Pneumocystis pneumonia in non-HIV patients

Full Text

Пневмоцистная пневмония (ПЦП) является тяжелым инфекционным заболеванием с высокой летальностью. Основной особенностью возникновения пневмонии данной этиологии является наличие иммунной патологии. Широко известна ПЦП в качестве тяжелой инфекции у пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) [1]. Однако после внедрения комбинированной антиретровирусной терапии и химиопрофилактики количество случаев ПЦП значительно снизилось [2]. Большинство пациентов, инфицированных ВИЧ с ПЦП, - это пациенты с вновь диагностированной инфекцией или не получавшие антиретровирусной терапии, с очень низким количеством CD4, причем некоторые из них не имели информации о своем заболевании до госпитализации и обследования [3]. Часто ПЦП диагностируют у пациентов без ВИЧ, получающих иммуносупрессивную терапию, и эта популяция пациентов проградиентно увеличивается [2]. Основные факторы риска ПЦП широко известны - это снижение количества лимфоцитов-хелперов (CD4) менее 200/мкл, реакция «трансплантат против хозяина», применение кортикостероидов. Однако количество этих факторов изменяется, что связано с развитием новых медицинских технологий [4-6]. Факторами риска летального исхода ПЦП являются: возраст пациентов, пол, поздняя диагностика, дыхательная недостаточность, солидные опухоли, высокий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и низкая концентрация альбумина в сыворотке, бактериальные, аспергиллезные и цитомегаловирусные коинфекции [7]. Актуальность проблемы Впервые пневмоцистная инфекция была описана у новорожденных после Второй мировой войны [8] и у пациентов с онкологическими заболеваниями (1960-е годы) [9], т.е. задолго по появления эпидемии, вызванной ВИЧ. Эпидемиологии ПЦП посвящено несколько ретроспективных исследований [2, 10]. Более 10 лет назад в США были опубликованы данные 116 пациентов без инфекции ВИЧ [11]. Было показано, что фоном ПЦП послужили онкогематологические заболевания (30%), трансплантация органов (25%), аутоиммунные заболевания (22%), солидные опухоли (13%) и другие причины. В отсутствие профилактики ПЦП наблюдалась у 22-45% детей с острым лимфобластным лейкозом, у 25% пациентов с ходжкинской лимфомой и у 1,3% пациентов с первичным или метастатическим поражением центральной нервной системы [2, 11]. Недавно во Франции была показана высокая летальность (17,4%) пациентов с ПЦП, причем у пациентов без ВИЧ (27%) - выше по сравнению с инфицированными ВИЧ (4%) [12]. Считается, что важнейшими факторами риска неблагоприятного исхода являются: возраст, предшествующее заболевание ПЦП, низкая концентрация CD4, высокий уровень активности ЛДГ, носительство пневмоцист [13-15]. В крупном исследовании в Германии было изучено 52 364 образцов отделяемого из дыхательных путей от 7504 пациентов, причем у 3653 из них высказано предположение о наличии ПЦП, однако лабораторное подтверждение было получено только у 240 [16]. Половина из них была инфицирована ВИЧ (52%), а у остальных - ПЦП развилась после трансплантации органов (16,3%), на фоне онкологических (15,8%) или аутоиммунных (11,7%) заболеваний. Необходимо указать, что 95% пациентов не получали химиопрофилактику против ПЦП. Средний показатель летальности составил 25,4%, однако у пациентов, потребовавших перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии - ОРИТ (около 40% пациентов с ПЦП), летальность оказалась существенно выше (58%). Летальность пациентов с ПЦП, инфицированных ВИЧ, широко варьирует - от 1 до 15% [12, 17, 18] - и существенно ниже, чем летальность пациентов без ВИЧ (30-40%) [19-21]. Более благоприятные исходы пациентов с ВИЧ-инфекцией связывают с более молодым возрастом заболевших, меньшим количеством сопутствующих заболеваний, обратимостью иммунных нарушений при проведении антиретровирусной терапии и, предположительно, большей настороженностью в отношении ПЦП у пациентов, инфицированных ВИЧ, так как именно эта инфекция возникает при СПИД. В 2018 г. опубликовано крупное исследование, проведенное в США, которое было специально посвящено изучению различий в течении ПЦП у пациентов, инфицированных и не инфицированных ВИЧ [22]. Исследование «случай-контроль» выборки электронной базы госпитализированных пациентов (The Nationwide Inpatient