Cardiovascular disorders, quality of life, and compliance in the structure of neural network prognostic model of complications development in liver transplant recipients

Full Text

В медицинских исследованиях в последние годы ряд авторов успешно инициировали использование искусственного интеллекта для прогнозирования осложнений у больных с различной патологией. Возможности искусственного интеллекта апробированы в онкологии [1-3], гастроэнтерологии [4, 5], пульмонологии [6-8]. В области ведения кардиоваскулярных заболеваний нейросетевая поддержка использовалась в недавних исследованиях при создании программ определения патологических изменений кровеносных сосудов [9-11], в аритмологии [12, 13], при определении ишемической болезни сердца - ИБС [11, 14, 15], артериальной гипертензии - АГ [10] и ряда других сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17]. Особый интерес искусственные нейронные сети представляют в системе прогнозирования различных клинических состояний. Как решался вопрос прогнозирования до внедрения искусственных нейронных сетей? В дизайне своих работ авторы, основываясь на предшествующем собственном или мировом опыте исследований факторов риска и клинических данных, традиционно выбирали только несколько показателей, относящихся к какому-либо органу или системе, и оценивали динамику этих изменений, сопоставляя с клиническими исходами. Принципиальным отличием искусственного интеллекта является возможность поиска итога взаимовлияния всех возможных параметров, даже тех, взаимосвязь которых с предположительным исходом в настоящее время не определена. В медицинских исследованиях в последние годы появились работы, посвященные персонификации прогнозирования осложнений у больных с различной патологией [18-23]. Прогнозирование с использованием искусственного интеллекта, в частности, методом нейронных сетей предполагает создание прогностических моделей на основе максимального массива данных, наиболее полных сведений о природе и количественных характеристиках изучаемого объекта [24-28]. В ГБУЗ «НИИ - ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского» с 2010 г. проводятся операции трансплантации печени [29], в настоящее время прооперированы более 140 больных. Ранее десятки исследователей, используя традиционные статистические возможности, пришли к выводам о существенном значении в судьбе пациента после операции возникающих de novo в ближайшие месяцы и годы нарушений липидного обмена, АГ, хронической болезни почек, гипергликемии [30-33]. Тем не менее прогнозирование развития осложнений по-прежнему представляет собой сложную комплексную задачу, поскольку в ее формировании принимает участие большое число различных по степени взаимодействия и взаимовлияния независимых факторов. Тщательный мониторинг за состоянием реципиентов позволяет оценить посредством применения принципиально нового метода анализа вклад кардиоваскулярной патологии в прогнозирование рисков осложнений. С учетом общеизвестного высокого вклада кардиоваскулярной патологии и сахарного диабета (СД) в структуру хронических неинфекционных заболеваний [34-37] представляет особый интерес с помощью искусственного интеллекта включить в программу прогноза реципиентов внутренних органов не только общепринятые параметры, детерминирующие отторжение донорских органов, но и состояние сердечно-сосудистой системы, в том числе возникшую de novo АГ, ИБС, хроническую сердечную недостаточность (ХСН). Возможности искусственной нейросети предполагают включение в анализ огромного массива данных, что позволило нам задействовать не только параметры врачебной объективной оценки состояния пациента, но и его самооценку качества жизни и комплаентности. Цель исследования - разработка индивидуального подхода прогнозирования осложнений у реципиентов печени посредством использования искусственной нейронной сети. Материалы и методы В работе было предпринято прогнозирование риска отторжения печеночного трансплантата на основе искусственных нейронных сетей. Для построения модели прогноза развития осложнений у больных после пересадки печени была использована выборка больных из 135 пациентов (81 мужчина и 54 женщины), которым проведена ортотопическая трансплантация печени (ОТП) в ГБУЗ «НИИ - ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского» г. Краснодара, средний возраст составил 49,9±10,9 года. Основные причины недостаточности функции печени, приведшие к трансплантации, - вирусный гепатит (52,6%), билиарный гепатит (10,4%), аутоимунные (4,4%) и токсические поражения печени (5,9%). Прежде всего ставилась задача проведения у больных после пересадки печени комплексного изучения хронической