On the safety of glucosamine sulfate in patients with insulin resistance

Full Text

Сахарный диабет 2-го типа (СД 2) ассоциирован с различной симптоматикой: нарастанием гиперхолестеринемии и гиперурикемии; частыми эпизодами повышения артериального давления, снижения фильтрационной функции почек, гипогликемическими эпизодами, приводящими к «мельканию мушек» в глазах и к падениям [1]; саркопенией скелетных мышц [2]; когнитивными нарушениями; полинейропатией; диабетической ретинопатией и остеоартритом (ОА). Поэтому при назначении терапии больным СД 2 необходимо принимать во внимание индивидуальный фон коморбидных патологий пациента. Например, чем старше пациент c СД 2, тем чаще и быстрее развивается ОА. Заметим, что ОА достаточно редко является единственным заболеванием у пациента. В частности, крупномасштабное исследование пациентов с ОА (n=3040) показало, что сопутствующие заболевания включали гипертонию (39%), ожирение (36,3%) и СД 2 (12%). Отсутствие коморбидных патологий было отмечено только у 12,7% обследованных [3]. Сочетание нескольких коморбидных состояний у пациента (например, СД 2, ожирения и ОА) приводит, зачастую, к полипрагмазии. В то же время учет взаимодействий коморбидных состояний позволяет превентивно снижать фармакологическую нагрузку пациента. Например, известно, что СД 2 стимулирует артритическую трансформацию хрящевой ткани суставов. Поэтому использование хондропротекторных средств весьма актуально уже на ранних стадиях формирования резистентности к инсулину. При этом негативное влияние некоторых препаратов на обмен глюкозы (глюкокортикоидов, статинов, b-адреноблокаторов, тиазидных диуретиков и др.) ограничивает их применение для лечения заболеваний, коморбидных с СД 2. Хондроитина сульфат (ХС) и глюкозамина сульфат (ГС) - повсеместно используемые хондропротекторы, тормозящие прогрессию дегенеративных изменений хряща и проявляющие противовоспалительные свойства. Клиническая эффективность и безопасность препаратов на основе ХС/ГС была показана в многочисленных клинических исследованиях [4, 5]. Кроме того, исследования последних лет доказали положительное влияние ХС на атерогенез [6]. Это согласуется с результатами другого исследования, продемонстрировавшего снижение риска летального исхода при приеме ХС и/или ГС, обусловленного снижением риска кардиоваскулярной и онкологической летальности [7]. Тем не менее встречается недостаточное понимание того факта, что глюкозамин вовсе не является глюкозой и не может вызывать глюкозотолерантность. Предубеждение против ГС как вещества, якобы «вызывающего толерантность к глюкозе», все еще встречается среди отдельных врачей, уже не говоря о пациентах. Такого рода предубеждения приводят к формированию примитивных табу, препятствующих клиническому применению ГС для профилактики ОА. В действительности, экспериментальные и клинические исследования показывают полную безопасность ГС с точки зрения формирования толерантности к глюкозе. Например, у здоровых собак кратковременный (21 сут) пероральный прием ХС/ГС не влияет на гликемический контроль и не стимулирует развитие резистентности к инсулину [8]. Возможность формирования резистентности к инсулину после внутривенного введения даже гипердоз глюкозамина не подтверждалась независимыми экспериментальными и клиническими исследованиями [9]. В настоящей работе представлены результаты систематического анализа научной литературы, имеющейся по вопросу взаимосвязи между приемом ГС, инсулинорезистентностью и глюкозотолерантностью. По запросу «glucosamine AND insulin» в базе данных биомедицинских публикаций PubMed найдено 697 ссылок. Мы осуществили компьютеризованный анализ данного массива публикаций с использованием современных методов анализа больших данных [10], развиваемых в рамках топологического [11] и метрического [12] подходов к задачам распознавания/классификации [13, 14]. В ходе систематического анализа литературы были определены наиболее информативные ключевые слова, отличающие публикации по взаимосвязи ГС и инсулинорезистентности от публикаций в контроле. В качестве контрольной выборки публикаций использовались 700 случайно выбранных статей из 21 777 найденных по запросу «glucosamine NOT insulin» в базе данных PubMed, т.