Sample database) проводилось по дескрипторам: ПЦП, ВИЧ, возраст 18 лет и старше (Международная классификация болезней 10-го пересмотра). Пациенты без ВИЧ с ПЦП составили разнородную группу с лимфомами, общим иммунодефицитом, семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, Х-связанной агаммаглобулинемией, панцитопенией, хроническим гранулематозом, синдромом Wiskott-Aldrich, нейтропенией, хроническим лимфолейкозом, дефицитом комплемента, множественной миеломой. Всего изучены 1250 пациентов с ПЦП. У пациентов, инфицированных ВИЧ, была в 8 раз выше вероятность госпитализации, связанной с неотложным состоянием (отношение шансов - ОШ 7,873, p<0,001), в 8 раз - госпитализации более 8 сут (ОШ 8,687, p<0,001), в 5 раз - развития тяжелого состояния или нарушения органных функций (ОШ 5,277, p<0,001), в 22 раза - гибели в больнице (ОШ 21,845, p<0,001) по сравнению с пациентами без инфекции ВИЧ. Существенные различия в результатах исследования, по сравнению с данными опубликованных ранее, можно объяснить особенностями дизайна исследования. Фактически это статистическая выборка с математическим моделированием вероятностных показателей, клиническая реализация которых должна требовать дополнительных условий. Не была проведена оценка тяжести пациентов на момент развития ПЦП, объема лечения, степени органной дисфункции и других показателей, которые бы могли определить эффективность лечения и исход заболевания. ПЦП у пациентов, госпитализированных в ОРИТ При ретроспективном анализе всех пациентов, госпитализированных с ПЦП, показано, что лечение в ОРИТ потребовалось 22-40%, при этом у 13-22% - возникала необходимость в искусственной вентиляции легких [12, 17, 23]. Оба этих события оцениваются как факторы, отрицательно влияющие на выживаемость пациентов. Недавно показана сравнительно высокая летальность пациентов, госпитализированных в ОРИТ с ПЦП без ВИЧ (53%), которая оказалась более чем в 3,5 раза выше, чем у ВИЧ-позитивных пациентов (15%) [17]; летальность пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких, составила, соответственно, 60 и 28% [23]. В других исследованиях показана более частая госпитализация в ОРИТ пациентов, инфицированных ВИЧ (25%) [24, 25]. Авторы объясняют эти различия увеличением числа пациентов с более продвинутыми стадиями заболевания. Многофакторный анализ показал, что вероятность благоприятного исхода ПЦП выше у молодых пациентов [12]. У инфицированных ВИЧ [13] или смешанной популяции инфицированных и не инфицированных ВИЧ показано, что уровень ЛДГ в сыворотке на момент госпитализации был не только важным диагностическим показателем, но и независимым фактором прогноза выздоровления [16, 26]. Повышение уровня ЛДГ способно предсказывать смерть пациента в больнице с ОШ 1,17 (95% доверительный интервал 1,09-1,27; p<0,0001) [17]. Статистически значимым предсказательным уровнем был показатель 495 Ед/л, который имел чувствительность и специфичность около 70%. Другим фактором неблагоприятного прогноза оказалась недостаточная дозировка триметоприма/сульфаметоксазола (TMP/SMX) по сравнению с рекомендованной у 40% пациентов, при этом риск летального исхода возрастал в 1,8 раза (95% доверительный интервал 1,10-3,44, p=0,02). Эти данные подтвердили, что применение TMP/SMX в дозе менее 15 мг/кг (по триметоприму) может сопровождаться повышением летальности с 13,1 до 55,8% [19]. Диагностика Сложность этиологической расшифровки ПЦП приводит к назначению этиотропной терапии по клиническим данным. Мониторинг исходов ПЦП в Великобритании в течение 10 лет показал, что число пациентов, погибших от ПЦП, постоянно превышало количество лабораторно подтвержденных случаев инфекции [27]. Внедрение современных лабораторных методов [полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени и определение (1-3)-D-глюкана (BDG)] способно существенно повысить эффективность лабораторной диагностики ПЦП [28]. ПЦП у пациентов без ВИЧ не имеет специфических признаков и протекает более стремительно. С учетом высокой вероятности неблагоприятного прогноза этиотропная терапия должна быть основана на клинических данных, обстоятельствах возникновения инфекции, характере сопутствующей патологии, вероятной неэффективности предшествующей терапии и проводиться у пациентов с наличием факторов