неинфекционной патологии по данным анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований. На I этапе проводилась выкопировка данных из первичной медицинской документации: медицинская карта амбулаторного больного (форма №025/у-87), медицинская карта стационарного пациента (история болезни, форма №003/у-80) с последующим анализом динамики основных показателей через 6, 12, 24, 36 и 48 мес. Нами по имеющимся в медицинской документации параметрам вычислялись следующие параметры: • индекса массы тела (ИМТ) по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м2); • скорость клубочковой фильтрации (CKD-EPI) при помощи онлайн-калькулятора: http://www.qxmd.com/calculate- online/nephrology/ckd-epi-egfr); • пульсовое давление: систолическое артериальное давление (САД) - диастолическое АД (ДАД); • среднее динамическое АД (Pm) по формуле, где (Рm) =A/3+ДАД, где А - пульсовое давление (мм рт. ст.), ДАД - диастолическое давление (мм рт. ст.). Статистическую обработку данных выполняли с помощью программы Statistica 10.0 (Tibco, USA). Для проверки принадлежности выборки нормальному распределению использовали критерий Колмогорова-Смирнова и проводили визуальную проверку с помощью гистограммы. Если распределение вариационных рядов не подчинялось критериям нормальности, применяли методы непараметрической статистики. Для описания характера распределения количественных признаков определяли средние величины (М), стандартное отклонение (SD). При использовании методов непараметрической статистики определяли медиану (Ме), межквартильный интервал (от 25 до 75%). При сравнении средних значений показателей в группах больных с осложнениями и без при соответствии распределения показателя нормальному закону использовали t-критерий Стьюдента для 2 независимых выборок. При несоответствии нормальному закону использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. При сравнении количественных признаков до и после операции (повторные измерения) использовали критерий Вилкоксона. Характер зависимости между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Силу связей оценивали по величине коэффициента корреляции Пирсона (r), критерия ранговой корреляции Спирмена (R): сильная - при r=0,7 и более, средняя при r=0,3-0,7, слабая - при r≤0,3, направленность связей оценивали по знаку коэффициентов корреляций. Для всех видов анализа статистически значимыми считали значения p<0,05. На II этапе исследования анализировались данные об основных осложнениях реципиентов. В промежуточную общую точку осложнений, ввиду малого числа наблюдений в исследуемой когорте, мы объединили реципиентов с гепатитом трансплантата, тромбозом, наличием опухолей и эпизодами отторжения трансплантата. Возможности нейронной сети позволяют анализировать параметры, между которыми отсутствуют линейные связи с последующей обработкой неконкретной, нечеткой информации и с дальнейшим обучением на конкретной модели. Обучение нейронной сети в области медицины осуществляется посредством обработки множественных исходных параметров [38]. Помимо рутинных общеклинических исследований это позволило нам включить на III проспективном клиническом этапе работы результаты анкетирования пациентов о качестве жизни (The Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey - SF-36) и комплаентности к лечению методами D. Morisky и соавт. [39] и Р.В. Кадырова и соавт. [40] в обработку искусственной нейронной сетью. Кроме того, в связи с нередким отсутствием в медицинской документации информации на этом этапе проводился опрос о курении, заболеваниях в анамнезе до трансплантации, приеме препаратов. Реципиенты заполняли опросник комплаентности, состоящий из 4 вопросов, разработанный D. Morisky и соавт. [40]. Комплаентными, в соответствии с критериями оценки этого опросника, являются пациенты, ответившие на все 4 вопроса «нет» (т.е. набравшие 4 балла). Пациенты, набравшие 3 балла и менее, считаются не приверженными терапии. Изучение основных характеристик качества жизни проводилось у реципиентов трансплантата печени посредством анкетирования с использованием русскоязычной версии опросника SF-36. На IV этапе организована ко-лабораторная работа с сотрудниками кафедры прикладной математики ФГБОУ ВО «Кубанский государственный университет». Созданная база данных о реципиентах использовалась для обработки искусственной нейронной сетью с задачей выделения в интерфейсе программы отдельных показателей, которые являются предикторами модели для прогнозирования возможности возникновения осложнений. Нейронная сеть представлена работой по типу персептрона: первый слой нейронов представляет собой нейроны на входе, он сообщается через