е. исследования ГС, не имеющие отношения к взаимодействиям с инсулином. В результате проведенного анализа текстов были отобраны наиболее информативные ключевые слова, описывающие взаимоотношения между ГС и патофизиологией СД 2 (см. таблицу). Анализ полученного списка наиболее информативных ключевых слов (см. таблицу) показал, что основными исследовательскими темами, рассматриваемыми в публикациях по взаимосвязи между ГС и метаболизмом сахаров, являются патофизиология СД 2 (инсулин, диабет, островки Лангерганса, гипергликемия, глюкагон) и патофизиологические последствия инсулинорезистентности (гломерулярные нарушения, атеросклероз, холестерин, ожирение, нефропатия, кардиомиопатия, невропатия, мышцы). Последующая рубрикация исследований по диагнозам Международной классификации болезней (МКБ-10) показала, что наиболее обсуждаемые диагнозы относились к диабету и его осложнениям (E08 Сахарный диабет вследствие других патологий, M62 Другие поражения мышцы, I73 Другие болезни периферических сосудов, G73 Поражения нервно-мышечного синапса и мышц при болезнях, классифицированных в других рубриках, M94 Другие поражения хрящей), а также патологиям, коморбидным СД 2 (E58 Алиментарная недостаточность кальция, I09 Другие ревматические болезни сердца, I70 Атеросклероз, I10 Эссенциальная гипертензия, E53 Недостаточность других витаминов группы B); рис. 1. Таким образом, рубрикация исследований по вопросам взаимосвязи ГС и инсулинорезистентности показала важность рассмотрения патофизиологических последствий инсулинорезистентности (в частности, хронического воспаления) и патологий, коморбидных СД 2. Поэтому далее рассмотрены механизмы коморбидных взаимодействий между СД 2 и ОА (в том числе противовоспалительные эффекты ГС и эффекты ГС на О-ацетилглюкозаминирование), возможные противодиабетические эффекты ГС и результаты клинических исследований, указывающие на безопасность применения ГС при наличии у пациентов инсулинорезистентности. Патогенетическая взаимосвязь между СД 2 и ОА и возможные мишени терапевтических интервенций СД 2 является фактором риска развития ОА, способствуя развитию хронического воспаления, обязательными критериями которого являются, в частности, гипергликемия и инсулинорезистентность. При СД 2 чаще всего наблюдаются ревматические поражения плечевого сустава (адгезивный капсулит и др., характеризующиеся болью, существенно ограниченным диапазоном движений плечевого сустава), остеопения и остеопороз, диабетическая саркопения, вплоть до амиотрофии. Фармакотерапия ОА на фоне СД 2 включает кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкозамин и хондроитин [15]. Пациентам с СД 2 и ОА небезопасно назначать парацетамол и/или НПВП, в то время как назначение глюкозамина безопасно при ОА, коморбидном СД 2 [16]. ГС и ХС потенциально эффективны при саркопении, в том числе ассоциированной с курением и СД 2 [17]. ГС тормозит коморбидные взаимодействия между ОА и СД 2 посредством двух основных механизмов: посредством противовоспалительного действия и посредством ингибирования О-ацетилглюкозаминирования (см. следующий раздел). Противовоспалительный эффект ГС может способствовать снижению воспаления островков Лангерганса, характерного для СД 2. Молекулярные механизмы осуществления противовоспалительных эффектов ГС включают взаимодействие с рецепторами CD44 и TLR4 на поверхности хондроцитов (рис. 2), которые приводят к ингибированию транскрипционного фактора NF-kВ, стимулирующего синтез провоспалительных цитокинов [4]. Дифференциальный хемореатомный анализ молекулы ГС и ряда НПВП (кеторолак, нимесулид, диклофенак, мелоксикам, декскетопрофен, целекоксиб, эторикоксиб) показал, что ГС стимулирует: • ингибирование белков метаболизма простагландинов и лейкотриенов; • ингибирование эффектов транскрипционного фактора NF-kB и фактора некроза опухоли (ФНО)-a; • ингибирование матриксных металлопротеиназ; • может проявлять антидиабетические эффекты (активация PPAR-g, ингибирование киназы mTOR). При этом ГС может эффективно дополнять противовоспалительное действие НПВП [18]. Важно подчеркнуть, что противовоспалительные эффекты ГС отнюдь не ограничены взаимодействиями с указанными выше рецепторами. В результате проведения хемотранскриптомного