Cholecystectomy as a risk factor of non-alcoholic fatty liver disease progression

Full Text

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) относится к числу наиболее распространенных хронических нозологических форм в общей популяции. НАЖБП представляет собой гетерогенную группу с широкой вариабельностью проявлений - от умеренного стеатоза до активного гепатита с развитием септального фиброза и цирроза печени. На сегодняшний день НАЖБП многими авторами рассматривается как мультисистемное заболевание с разнообразными внепеченочными проявлениями, такими как ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет 2-го типа, хроническая болезнь почек, гипотиреоз, поликистоз яичников, псориаз. Более того, именно кардиоваскулярная патология выступает в качестве основной причины смерти больных НАЖБП; на 2-м месте находятся злокачественные опухоли, и лишь на 3-м - цирроз печени и гепатоцеллюлярный рак [1-3]. Широкая вариабельность течения НАЖБП служит основанием для поиска факторов риска, определяющих скорость ее прогрессирования и вероятность развития цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака. Среди них наиболее хорошо изучены компоненты метаболического синдрома (МС) - ожирение, инсулинорезистентность, диабет 2-го типа, дислипидемия, артериальная гипертензия [4, 5]. В последние годы этот список пополнился двумя новыми факторами - желчнокаменной болезнью (ЖКБ) и тесно связанной с последней холецистэктомией (ХЭ). Аналогично НАЖБП ЖКБ ассоциирована с инсулинорезистентностью и компонентами МС, такими как ожирение, диабет 2-го типа и атеросклероз [6]. Заболеваемость обеими нозологическими формами выше у представителей ряда национальностей и увеличивается с возрастом. Наличие ЖКБ также сопряжено с повышенной кардиоваскулярной заболеваемостью и смертностью [4, 6-9]. При этом ХЭ, выполняемая зачастую без достаточных оснований пациентам с бессимптомной ЖКБ, не ведет к снижению упомянутых рисков [10]. Более того, новым аргументом против необоснованной ХЭ может служить более раннее возникновение или ускорение прогрессирования предсуществующей НАЖБП. Пересмотр представлений о функциях желчного пузыря Традиционное представление о желчном пузыре как о пассивном резервуаре желчи в настоящее время подвергается ревизии. Его функция не ограничивается накоплением и концентрацией желчи между приемами пищи. Доказано, что желчный пузырь является важным звеном связи печени и кишечника в печеночно-пузырно-кишечной оси, поддерживая метаболический гомеостаз холестерина, триглицеридов и желчных кислот (ЖК). Моторная активность желчного пузыря регулируется ЖК через их мембранный рецептор TGR5, а также нейрогуморальными сигналами, ассоциированными с пищеварением. К последним относятся, в частности, холецистокинин и фактор роста фибробластов (FGF15/19*) - интестинальные субстанции гормональной природы, инициирующие, соответственно, опорожнение и наполнение пузыря. Цикл наполнения-опорожнения желчного пузыря контролирует поступление ЖК в тонкую кишку и их энтерогепатическую циркуляцию [11]. Способность стенки желчного пузыря к всасыванию и секреции позволяет регулировать композицию желчи. Пузырный эпителий секретирует бикарбонаты и муцин, защищающие его клетки от повреждающего действия ЖК. Более того, он продуцирует ряд сигнальных молекул, модулирующих важные метаболические процессы [12, 13]. Реверсивный транспорт жидкости в постпрандиальном периоде осуществляется одновременно с секрецией бикарбонатов; этот процесс опосредуется циклическим аденозинмонофосфатом и запускается рядом нейрогуморальных факторов, таких как вазоактивный интестинальный пептид. Секреция желчи в просвет пузыря представляет собой кальцийзависимый энергоемкий процесс с участием присутствующей в желчи аденозинтрифосфорной кислоты и ЖК. Пузырный эпителий обладает способностью абсорбировать холестерин и осуществляет функцию холецистогепатического шунта для последнего, а также для ЖК. Установлено, что нарушение моторной функции желчного пузыря не только является важным фактором для формирования конкрементов, но и ведет к многочисленным патологическим последствиям, опосредуемым через секвестрацию ЖК и изменения состава желчи [13, 14]. Патофизиологические связи НАЖБП, ЖКБ и ХЭ При рассмотрении общих патогенетических механизмов НАЖБП и ЖКБ в первую очередь привлекает внимание инсулинорезистентность. Действительно, системная и печеночная инсулинорезистентность рассматривается в качестве