один или более «скрытых» слоев посредством математических формул [27]. Результатом проведенного анализа явилось построение модели индивидуального прогнозирования риска развития осложнений у реципиентов. В 2019 г. получено Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2019614005 «Прогнозирование осложнений у реципиентов печени» [41]. Результаты Учитывая данные специализированной литературы об основных факторах риска хронических неинфекционных заболеваний, обусловливающих основную долю инвалидизации и смерти пациентов в общей популяции, на I этапе нашего исследования в нашей когорте пациентов мы проанализировали сердечно-сосудистый статус реципиентов до и через 4 года после трансплантации печени по 6 временным периодам. До трансплантации АГ верифицирована у 21,5% с увеличением за период наблюдения до 29,6%. Число женщин после трансплантации, имеющих АГ, увеличилось на 25,0%, мужчин - на 47,1%. Медиана САД до трансплантации составляла 140,0±24,5 мм рт. ст., через 6 мес после трансплантации - 140,0±26,1 мм рт. ст., через 1 год - 154,0±28,8 мм рт. ст., через 2 года - 160,0±28,9 мм рт. ст., через 3 года - 179,5±23,6 мм рт. ст., через 4 года -166,0±23,1 мм рт. ст. Медиана ДАД до трансплантации составляла 85,0±14,2 мм рт. ст., через 6 мес после трансплантации - 90,0±16,3 мм рт. ст., через 1 год - 98,0±18,3 мм рт. ст., через 2 года - 95,0±18,5 мм рт. ст., через 3 года - 109,5±14,5 мм рт. ст., через 4 года - 102,0±14,7 мм рт. ст. Достоверные отличия между исходным САД и этапами проведенного анализа получены через 2, 3 и 4 года пострансплантационного периода. Доля прироста уровня САД у реципиентов печени за исследуемые постоперационные периоды составила 14,3% (р=0,001), 28,2% (р=0,03), 18,6% (р=0,02) соответственно. В скобках указаны уровни значимости р критерия Вилкоксона - при р<0,05 изменение статистически значимо, в противном случае - статистически незначимо. Статистически значимые отличия между исходным ДАД и этапами проведенного анализа получены через 2 и 3 года посттрансплантационного периода. Доля прироста уровня ДАД у реципиентов печени за исследуемые постоперационные периоды составила 11,8% (р=0,02), 28,8% (р=0,01) соответственно. До трансплантации печени диагноз ИБС и ХСН имели 13 и 24 пациента соответственно. После трансплантации печени в течение ближайших 4 лет доля пациентов с указанной патологией увеличилась на 27,4 и 20,7% соответственно (рис. 1). Сравнение частоты изучаемых заболеваний в подгруппах мужчин и женщин показало однонаправленность динамики по всем изученным кардиоваскулярным заболеваниям (АГ, ИБС, ХСН). Более чем в 2 раза возросло число пациентов с ИБС как в группе женщин, так и в группе мужчин. ХСН до трансплантации диагностирована у 10 женщин и у 14 мужчин, с увеличением за период наблюдения до 22 и 30 пациентов соответственно. Известна роль частоты сердечных сокращений (ЧСС) в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний, работа сердца с повышенной частотой определяет негативный прогноз не только у кардиологических пациентов, но и в общей популяции (I. Cygankiwicz и соавт., 2009; P. Greenland и соавт., 1999; С.А. Шальнова и соавт., 2005). Выкопировка данных о ЧСС в ретроспективном исследовании реципиентов печени проводилась преимущественно из заключений электрокардиографического исследования. Не выявлено достоверных различий в зависимости от срока наблюдения в сравнении с дооперационным периодом. Проведено сравнение достоверности отличий ЧСС до трансплантации в группе выживших реципиентов с группой умерших. Среднее ЧСС в группе выживших 73,8±5,6 уд/мин, в группе умерших - 83,0±5,3 уд/мин, что на 11,1% больше, чем в группе выживших. По t-критерию и критерию Манна-Уитни среднее значение показателя в группе выживших статистически значимо меньше среднего значения показателя в группе умерших (уровни значимости р<0,05). Анализ липидного спектра показал, что уровень общего холестерина составил 3,6±1,6 ммоль/л до трансплантации, через 6 мес после трансплантации уровень общего холестерина 4,2±1,3 ммоль/л, через 1 год после трансплантации 4,3±1,8 ммоль/л, через 2 года и 3 года значение 4,6±1,3 и 5,0±1,3 ммоль/л соответственно, с сохранением аналогично третьему году среднего уровня общего холестерина через 4 года 5,0±2,0 ммоль/л. В сравнении с исходным показателем общего холестерина до трансплантации увеличение в динамике на изучаемых сроках составило: 16,7% (p=0,01), 19,4% (р=0,03), 27,8% (р<0,01), 38,9% (р=0,01), 38,9% (р<0,01) соответственно. Динамика триглицеридов: в сравнении с исходным уровнем до трансплантации триглицериды увеличились на 29,3% (р=0,01), 41,7% (р=0,03), 36,7% (р=0,01), 52,2% (р=0,04), 