анализа ГС было показано, что ГС может дозозависимо снижать экспрессию 100 генов, кодирующих различные факторы воспаления (в частности, вовлеченных в каскад NF-kB и смежные с NF-kB каскады) [19]. Воздействие ГС на транскриптом соответствует долговременным противовоспалительным эффектам ГС, так как именно уровень транскрипции гена определяет количество синтезируемого белка. ГС как патогенетическое средство, уменьшающее интенсивность воспаления тканей у больных СД и инсулинорезистентностью Ингибирование молекулой ГС процессов О-ацетилглюкозаминирования объясняет патогенетическое влияние ГС на подавление воспаления в тканях сустава у больных СД 2. Инсулинорезистентность приводит к повышенным уровням O-ацетилглюкозаминирования, которое осуществляется ферментом О-глюкозамин трансферазой (OGT). В эксперименте делеция гена OGT у мышей приводила к повышению чувствительности к инсулину, усвоения глюкозы и повышенной активности гликолитических ферментов в скелетных мышцах и в белой жировой ткани, причем даже при условии приема патогенной диеты с высоким содержанием жиров (ДВСЖ); рис. 3. OGT также ингибирует транскрипцию противовоспалительного интерлейкина (ИЛ)-15 посредством О-ацетилглюкозаминирования белка EZH2, который в свою очередь метилирует гистоновый белок H3 [20]. Фермент OGT катализирует перенос молекулы N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) из комплекса UDP-GlcNAc на аминокислотные остатки серина/треонина в цитоплазматических и ядерных белках [19]; рис. 4. На данном рисунке показана пространственная структура OGT (модель на основе PDB файла 4ay5), в которой указан сайт связывания уридиндифосфат (УДФ)-N-ацетилглюкозамина (сферическая модель), соответствующий сайту связывания молекулы ГС. OGT гликозилирует несколько сотен белков протеома человека, включая гистон H2B, сигнальную киназу AKT1, сигнальные белки EZH2, MAPT/TAU и др. Участие активности OGT в поддержании резистентности мышечных и адипоцитарных клеток к инсулину осуществляется посредством ингибирования фосфорилирования аминокислотного остатка Thr-308 сигнальной киназы AKT1 и О-ацетилглюкозаминирования сигнальных компонентов инсулина (что приводит к ослаблению передачи сигналов в каскаде рецептора инсулина) [21]. Избыточное O-ацетилглюкозаминирование белков протеома ассоциировано с развитием различных хронических патологий, в том числе СД 2, ОА, кардиомиопатии, нефропатии, ретинопатии и нейропатии. Это связано с тем, что уровни N-ацетилглюкозамина в гликозилированных сывороточных белках являются неспецифической мерой воспаления. Поэтому ингибирование фермента OGT молекулой ГС может способствовать профилактике осложнений СД 2. Анализ популяционной когорты (n=1225) показал, что уровни N-ацетилглюкозамина достоверно коррелируют с уровнями С-реактивного белка (r=0,60; p<0,001) и с индексом чувствительности к инсулину (p<0,01), даже после поправок на возраст, пол, курение, физическую активность, уровни глюкозы в плазме крови и индекс массы тела (ИМТ) [22]. Избыточное O-ацетилглюкозаминирование транскрипционных факторов в макрофагах и в лимфоцитах стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов [23]. Например, О-ацетилглюкозаминирование провоспалительного фактора NF-kB снижает его взаимодействие с ингибитором IkB, тем самым активируя NF-kВ и вызывая экспрессию провоспалительных цитокинов. NF-kB-зависимая экспрессия провоспалительных факторов играет ключевую роль в активации макрофагов и моноцитов при метаболических изменениях, вызванных острой или хронической гипергликемией (рис. 5). ГС нормализует эффекты повышенного O-глюкозаминирования субъединицы cRel фактора NF-kB [24]. Фактор транскрипции NF-kB, состоящий из субъединиц «p65» и «cRel», опосредует эффекты провоспалительного цитокина ФНО-a через сигнальную киназу IKK. O-ацетилглюкозаминирование фактора NF-kB («G») посредством фермента OGT приводит к удалению ингибитора NF-kB (IkB). В результате NF-kB активируется, что приводит к увеличению экспрессии генов других провоспалительных цитокинов, активирующих Т-клетки (ICAM1, VCAM1, ИЛ-2) и, параллельно, к повышенной экспрессии гена синтазы NO (оксида азота), который является медиатором эндотелиального воспаления. ГС ингибирует OGT и киназу