риска в ожидании результатов микологического исследования [29-31]. Обычно у инфицированных ВИЧ ПЦП начинается подостро в течение нескольких недель, в то время как у пациентов без ВИЧ наблюдается острое начало в течение нескольких дней [32]. Уже более 20 лет ПЦП делят на нетяжелую, среднетяжелую и тяжелую по критериям, которые включают клинические данные, сатурацию кислорода, рентгенологическую картину легких (табл. 1) [33]. Внелегочные поражения обычно отсутствуют. Указанная классификация касается пациентов с наличием факторов риска. Клинические признаки инфекции неспецифичны, наблюдаются характерные для пневмонии симптомы: лихорадка, непродуктивный кашель, боль в грудной клетке, укорочение дыхания (на выдохе). Дыхательная недостаточность существенно ухудшает прогноз заболевания, низкое напряжение кислорода в артериальной крови может быть показанием к началу искусственной вентиляции легких. Компьютерная томография (КТ) является чувствительным методом диагностики ПЦП и должна проводиться на ранних стадиях заболевания, когда на рентгенограммах еще не выявляются существенные изменения [34]. При КТ на ранних стадиях ПЦП уже выявляются диффузные изменения в легких в виде «матового стекла» (см. рисунок), на более поздних стадиях выявляется консолидация. Иногда могут выявляться отдельные очаги, пневмоторакс, иногда образуются полости [35]. Данные КТ не имеют каких-либо патогномоничных признаков, однако нормальная картина КТ позволяет исключить ПЦП [36]. Данные лабораторных исследований также способны внести свой вклад в улучшение диагностики. Повышенный уровень ЛДГ сыворотки (>500 мг/дл) указывает на повреждение легких и является дополнительным тестом у пациентов, инфицированных ВИЧ [37]. Нормальный уровень ЛДГ позволяет исключить ПЦП, однако его низкая специфичность требует подтверждения микологическими методами в каждом случае повышения показателя [38]. Уровень прокальцитонина обычно повышается при бактериальной пневмонии. Концентрация прокальцитонина при ПЦП обычно такая же, как при пневмонии, вызванной атипичной флорой (микоплазмы), и существенно ниже, чем при бактериальной пневмонии или туберкулезе [39]. Концентрация С-реактивного белка может быть нормальной и не позволяет исключить наличия ПЦП [37]. Идет активная разработка высокочувствительных некультуральных методов лабораторной диагностики ПЦП. Культуральный метод выделения пневмоцист может применяться, однако его значение в лабораторной диагностике является минимальным [40]. Иммунофлюоресцентная микроскопия с применением помеченных флюоресцентной меткой моноклональных антител выявляет все формы возбудителя [41]. Точность метода повышается при оценке образцов мокроты, полученных из нижних отделов дыхательных путей с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ), по сравнению с образцами мокроты, полученными при обычном или стимулированном кашле [42]. ПЦР-диагностика ПЦП является самым чувствительным методом (97%), и негативный результат исследования позволяет исключить диагноз с вероятностью 99% [43, 44]. Однако исследование методом с такой высокой чувствительностью нестерильных образцов предполагает высокую вероятность выявления колонизации, а не инфекции пневмоцистами. Поэтому важное значение должно уделяться методике забора материала из локуса, максимально приближенного к очагу инфекции. Негативный результат ПЦР из образца БАЛ позволяет исключить инфекцию. Положительные результаты исследования образцов, полученных из верхних дыхательных путей, обычно указывают на наличие колонизации и не исключают наличия пневмоцист в нижерасположенных отделах дыхательных путей. В настоящее время нет определенных требований к выбору метода ПЦР, однако для количественной оценки микробной нагрузки потребуется проведение исследования в реальном времени - это позволит более обоснованно определять клиническую значимость исследования и дифференцировать колонизацию от инфекции. Достоверно низкий уровень пневмоцист необходимо интерпретировать с учетом клинических данных и качества забора образцов. В настоящее время отсутствует стандартный метод ПЦР в реальном времени для проведения исследований пневмоцист [45]. Негативный результат определения BDG в сыворотке/плазме позволяет исключить диагноз ПЦП с чувствительностью 90% и