43,0% (р=0,01) через 6 мес, 1 год, 2 года, 3 года, 4 года соответственно. Уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) также изменился и составил 2,3±1,2, 2,1±0,8, 2,5±1,1, 2,8±0,9, 2,9±1,8 ммоль/л после трансплантации соответственно. До операции содержание ЛПНП - 2,3±1,4 ммоль/л, изменения через 6 мес и через год не зарегистрированы, далее по периодам прирост ЛПНП - 8,7% (р=0,007), 21,7% (р=0,007), 26,1% (р=0,002) соответственно. Интересно отметить, что в исследуемой когорте реципиентов липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) после трансплантации через 6 мес, 1 год, 2 года, 3 года, 4 года также имели тенденцию к увеличению, однако не достигнута заданная статистическая значимость (р≥0,05). СД исходно до трансплантации печени верифицирован у 14,4% пациентов, спустя 4 года наблюдения диагноз СД прослеживался в историях болезни реципиентов в 22,7% случаев. При этом у реципиентов без СД до трансплантации печени осложнения после трансплантации диагностированы у 48,28%, у больных с наличием СД значительно больше - 78,95%. Критериями хи-квадрат, статистикой Фишера, корреляцией Спирмена, коэффициентом сопряженности установлено наличие слабой, но статистически значимой взаимосвязи между СД до трансплантации и осложнениями после трансплантации. Объединенная точка - гепатит трансплантата, тромбоз, налиие опухолей и эпизоды отторжения трансплантата. Общепризнанной проблемой в мире является низкая комплаентность, так как важную роль в прогнозе практически всех заболеваний имеет точное соблюдение пациентами рекомендаций по лечению [42-44]. Логично предположить, что этот фактор может влиять на риски осложнений у реципиентов печени. Оценка комплаентности по методу Мориски-Грина включает вопрос: «Пропускаете ли прием лекарств, если хорошо без них?», на который все респонденты дали отрицательный ответ. В то же время забывают принимать лекарство и не всегда соблюдают часы приема препарата около 1/2 пациентов после трансплантации печени. Не выявлено достоверных отличий в ответе на эти и другие вопросы между мужчинами и женщинами, а также реципиентами старше и моложе 50 лет (рис. 2). В то же время каждый реципиент хотя бы на 1 из 4 вопросов, представленных на рис. 3, ответил «Нет», что в соответствии с критерием некомплаентности по методу Мориски-Грина относит пациента к группе низкой комплаентности. Все полученные клинико-лабораторные данные инструментальных исследований, а также баллы по анкетированию комплаентности и качества жизни включены в обработку с применением методов искусственного интеллекта. На основе построенных моделей нейронных сетей был создан программный модуль в среде программирования Microsoft Visual C# 2015, позволяющий прогнозировать возможность возникновения осложнений у реципиентов печени. На рис. 3 изображено диалоговое окно программы. Важно отметить, что помимо наличия определенных диагнозов (ИБС, ХСН, СД) и объективных параметров лабораторных и инструментальных исследований искусственная нейросеть выделила несколько шкал субъективного восприятия пациентом своего состояния, а именно - шкалы жизненной активности, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. В обследованной группе по сравнению со здоровыми снижены средние показатели по шкалам «физическое функционирование» - на 31,3%, «ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» - на 60,8%, «интенсивность боли» - на 13,2%, «общее состояние здоровья» - на 33,4%, «жизненная активность» - на 20,0%, «социальное функционирование» - на 19,8%, «ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием» - на 52,9%, «психическое здоровье» - на 11,7%, «физический компонент здоровья» - на 24,5%, «психологический компонент здоровья» - на 15,6%. Как у женщин, так и у мужчин наибольшее отличие реципиентов и здоровых отмечалось по шкалам физического функционирования, ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, общего состояния здоровья и ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием. Обсуждение В данной работе предлагается решение проблемы прогнозирования развития осложнений у реципиентов печени с помощью искусственной нейронной сети с учетом имеющихся до трансплантации либо возникших de novo кардиоваскулярных заболеваний, в частности, АГ, ИБС, ХСН, СД. База данных для обучения нейросети составлялась на ретроспективной модели. В Национальных клинических рекомендациях «Трансплантация печени» ведущими трансплантологами профессиональной ассоциации «Российское трансплантологическое общество» в 2016 г. рекомендовано проведение лабораторных и инструментальных исследований пациентам, которым планируется пересадка печени. В частности, клинический