IKK, тем самым тормозя описанные выше процессы. Упомянутое ранее регулирование субстрата-1 инсулинового рецептора (IRS-1) и AKT-киназы, участвующей в передаче сигнала от рецептора инсулина, также опосредовано процессами O-ацетилглюкозаминирования. Основные сигнальные белки инсулина, включая IRS-1, IRS-2 и PDK1, являются субстратами для фермента OGT, причем O-ацетилглюкозаминированные формы этих белков тормозят передачу сигналов от рецептора инсулина внутрь клетки. Увеличение уровней O-ацетилглюкозаминирования в адипоцитах в культуре (клеточная линия 3T3-L1) уменьшает взаимодействие фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) с IRS-1 и IRS-2, снижает фосфорилирование PI3K-связывающего мотива YXXM в структуре белка IRS-1, тем самым способствуя формированию резистентности к инсулину [25]. Экспрессия фермента глюкокиназы, повышающего усвоение глюкозы клетками печени и способствующего компенсации гипергликемии, также регулируется посредством O-ацетилглюкозаминирования [26]. Следует также отметить, что эффекты ингибирования киназы mTOR, участвующей в процессах клеточного старения, также осуществляются посредством O-ацетилглюкозаминирования. В активном состоянии киназа mTOR повышает стабильность фермента OGT, поэтому одним из эффектов ингибирования киназы mTOR является снижение стабильности фермента OGT [27]. В целом молекула ГС является фрагментом комплекса УДФ-N-ацетилглюкозамин, при участии которого фермент OGT катализирует перенос молекулы N-ацетилглюкозамина на аминокислотные остатки белков протеома. Поэтому связывание молекулы ГС в активном центре фермента OGT будет приводить к ингибированию OGT и, следовательно, к снижению общего уровня O-ацетилглюкозаминирования протеома, что соответствует профилактике осложнений СД 2. О возможных противодиабетических эффектах ГС В ряде экспериментальных работ была показана возможность существования у молекулы ГС противодиабетических эффектов. Например, глюкозамин дозозависимо повышает биодоступность подкожно вводимого инсулина, тем самым снижая инсулинорезистентность тканей. Инъекция раствора глюкозамина в дозах 50, 100 и 200 мг/кг до введения инсулина в дозе 1 МЕ/кг достоверно снижала уровень глюкозы в крови (р=0,01). При этом все три дозы проявляли сопоставимые эффекты [28]. Описанные в предыдущем разделе статьи эффекты ингибирования процессов O-ацетилглюкозаминирования глюкозамином подтверждаются экспериментально. В частности, глюкозамин модулирует дифференцировку Т-клеток посредством подавления N-связанного гликозилирования белка-рецептора CD25. Высокие дозы глюкозамина значительно снижали N-гликозилирование Glut1 в Th1-поляризованных клетках. Обработка глюкозамином ингибировала клетки Th1 in vivo, а также продлевала выживание островковых трансплантатов поджелудочной железы в модели аутоиммунного диабета. Эти эффекты позволяют предположить, что глюкозамин может быть важным модулятором дифференцировки Т-клеток и иммунного гомеостаза [29]. При приеме экспериментальной ДВСЖ дополнительный прием глюкозамина, растворенного в питьевой воде (500 мг/кг, 21 нед), снижал увеличение внутрибрюшного жира, уровень лептина в сыворотке и резистентность к инсулину у крыс [30]. Глюкозамин (5 ммоль/л) снижал активность глюкокиназы в гомогенате островков поджелудочной железы и уменьшал реакцию инсулина на глюкозу (200 мг/дл) у крыс. In vivo глюкозамин снижает уровень инсулина в плазме у крыс [31]. В ряде клинических испытаний с участием пациентов с СД 2 или «преддиабетом», продолжавшихся от 1 до 3 лет, было найдено, что прием ГС может вызывать снижение концентрации глюкозы в крови натощак, но данное отличие не было статистически достоверным [32]. В целом, однако, накопленные к настоящему времени результаты клинических исследований указывают, скорее, на безопасность применения ГС на фоне инсулинорезистентности, чем на четкий противодиабетический эффект ГС. Результаты клинических исследований эффектов ГС на формирование и развитие инсулинорезистентности Клинические исследования показали, что ГС не оказывает отрицательного влияния на показатели инсулинорезистентности ни у здоровых добровольцев, ни у пациентов со сформировавшейся резистентностью к инсулину или с СД 2. Прием глюкозамина в дозе 