отрицательным предсказательным уровнем 97% [46-48]. BDG не является специфичным для ПЦП и может быть положительным при колонизации или инфекции, вызванной другими грибами. Обычно концентрация BDG у пациентов с ПЦП высокая (>500 пг/мл), но может наблюдаться и низкая [49]. BDG позволяет различать инфекцию и колонизацию, вызванную пневмоцистами: характерным уровнем для колонизации считается менее 90 пг/мл, а для инфекции - более 100 пг/мл. Имеется много данных о BDG в образцах, полученных при БАЛ, меньше данных - об исследовании сыворотки. Специфичность результатов снижается при наличии в дыхательных путях комменсалов - кандид и других грибов [50, 51]. Положительный результат BDG в отсутствие грибковых инфекций был обнаружен у гематологических пациентов и пациентов, которым проводится гемодиализ, что необходимо помнить при интерпретации этого теста [52]. Комбинация методов (флюоресцентная микроскопия, ПЦР и BDG) была предложена с целью оптимизации диагностики ПЦП у гематологических пациентов, этот подход выглядит привлекательно и для других пациентов [41]. Высокая чувствительность ПЦР при исследовании образцов, полученных с помощью БАЛ, и определение BDG в плазме/сыворотке может исключить необходимость флюоресцентной микроскопии, особенно при применении количественных методов ПЦР. Однако при отсутствии стандартизации забора образцов с помощью БАЛ и ПЦР рационально использовать высокую специфичность положительного результата флюоресцентной микроскопии. Особенно актуально применение высокочувствительных методов молекулярного и биомаркерного тестирования у пациентов с минимальной клинической симптоматикой. При наличии клинических проявлений, положительном результате BDG и ПЦР, отрицательном результате микроскопии предполагается наличие ПЦП. Флюоресцентная микроскопия остается «золотым стандартом» диагностики ПЦП. Однако сочетание негативного результата ПЦР (БАЛ) и BDG в сыворотке позволяет исключить инфекцию [41, 53-55]. Вероятно, эта точка зрения может измениться после стандартизации количественной ПЦР и ее сравнения с положительными результатами флюоресцентной микроскопии. Лечение Основными препаратами для лечения ПЦП являются триметоприм и пентамидин. Вне зависимости от условий развития ПЦП препаратом выбора является TMP/SMX. В Российской Федерации отсутствует триметоприм в виде отдельного препарата, а пентамидин зарегистрирован только в виде субстанции, легально не закупался и не ввозился в страну. Спектр препаратов, включенных в различные международные и национальные рекомендации (табл. 2), в РФ ограничен TMP/SMX, дапсоном и клиндамицином. Несмотря на то, что Pneumocystis jirovecii относят к грибам, по данным секвенирования ДНК и состава клеточной стенки последняя не содержит эргостерола. Поэтому полиены (амфотерицин В, липосомальный амфотерицин) или азолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, исавуконазол) не могут применяться для профилактики и лечения ПЦП. Различные морфологические формы имеют разную чувствительность к эхинокандинам (каспофунгин), который in vitro подавляет цисты, но не трофобласты [56]. При выборе дозировки TMP/SMX необходимо учитывать вероятность предшествующего снижения функции почек [53]. При нетяжелой и среднетяжелой ПЦП предпочтение следует отдавать назначению препарата внутрь. Положительный эффект кортикостероидов при тяжелом течении инфекции доказан только у пациентов, инфицированных ВИЧ: показано снижение летальности, особенно на ранних стадиях заболевания [57]. При тяжелом течении кортикостероиды должны быть назначены в первые 72 ч после диагностики инфекции. В целом эффективность и количество побочных эффектов всех альтернативных режимов лечения ПЦП ниже, чем лечения TMP/SMX [53]. Однако эти режимы разработаны для пациентов, которые не могут получать TMP/SMX из-за нарушения функции почек, во избежание межлекарственных взаимодействий с препаратами для лечения инфекции ВИЧ, другие препараты, необходимые для лечения гематологических заболеваний или проведения сопроводительной терапии после трансплантации солидных органов. Обычно лечение продолжается в течение 3 нед. Однако оно может быть более продолжительным в зависимости от тяжести ПЦП, степени иммуносупрессии, наличия предшествующих инфекций, своевременности начала адекватной