ключевого патофизиологического звена НАЖБП [15], а печеночная - играет важнейшую роль в формировании холестериновых конкрементов [9]. В последние годы накоплены данные, что эта связь не однонаправленная, и нарушение нормального функционирования желчного пузыря может инициировать либо усиливать инсулинорезистентность [14, 16, 17]. Типичная для НАЖБП системная инсулинорезистентность обусловливает снижение контрактильности желчного пузыря у лиц без сахарного диабета и с нормальной массой тела [18]. Усиленный липогенез de novo в условиях инсулинорезистентности способствует развитию печеночного стеатоза посредством активации «липогенной ветви» инсулинового сигнального пути в гепатоцитах [19, 20]. В регуляции печеночного липогенеза участвуют несколько транскрипционных факторов, в том числе печеночный X-рецептор (LXR). LXR регулирует экспрессию АВС-транспортеров ABCG5/ABCG8, ответственных за каналикулярную экскрецию холестерина и играющих важнейшую роль в патогенезе ЖКБ. Способность свободного холестерина к мощному непосредственному усилению синтеза жирных кислот и скорости эстерификации холестерина определяет его патогенетическую роль как в формировании желчных камней, так и жировой инфильтрации печени, при этом печеночная экспрессия LXR коррелирует с тяжестью течения НАЖБП [21]. Еще один ключевой транскрипционный фактор, патофизиологически связывающий ЖКБ и НАЖБП - фарнезоидный Х-рецептор (FXR). Он экспрессируется в кишечнике и печени и выступает в качестве метаболического интегратора, регулирующего гомеостаз холестерина, триглицеридов и глюкозы [21]. FXR также регулирует экспрессию каналикулярных транспортеров ABCB11 и ABCB4, которые перемещают, соответственно, ЖК и фосфатидилхолин в желчь, что влияет на билиарную растворимость холестерина. Роль FXR в патогенезе как НАЖБП, так и ЖКБ позволяет рассматривать его в качестве перспективной терапевтической мишени [22]. Наблюдения, указывающие на усиление инсулинорезистентности и связанных с ней заболеваний, включая НАЖБП, после ХЭ заставили задуматься о физиологической роли желчного пузыря в регуляции действия инсулина и обмена веществ в целом. Так, ХЭ у мышей ведет к повышению расхода энергии, билиарной секреции холестерина и ЖК, сопряженной с повышением концентрации последних в крови [16]. ХЭ также умеренно, но статистически значимо увеличивает содержание в ткани печени триглицеридов и скорость секреции липопротеинов очень низкой плотности; влияния на уровни тощакового инсулина и глюкозы при этом отмечено не было [23]. Механизмы указанных метаболических последствий остаются предметом изучения, однако очевидно, что они включают изменения в обмене и метаболических эффектах ЖК. Давно известно, что желчный пузырь регулирует энтерогепатическую циркуляцию ЖК [24], а его удаление значительно увеличивает скорость этого процесса [25]. ЖК, посредством активации специфических ядерных и мембранных рецепторов, таких как FXR и TGR5, регулируют метаболизм липидов, глюкозы, а также энергетический гомеостаз в печени, кишечнике, жировой ткани [21, 26]. На модели TGR5-дефицитных мышей доказана роль этого рецептора в изменении энергетического баланса после ХЭ [16], тогда как влияние последней на FXR-опосредованные сигнальные пути пока находится в процессе изучения. Некоторые предварительные результаты весьма любопытны. Установлено, что ЖК индуцируют синтез и высвобождение FGF15/19 в энтероцитах, и этот процесс опосредован FXR. FGF15/19 поступает в печень по воротной вене и снижает интенсивность синтеза ЖК, подавляя активность CYP7A1 через транскрипционные механизмы [27]. У мышей с сахарным диабетом он также регулирует энергообмен и чувствительность тканей к инсулину, по-видимому, путем активации термогенеза в бурой жировой ткани [28]. Недавно обнаружено, что FGF19 также продуцируется эпителиальными клетками желчного пузыря у человека и его синтез снижается у больных ЖК [29]. Оказалось, что уровень FGF15/19 снижен и у пациентов с НАЖБП [30]. Скорее всего, описанные изменения обусловлены общим патогенетическим звеном - инсулинорезистентностью [9, 18]. Другой ЖК-зависимый сигнальный путь, регулирующий энтерогепатическую циркуляцию, опосредован мембранным рецептором ЖК TGR5 [31, 32]. Активация TGR5 в энтероэндокринных L-клетках подвздошной кишки и периферических тканях модулирует гомеостаз глюкозы и липидов посредством стимуляции глюкагоноподобного пептида-1 [33]. Потенциально подавление активации TGR5 в бурой жировой ткани и скелетных мышцах может привести к снижению интенсивности окисления жирных кислот, что повлечет за собой аккумуляцию триглицеридов в ткани печени. Рассмотренные выше механизмы свидетельствуют в пользу гипотезы увеличения циркулирующего пула ЖК вследствие ХЭ или, возможно, выраженной дисфункции желчного пузыря, ведущего к накоплению в печени триглицеридов [17, 34-36]. Более того, подтверждение данной гипотезы позволит рассматривать роль желчного пузыря как органа, регулирующего метаболические процессы в организме в целом. Определенный интерес представляют результаты исследования О.