1500 мг/сут (12 нед) не стимулирует развитие глюкозотолерантности у здоровых добровольцев (n=19). Тест на глюкозотолерантность проводился с использованием 75 г декстрозы до начала исследования, через 6 и 12 нед (рис. 6). После начала исследования не было установлено никаких существенных различий между уровнями инсулина или глюкозы в крови натощак. Измерения гликированного гемоглобина (HbA1c) также не показали значительных изменений [33]. Пероральный прием ГС (1500 мг/сут, 90 сут) был безопасным для пациентов без диабета с ОА (n=40) и не оказывал существенного влияния на метаболизм глюкозы и резистентность к инсулину. В группе принимавших ГС не наблюдалось значительных отличий в уровнях глюкозы в крови натощак (94,1±7,14 мг/дл, контроль 93,5±9,45 мг/дл, р=0,15), результатах теста на толерантность к глюкозе (99,3±8,99 мг/дл, контроль 103,3±10,1 мг/дл, р=0,07) и баллах по гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (1,57±0,21, контроль 1,48±0,21, р=0,13) [34]. Схожая картина наблюдалась и в результатах клинических исследований с участием пациентов с ожирением или с СД 2. Например, в рандомизированном исследовании женщины среднего возраста с ожирением (n=407, ИМТ>27 кг/м2) получали либо ГС, либо плацебо. Не было установлено никакого влияния ГС ни на средний уровень HbA1c, ни на достижение высокого уровня HbA1c, ни на возникновение СД 2 в течение 6,5 лет [35]. Глюкозамин в обычно потребляемых дозах (1500 мг/сут) не оказывал значительного влияния ни на гликемический контроль, ни на липидный профиль после 2 нед приема добавок у пациентов с СД 2 (n=22) [36]. В случае более длительного (12 нед) применения ГС (1500 мг/сут) и ХС (1200 мг/сут) также не приводили к клинически значимым изменениям метаболизма глюкозы у пожилых пациентов с СД 2. Средние концентрации HbA1c достоверно не различались между группами до терапии глюкозамином [37]. Следует отметить, что ГС является одним из наиболее безопасных среди повсеместно используемых препаратов. В ультракрупномасштабном анализе воздействия 368 широко используемых препаратов на результаты когнитивного теста было показано, что почти 1/3 препаратов (106 из 368) негативно влияли на результаты вербально-числового теста (n=165 493) и на результаты теста на время реакции (n=496 813). Лишь несколько препаратов, среди которых были антидиабетические средства и ГС, показали положительное влияние на когнитивные функции. В частности, потребление ГС было ассоциировано с более высокой оценкой по тесту на рассуждение (0,1, 95% ДИ 0,03-0,14) и с лучшим временем реакции (5, 95% ДИ 3-6) [38]. Хороший профиль эффективности и безопасности интермиттирующей схемы парентерального введения (в том числе по отношению к обмену глюкозы) демонстрирует курсовое применение препаратов Хондрогард® и Сустагард® Артро в виде старт-терапии [39]. Так, использование Хондрогарда по 2,0 мл (200 мг) внутримышечно через день №20 и Сустагарда Артро по 3,0 мл (2,0 мл - 200 мг внутримышечно действующего вещества и 1,0 мл растворителя) через день №20 у пациентов с рецидивом хронической боли в нижней части спины и суставах показало достоверное улучшение переносимости физической нагрузки при выполнении специального комплекса упражнений. Улучшалась балльная оценка боли по визуальной аналоговой шкале боли 100 мм, тяжесть остеоартроза коленных суставов - по валидизированной шкале WOMAC, качество жизни - по валидизированной русскоязычной версии общего опросника EuroQol-5D. В то же время не было отмечено влияния на уровень глюкозы в крови, в том числе у 7 пациентов с СД 2. Отдельный анализ содержания глюкозы в крови натощак у этих больных показал, что в начале и в конце исследования не отмечено достоверной динамики: 6,4±0,7 и 6,2±0,4 ммоль/л соответственно [39]. Комбинированная терапия Хондрогард® + Сустагард® Артро с парентеральным введением ХС и ГС по интермиттирующей схеме в качестве старт-терапии первичного и посттравматического остеоартроза коленных суставов у пациентов с выраженным болевым синдромом и высоким риском коморбидности позволяет достичь более значительного улучшения функциональных показателей, снижения интенсивности боли при ходьбе и в покое по сравнению с пероральным комбинированным хондропротектором Артра [40]. Следует