терапии. Искусственная вентиляция легких в ОРИТ проводится в зависимости от функционального состояния легких. Обычно улучшение состояния достигается на 4-8-е сутки, однако без применения кортикостероидов можно наблюдать ухудшение состояния в первые 3-5 сут лечения, вероятно, это связано с усилением воспалительной реакции. При отсутствии в указанные сроки улучшения состояния необходимо повторно исследовать образцы БАЛ. После трансплантации органов для лечения ПЦП обычно применяется стандартная доза TMP/SMX внутривенно, которая считается наиболее эффективной вне зависимости от тяжести пневмонии [55, 58]. Недавно показано, что низкая доза триметоприма (<15 мг/кг в день) по сравнению с обычной дозой (15-20 мг/кг в день) в комбинации с сульфаметоксазолом не приводила к повышению летальности (p=0,76), при этом достоверно снижалось количество побочных эффектов с 42 до 17% (p=0,02) [59]. Прием внутрь TMP/SMX, обладающего превосходной биодоступностью, может быть рекомендован пациентам с нетяжелым течением инфекции [55]. Преднизолон в дозе 40-60 мг в день применяется при среднетяжелом и тяжелом течении инфекции в течение 5-7 сут, если назначается в течение первых 72 ч после диагностики инфекции. В последующем доза постепенно снижается в течение последующих 7-14 сут во избежание пневмонита, связанного с иммунным восстановлением [58]. Побочные эффекты при применении TMP/SMX наблюдаются достаточно часто: сыпь, лихорадка, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, цитопения, подавление функции костного мозга, электролитные нарушения (гиперкалиемия), гепатотоксичность, интестициальный нефрит, асептический менингит, анафилаксия, почечная недостаточность, панкреатит. Эти побочные эффекты чаще наблюдаются при применении терапевтических доз TMP/SMX, поэтому и может возникать необходимость в замене его на препараты второй линии [60]. Анафилаксия на сульфаниламидные препараты является противопоказанием к их применению. Наличие резистентности возбудителей ПЦП доказана более чем 10 лет назад. Изучен полиморфизм генов, определяющих функциональное состояние систем, которые подавляются антимикробными препаратами и являются причиной развития резистентности. Мутации в генах дегидрофолатрезуктазы (DHFR) и дегидроптероатсинтетазы (DHPS) определяют резистентность к TMP/SMX [61]. Однако оценка клинической важности проблемы ограничена возможностями микробиологического исследования клинического материала. Заключение Количество случаев ПЦП продолжает возрастать, что определяется ростом популяций пациентов с высокой чувствительностью к оппортунистическим инфекциям. Современные рекомендации, как правило, касаются хорошо исследованных групп пациентов. Однако реальная клиническая практика не исключают вероятность возникновения ПЦП у пациентов без инфекции ВИЧ, гепатологических заболеваний или после трансплантации солидных органов, так как эти пациенты являются только верхушкой айсберга этой проблемы. Описаны вспышки пневмоцистной инфекции у пациентов, находящихся в одном лечебном учреждении, отделении, палате - без указанных иммуносупрессивных состояний. Диагностика ПЦП именно у этой категории представляет сложную проблему в отсутствие определенных клинических ориентиров и широкого внедрения в доступную клиническую практику современных методов лабораторного подтверждения. Проблема лечения ПЦП определяется очень узким спектром активных препаратов, имеющихся на рынке, кроме того, данные по росту резистентности клинически значимых пневмоцист практически отсутствуют. Применение определения BDG и ПЦР-диагностики позволяет существенно повысить уровень этиологической расшифровки ПЦП. Кроме того, молекулярная диагностика имеет чрезвычайную роль в выявлении резистентных штаммов. Проблема непереносимости режимов лечения TMP/SMX в отсутствие препаратов второго ряда для определенных пациентов может иметь жизненно важное значение и ограничить возможности лечения. Эта проблема требует рационального организационного решения, поддержки научных и клинических исследований, направленных на совершенствование лечения и снижение летальности пациентов с ПЦП.

About the authors

Vladimir B. Beloborodov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: vb_beloborodov@mail.ru
Moscow, Russia

References

Supplementary files