В. Лебедевой и соавт., указывающие на значительное нарастание частоты синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его ассоциации с активностью стеатогепатита [37]. Нельзя исключить, что прекращение порционного поступления концентрированной желчи в кишечник создает благоприятные условия для роста патогенной микрофлоры. Последняя, в свою очередь, продуцирует избыточное количество эндотоксина, который, проникая в печень с портальным кровотоком, стимулирует клетки Купфера к гиперпродукции провоспалительных цитокинов, поддерживающих воспаление ткани печени и фиброгенез. Установленные и предполагаемые механизмы связи НАЖБП, ЖКБ и ХЭ схематически представлены на рисунке. Клинические последствия В первую очередь необходимо отметить наличие убедительных клинических доказательств связи НАЖБП с ЖКБ. В частности, систематический обзор и метаанализ 8 исследований с общим числом участников 43 749 человек разных рас позволил установить, что НАЖБП, а также МС и его компоненты по отдельности являются независимым предиктором ЖКБ с усредненным относительным риском (ОР) 1,75 [7]. Метаанализ 9 кросс-секционных, 2 когортных и 1 исследования «случай-контроль» с общим числом участников 79 629 установил значимую ассоциацию между ЖКБ и НАЖБП (ОР 1,33, 95% доверительный интервал - ДИ 1,14-1,55) [13]. Большинство авторов придают ключевое значение в качестве общего звена патогенеза МС, НАЖБП и ЖКБ инсулинорезистентности [9, 18, 21]. Упомянутые работы включали пациентов, перенесших ХЭ, что представляется логичным, так как последняя в подавляющем большинстве случаев выполняется по поводу ЖКБ. Однако данные последних лет свидетельствуют о самостоятельной роли ХЭ как фактора риска НАЖБП. Так, в исследовании NHANES с 12 232 участниками НАЖБП после ХЭ встречалась достоверно чаще - ОР 2,4, 95% ДИ 1,8-3,3, при этом у них в 1,8 раза чаще была повышенной активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) и в 1,7 раза - g-глутамилтрансферазы [38]. Более того, у лиц с ХЭ в анамнезе отмечена в 2 раза большая вероятность госпитализации или смерти вследствие цирроза печени (ОР 2,1, 95% ДИ 1,1-4,0) [39]. Еще в 2 работах отмечено нарастание частоты НАЖБП после ХЭ в сравнении как с контролем, так и с пациентами с ЖКБ [40, 41]. Tаким образом, ассоциация НАЖБП именно с ХЭ, а не с ЖКБ, по поводу которой она проводилась, позволяет обозначить ее в качестве самостоятельного этиопатогенетического фактора [13, 42]. В подтверждение этой гипотезы свидетельствуют кросс-секционные исследования, результаты которых указывают на повышенный риск МС именно у холецистэктомированных, а не у пациентов с ЖКБ и здоровых лиц [40, 43]. Магнитно-резонансное определение протонной фракции жира показало, что через 2 года после ХЭ у пациентов с нормальной массой тела доля жировой ткани значительно увеличивалась [36]. Из 200 пациентов с НАЖБП, перенесших ХЭ, включенных в исследование R. Hajong и соавт., у 138 был установлен неалкогольный стеатогепатит. Эта группа характеризовалась более высокими показателями массы тела, индекса массы тела, окружности талии, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, а также щелочной фосфатазы [44]. K. Khaw и соавт. сравнили две когорты пациентов с ЖКБ, оперированных в 2001-2004 и2011-2014 гг. соответственно. Во второй когорте отмечена достоверно более высокая частота не только НАЖБП (56,6% vs 40,2%; p<0,015), но и дислипидемии (45,5% vs 18,9%; p<0,001) по сравнению с первой [45]. Не вполне ясно, можно ли рассматривать эти различия как результат нарастания распространенности НАЖБП в популяции, либо определенную роль играют сроки выполнения ХЭ. Наши собственные результаты, полученные в группе молодых больных с НАЖБП и ЖКБ, позволили выявить ассоциацию гистологической активности стеатогепатита в постхолецистэктомическом периоде с наличием избыточного бактериального роста в тонкой