подчеркнуть, что в исследовании установлен более высокий профиль безопасности комбинации ХС и ГС (Хондрогард® + Сустагард® Артро) по сравнению с пероральным комбинированным хондропротектором Артра, о чем свидетельствует динамика уровня креатинина, аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, глюкозы в крови [40]. Согласно проведенному рандомизированному слепому клиническому многоцентровому плацебо-контролируемому исследованию по изучению эффективности и безопасности препарата Сустагард® Артро (ЗАО «ФармФирма “Сотекс”», Россия) в виде раствора для внутримышечного введения у пациентов с остеоартрозом коленного сустава (гонартрозом) в параллельных группах, уровень гликемии у больных, получающих Сустагард® Артро, не увеличивался [41]. Заключение СД, особенно в пожилом возрасте, нередко сопровождается ОА и другими патологиями хряща. И наоборот, у пациентов с ОА может происходить развитие СД 2 на фоне увеличения экспрессии генов гликолиза, цикла Кребса и регуляторов метаболизма АМРК и mTOR [42]. Поэтому одной из проблем лечения таких пациентов является выбор препарата для длительного лечения ОА, нейтрального по отношению к обмену глюкозы (в идеале, положительно влияющего на обмен глюкозы). ГС является одним из наиболее безопасных видов терапии ОА. Экспериментальные и клинические исследования показали, что ГС (например, микрокристаллический ГС в составе препарата Сустагард® Артро) и ХС могут безопасно использоваться для лечения ОА у больных СД 2. Напомним, что глюкозамин - специфический моносахарид - предшественник глюкозаминогликанов хряща, который таргетно полимеризуется в хондроитинсульфаты в соединительной ткани. Глюкоза - моносахарид, который таргетно полимеризуется в гликоген в печени. В отличие от глюкозамина, глюкоза - один из самых распространенных источников энергии: в аэробных условиях глюкоза окисляется до пирувата, в анаэробных условиях - до лактата. Поэтому избыток глюкозы приводит к формированию глюкозотолерантности и инсулинорезистентности. В то же время ГС в повсеместно применяемых дозах (в среднем, 1500-3000 мг/сут) не влияет на метаболизм углеводов и не вызывает резистентности к инсулину. Более того, противовоспалительные эффекты ГС и ингибирование молекулами ГС процессов О-ацетилглюкозаминирования способствуют профилактике осложнений СД 2. Работа выполнена по гранту РФФИ № 18-07-00929. This work was supported by the RFBR grant № 18-07-00929. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests. Примечание. AGE - прогрессирующие продукты гликирования; RAGE - рецептор AGE, ИЛ-1b - интерлейкин-1b, NF-kB - транскрипционный фактор, опосредующий эффекты ИЛ-1b и других провоспалительных цитокинов, ММП - матриксные металлопротеиназы, АФК - активные формы кислорода; PPAR-g - g-рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом, TLR4 - толл-подобный рецептор 4. Note. AGE, advanced glycation end products; RAGE, receptor AGE; IL-1β, interleukin-1beta; NF-kB, transcription factor defining IL-1β effects and other anti-inflammatory cytokines; MMP, matrix metalloproteinases; ROI, reactive oxygen intermediate; PPAR-γ, peroxisome proliferator-activated receptor gamma; TLR4, toll-like receptor 4.

About the authors

Olga A. Gromova

Federal Research Center «Computer Science and Control» of the Russian Academy of Sciences; M.V.Lomonosov Moscow State University

Email: unesco.gromova@gmail.com
Center for Big Data Storage and Analysis Technologies; D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Ivan Iu. Torshin

Federal Research Center «Computer Science and Control» of the Russian Academy of Sciences; M.V.Lomonosov Moscow State University

Center for Big Data Storage and Analysis Technologies; Сand. Sci. (Chemical) Moscow, Russia

Aleksandr M. Lila

A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Anton V. Naumov

Pirogov Russian National Research Medical University

D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Konstantin V. Rudakov

Federal Research Center «Computer Science and Control» of the Russian Academy of Sciences; M.V.Lomonosov Moscow State University

Center for Big Data Storage and Analysis Technologies; Acad. RAS, Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files