборке PPS применялась регрессионная логистическая модель, где за зависимую переменную принимали прием пациентками АБ (да/нет), за ковариату - возраст, факторы - препарат, половую активность и прием гормональных препаратов. Анализ не обнаружил влияния указанных факторов на первичную конечную точку (p>0,05). На протяжении клинического исследования показатели дополнительного приема АБ в группах были сравнимы независимо от причины (персистирование или ухудшение симптомов: BNO 1045 - 66,0% и ФТ - 67,7%; рецидивирующие симптомы: BNO 1045 - 23,4% и ФТ - 25,8%; отсутствие симптомов: BNO 1045 - 10,6% и ФТ - 6,5%). Средние суммарные показатели шкалы ACSS-typical в выборке FAS по состоянию на День 1 были сравнимыми (BNO 1045 - 10,2; ФТ - 10,1) и существенно снизились к Дню 4 (BNO 1045 - 5,1; ФТ - 4,5), к моменту завершения лечения (BNO 1045 - 2,1; ФТ - 2,1) и к моменту завершения периода последующего наблюдения (BNO 1045 - 0,8; ФТ - 0,9; рис. 2). Сравнение средних суммарных показателей шкалы ACSS-typical по Ходжесу и Лиману показало, что по состоянию на День 4 снижение было несколько более существенным в группе применения ФТ (p=0,0166), но на момент завершения лечения и на момент завершения периода последующего наблюдения оно было сравнимым (p>0,05). В целом, согласно результатам анализа показателей шкалы ACSS, при применении BNO 1045 наблюдалась тенденция к уменьшению тяжести симптомов нИНМП во временной динамике и улучшению качества жизни по 4-балльной шкале Лайкерта. Эти результаты сравнимы с уменьшением тяжести симптомов нИНМП и улучшением качества жизни, наблюдаемыми у пациенток, принимавших ФТ (рис. 3). В обеих группах процентная доля пациенток без существенной бактериурии (менее 103 КОЕ/мл) в выборке FAS увеличилась с Дня 1 до завершения лечения (BNO 1045 - с 25,5% [n=83] до 31,1% [n=101]; ФТ - с 21,4% [n=71] до 36,7% [n=122]). Отмечалась разница между группами в частоте развития бактериурии на момент завершения лечения в пользу применения ФТ (p=0,028). По состоянию на День 8 зарегистрировано уменьшение лейкоцитурии относительно Дня 1 примерно у 1/3 пациенток в выборке FAS (BNO 1045 - со 100,0% [n=325] до 37,2% [n=121]; ФТ - со 100,0% [n=332] до 34,9% [n=116]). По состоянию на День 8 не было обнаружено существенной разницы между группами в частоте развития лейкоцитурии. Более 95% пациенток в обеих терапевтических группах (в выборке FAS) не принимали парацетамол в течение 24 ч до любого из визитов в рамках исследования, разницы между группами не наблюдалось (p>0,05). В целом в ходе клинического исследования у 92 (14,0%) пациенток возникло хотя бы одно НЯВЛ (Treatment-emergent AE). Число их было примерно одинаковым в обеих группах: BNO 1045 - 49 (15,1%) пациенток, ФТ - 43 (12,9%). Наиболее частыми НЯВЛ были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, частота которых была более высокой в группе применения ФТ (у 22 пациенток), чем в группе BNO 1045 (у 13 женщин). В период исследования у 2 пациенток возникли три серьезных НЯВЛ: у 1 пациентки в группе ФТ - обострение хронического панкреатита и перелом шейки бедра, 1 - в группе BNO 1045 - пиелонефрит средней степени тяжести. По оценке исследователя, ни одно серьезное НЯВЛ не было связано с применением исследуемого лекарственного средства. Общая частота развития пиелонефрита была низкой; тем не менее в группе применения BNO 1045 пиелонефрит отмечался у большего числа пациенток (n=5, в 4 случаях - легкой степени, 1 - средней степени), чем в группе применения ФТ (n=1, легкой степени). В группе приема BNO 1045 в 3 из 5 случаев пиелонефрит был зарегистрирован в день включения в исследования (1 случай) или через 1 день после включения (2 случая). Это говорит о том, что по состоянию на День 1 пиелонефрит, возможно, уже развивался, но без очевидных диагностических признаков. Ни одна пациентка не прекратила участие в исследовании из-за возникновения НЯВЛ, также не было зарегистрировано ни одного НЯВЛ, связанного со смертью или жизнеугрожающим состоянием. Комментарий Данное клиническое исследование в масштабной популяции женщин с острой нИНМП демонстрирует неменьшую эффективность растительного лекарственного препарата в сравнении с АБ для лечения острой нИНМП. Симптоматическое лечение препаратом BNO 1045 было не менее эффективным, чем АБ-терапия с применением ФТ с точки зрения предотвращения дополнительного приема АБ для лечения острой нИНМП у женщин. Эти данные убедительно свидетельствуют в пользу замены АБ-терапии симптоматическим лечением препаратом BNO 1045 при нИНМП и проведения дальнейших исследований в области применения растительных препаратов, альтернативных АБ, при нИНМП. A. Kronenberg и соавт. [10] предположили, что комбинированный подход, заключающийся в симптоматическом лечении с возможным отсроченным селективным применением АБ, может существенно снизить общее потребление АБ. Поскольку 83,5% пациенток, принимавших BNO 1045, не нуждались в дополнительном