кишке (р=0,026), а также длительностью постхолецистэктомического периода (r=0,32; р<0,05). У пациентов после ХЭ отмечено более раннее выявление фиброза печени относительно естественного течения НАЖБП, при этом установлена прямая сильная корреляционная связь между степенью тяжести фибротических изменений и длительностью постхолецистэктомического периода (r=0,77; р=0,047) [37]. В метаанализе 11 наблюдательных исследований, из которых 6 были когортными, а 5 типа «случай-контроль», показано, что как холецистолитиаз (ОР 5,40, 95% ДИ 3,69-7,89), так и ХЭ (ОР 1,59, 95 ДИ 1,01-2,51) ассоциировались со злокачественными новообразованиями печени, в большей степени с внутрипеченочной холангиокарциномой (холецистолитиаз 11,06, 95% ДИ 6,99-17,52; ХЭ - ОР 3,51, 95% ДИ 1,84-6,71) [46]. ХЭ оказалась также сопряженной с повышенным риском карциноида тонкой кишки [14]. Механизмы данной ассоциации пока не расшифрованы, но можно предположить, что они по крайней мере частично пересекаются с таковыми при НАЖБП. Недавно опубликованный метаанализ Y. Chen и соавт. подтвердил роль ХЭ в патогенезе НАЖБП, хотя и уменьшил ее риск по сравнению с предыдущими работами - 1,17 (95% ДИ 1,03-1,33) [47]. В задачу настоящего обзора не входит описание подходов к лечению НАЖБП после ХЭ, при том что они не отличаются от стандартных. Тем не менее следует обратить внимание, что урсодезоксихолевая кислота - УДХК (Урсосан) может быть применена у таких пациентов с двойной целью - воздействие на патогенетические механизмы НАЖБП и уменьшение литогенности желчи. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании V. Ratziu и соавт. терапия УДХК в дозе 28-35 мг/кг в день значимо снижала активность АЛТ по сравнению с плацебо: 28,3 и 1,6% соответственно, p<0,001. У 24,5% больных к концу 12-месячной терапии уровень АЛТ нормализовался, причем этот результат не зависел от динамики массы тела. Более того, высокодозовая терапия УДХК уменьшала активность сывороточных маркеров фиброгенеза по данным FibroTest (р<0,001), показателей гликемии и инсулинорезистентности [48]. Рандомизированное исследование с парными биопсиями печени продемонстрировало достоверное (р=0,011) уменьшение выраженности лобулярного воспаления на фоне 18-месячного лечения УДХК в дозе 23-28 мг/кг в день [49]. Улучшению результатов способствует комбинированная терапия [50]. C другой стороны, в метаанализе 13 рандомизированных исследований подтверждено значимое снижение формирования желчных конкрементов на фоне применения УДХК (ОР 0,33, 95% ДИ 0,18-0,60) и риска ХЭ при клинически манифестных конкрементах (ОР 0,2, 95% ДИ 0,07-0,53) [51]. Выводы, итоги, перспективы На сегодняшний день можно с уверенностью утверждать, что между НАЖБП, ЖКБ и ХЭ существует многозвеньевая связь. Между НАЖБП и ЖКБ, без сомнения, имеется двунаправленная ассоциация. ЖКБ не только служит независимым фактором риска НАЖБП, но и способствует ускорению ее прогрессирования. С другой стороны, у пациентов с НАЖБП чаще возникает ЖКБ. Патогенез этой ассоциации продолжает изучаться, но уже ясно, что центральное место принадлежит инсулинорезистентности. Следовательно, рассматривая перспективы общих терапевтических подходов к лечению обоих заболеваний, необходимо упомянуть об инсулиносенситайзерах нового поколения, а также агонистах FXR, которые уже появились на фармацевтическом рынке. Все больше появляется убедительных данных - как экспериментальных, так и клинических - о связи ХЭ с прогрессированием НАЖБП. Среди предполагаемых патогенетических механизмов безусловный интерес представляют данные о роли желчного пузыря в качестве модулятора инсулинового сигнала посредством секреции FGF15/19. Нельзя также сбрасывать со счетов уменьшение бактерицидного эффекта порционного поступления желчи в тонкую кишку, что ведет к развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) и последующей бактериальной и эндотоксиновой транслокации. Таким образом, выполнение «профилактической» ХЭ при отсутствии четких показаний может быть не только нецелесообразным, но и опасным, принимая во внимание риск поздних осложнений НАЖБП и прогрессирования патологии сердечно-сосудистой системы. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Aleksei O. Bueverov

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Vladimirskiy Moscow Regional Research Clinical Institute; United Medical Systems Group of Companies

Email: bcl72@yandex.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files