анализ крови (количество эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, определение лейкоцитарной формулы, уровень гемоглобина); биохимический анализ крови (определение уровня общего билирубина и его фракций, общего белка и альбумина, глюкозы, холестерина, креатинина, мочевины, активности щелочной фосфатазы, γ-глутамилтранспептидазы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, уровня кальция, фосфора, железа); коагулограмма (уровень фибриногена, антитромбина III, плазминогена, протромбиновый индекс, активированное частичное тромбопластиновое время - АЧТВ); исследование кислотно-щелочного состояния, газового и электролитного состава крови, а также инструментальная диагностика (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография, эхокардиография, холтеровское мониторирование, пробы с нагрузкой, коронарография по показаниям, спирометрия). В группу исследуемых нами пациентов включены лица, преимущественно оперированные до публикации клинических рекомендаций 2016 г., однако в первичной медицинской документации в центре ГБУЗ «НИИ - ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского» присутствовала большая часть указанных выше исследований как до, так и после операции при последующих госпитализациях. Они были включены в статистическую обработку как с помощью традиционного подхода с использованием обычного пакета статистических программ Statistica 10.0, так и для искусственной нейронной сети. Особенно актуально использование искусственного интеллекта в медицинских исследованиях, когда не явна взаимосвязь между входными и выходными данными, что служит поводом для использования нейросетевых технологий с целью решения трудных задач [45], в частности, прогнозирования. Возможности нейронной сети позволяют анализировать массивы данных с параметрами, между которыми отсутствуют линейные связи с последующей обработкой неконкретной, нечеткой информации и с дальнейшим обучением на конкретной модели [45]. Поэтому помимо рутинных общеклинических исследований это позволило нам включить результаты анкетирования пациентов на предмет комплаентности к лечению и качества жизни. В дальнейшем целесообразно для совершенствования создания программы с помощью искусственного интеллекта использовать данные проспективных исследований. Кроме того, с нашей точки зрения существенным, но допустимым ограничением является объединение ввиду малого количества наблюдений в исследуемой когорте в промежуточную общую точку осложнений нескольких неблагоприятных клинических ситуаций (гепатит трансплантата, тромбоз, опухоли и эпизоды отторжения трансплантата). С учетом специфики изучаемого вопроса и невозможности в рамках функционирования одного трансплантационного центра набора информации о большом количестве осложнений и летальных исходов необходимо планировать многоцентровые исследования с включением максимального количества данных. Совокупность выбранных нейронной сетью показателей поможет предположить доклинические нарушения функционирования органов и систем, вовлеченных в спектр посттрансплантационных осложнений. Программа не является инструментом замены рутинных исследований при появлении той или иной симптоматики у пациента, однако позволяет стратифицировать пациента к группе высокого либо низкого уровня осложнений с последующим более углубленным мониторированием субъективного состояния реципиента и лабораторных и инструментальных показателей, верифицирующих те осложнения, которые внесены в блок нейросетевой поддержки (гепатит трансплантата, тромбоз, наличие опухолей и эпизодов отторжения трансплантата). Предложено использовать Программу «Прогноз осложнений у реципиентов печени» в качестве скрининга, что позволит своевременно корректировать иммуносупрессивную и сопутствующую терапию реципиента. Таким образом, программа «Прогнозирование осложнений у реципиентов печени» может быть рекомендована в клинической практике в качестве неинвазивного дополнительного к общепринятым методам динамической оценки вероятности возникновения осложнений.

About the authors

Elena D. Kosmacheva

Research institute - Prof. S.V. Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region; Kuban State Medical University

D. Sci. (Med.) Krasnodar, Russia

Anna E. Babich

Research institute - Prof. S.V. Ochapovsky Clinical Hospital №1 of the Ministry of Health of the Krasnodar Region; Kuban State Medical University

Email: anna-babich1@yandex.ru
Graduate Student Krasnodar, Russia

Aleksan A. Khalafian

Kuban State Medical University

Krasnodar, Russia

Vera A. Akin'shina

Kuban State Medical University

Cand. Sci. (Ped.) Krasnodar, Russia

References

Supplementary files