приеме АБ для лечения нИНМП, применение этого альтернативного растительного препарата снизило потребность амбулаторных пациентов в АБ для терапии нИНМП более чем на 80% (см. рис. 1). Результаты основной гипотезы, проверяемой в выборке PPS, подтверждались анализом в выборке FAS - подгруппе, в которой учитывались также условные результаты анализа при наихудшем варианте дополнительного приема АБ в период между Днем 1 и 38. Было установлено, что продемонстрированная при сравнении препаратов неменьшая эффективность не зависит от возраста пациенток, половой активности или приема гормональных лекарственных средств. Клиническая польза обоих препаратов в уменьшении основных симптомов по шкале ACSS-typical наблюдалась после 3 дней лечения (на День 4), хотя у пациенток, принимавших ФТ, средний показатель уменьшения был более высоким, чем у тех, кто принимал BNO 1045 (p=0,0166). Эти результаты сопоставимы с данными, полученными A. Kronenberg и соавт. [10], согласно которым продолжительность разрешения симптомов была более высокой при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (4 дня), чем при АБ-терапии (2 дня). Тем не менее в данном клиническом исследовании наблюдалась четкая тенденция к существенному снижению тяжести симптомов нИНМП и улучшению качества жизни на момент завершения 7-дневного периода лечения. Это говорит о том, что общая эффективность BNO 1045 в этой популяции пациенток была сравнима с эффективностью ФТ. Препарат BNO 1045 в целом хорошо переносился; не было выраженной разницы между группами применения BNO 1045 и ФТ в частоте возникновения нежелательных явлений или сигналов, связанных с безопасностью, за исключением того, что в группе BNO 1045 возникло меньше случаев нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (4,0%), чем в группе ФТ (6,6%), и в группе BNO 1045 отмечалось несколько больше случаев пиелонефрита (1,5%) в сравнении с группой ФТ (0,3%). Более высокая частота пиелонефрита не была неожиданностью, учитывая, что его изначальный риск в плацебо-контролируемых исследованиях нИНМП составляет 1-2% [23, 24]. Более высокая частота развития пиелонефрита ранее отмечалась при применении ибупрофена (2,1%) в сравнении с АБ (0,4%) [8] и диклофенака (4,5%) в сравнении с АБ (0,0%) [10]. Таким образом, можно заключить, что применение BNO 1045 в сравнении с АБ не представляет повышенного риска для пациентов, особенно с учетом того, что при появлении симптомов, указывающих на инфекцию верхних мочевыводящих путей, возникла бы необходимость в применении АБ-терапии. Тем не менее в последующих исследованиях необходимо получить дополнительные данные относительно частоты развития пиелонефрита при применении BNO 1045. Данное исследование имело некоторые ограничения, в том числе отрицательные результаты посева мочи примерно у 1/4 пациенток. Это может объясняться двумя причинами. Во-первых, при пределе обнаружения, составляющем 103 КОЕ/мл, может быть не выявлена уропатогенная бактерия E. coli в малых количествах [25, 26]. Однако включение в исследование пациенток с симптомами определенной степени тяжести может быть целесообразным, учитывая, что симптомы со стороны мочевыводящих путей и бактериурия часто возникают независимо друг от друга [27]. Во-вторых, доставка образцов мочи в пробирках с боратным буфером из некоторых клинических центров в центральную лабораторию занимала более 24 ч, что могло повлиять на результаты [28]. Кроме того, при оценке дополнительного приема АБ и соблюдения требований протокола относительно применения BNO 1045 исследователи полагались на сообщения пациенток. Наконец, необходимость дополнительного приема АБ для больных, у которых ухудшались симптомы нИМП, определялась исследователем; в разных исследовательских центрах могли применяться разные критерии оценки такой необходимости. Заключение Исследование показало, что Канефрон® Н обладает неменьшей эффективностью по сравнению с ФТ, хорошей переносимостью и безопасен в применении. Проведенная в масштабной популяции пациенток работа подтверждает целесообразность симптоматического лечения острых нИНМП как альтернативы антибиотикотерапии. Наряду с результатами предыдущих исследований [8-10] это исследование может увеличить массив данных относительно вариантов лечения и способствовать более широкому применению препаратов, альтернативных АБ, таких как BNO 1045, для лечения нИНМП в повседневной клинической практике. 1Полный перечень критериев включения и невключения содержится в дополнительных материалах на сайте, на с. 5, 6 (дополнительные материалы находятся на сайте www.karger.com/doi/10.1159/000493368). 2Полный перечень вторичных конечных точек приведен в дополнительных материалах на сайте, с. 4 (дополнительные материалы находятся на сайте www.karger.com/doi/10.1159/000493368). Подготовлено редакцией по материалам / Prepared by the editorial Board on the basis of

About the authors

- -

References

Supplementary files