The role of neurotrophic factors in development of post-stroke depression

Full Text

Около 15 млн человек ежегодно в мире болеют инсультом, из них около 5 млн умирают и столько же становятся инвалидами [1]. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, в 2016 г. в России цереброваскулярные заболевания были диагностированы в 950,9 случая на 100 тыс. населения в возрасте 18 лет и старше, из них примерно у 1/4 ишемический инсульт [2]. Реализация сосудистой программы в РФ позволила достичь огромных успехов в лечении этой категории больных. Смертность от инсульта за 10 лет сократилась более чем вдвое, лишь за 5 последних лет - на 34% [3]. Однако неизбежным следствием этого является рост числа больных, живущих с последствиями инсульта. По имеющимся данным, выздоравливают только 10% пациентов с инсультом и 25% остаются с незначительными осложнениями. В то же время 40% больных с инсультом испытывают серьезные и тяжелые осложнения и нуждаются в особом уходе, из них 10% требуют постоянного и пожизненного ухода [4]. Депрессия, как сообщается, является наиболее распространенным психическим расстройством среди осложнений инсульта. Постинсультная депрессия (ПД) отмечается примерно у 1/3 выживших пациентов с совокупной заболеваемостью (55%) [5]. По данным разных исследований, частота ПД составляет от 10 до 64% [6-8]. В других исследованиях приводятся более значительные цифры. По данным R.Robinson и R.Jorge, депрессия диагностируется у более чем 85% больных с ишемическим инсультом [9]. Депрессия, возникшая после перенесенного инсульта, оказывает крайне негативное влияние на течение основного заболевания. ПД неблагоприятно влияет на функциональное восстановление и увеличивает уровень смертности [9, 10]. Кроме того, реабилитация пациентов с ПД сложнее, потому что депрессия связана с большей степенью нарушения повседневной активности и качества жизни [11, 12]. Наряду со снижением двигательной активности чаще возникают расстройства баланса, походки и как следствие - падения [13-16]. Больные с ПД имеют более тяжелые функциональные нарушения, большую длительность стационарного лечения, худшие результаты реабилитации, более высокий уровень смертности в первый год поле инсульта [17]. Депрессия ассоциируется с нейропсихологическими нарушениями, в том числе замедлением протекания познавательных процессов, нарушением внимания, оперативной памяти и исполнительных функций [18]. Нарушения исполнительных функций, связанные как с цереброваскулярной патологией, так и с аффективным расстройством, могут взаимо потенцировать, приводя к более значимым неблагоприятным последствиям в отношении дальнейшего прогноза по сравнению с их влиянием по отдельности [19]. Наличие у больного депрессивных расстройств является фактором риска развития дополнительных когнитивных нарушений, вплоть до деменции. Выраженность когнитивных нарушений зависит от тяжести депрессивного расстройства [20]. Развитие ПД приводит к значимым нарушениям приверженности терапии у больных с цереброваскулярными заболеваниями, что влечет за собой трудности проведения вторичной профилактики [21]. Оценка больных с коморбидными состояниями и инсультом показала значительное увеличение экономических затрат при присоединении депрессии [22]. Кроме того, даже после ремиссии в течение длительного периода времени ПД имеет высокий риск рецидивирования [23]. Несмотря на все перечисленное, ПД часто не диагностируется и не лечится [24]. Недостаточная диагностика ПД часто обусловлена неспецифичностью основных симптомов и возможностью объяснения их как проявлений неврологической патологии. Наиболее распространенным симптомом являются нарушения сна, которые в сочетании с нарушениями аппетита и общей слабостью весьма часто встречаются у данной категории больных [25]. Чтобы лучше идентифицировать выживших после инсульта с риском развития депрессии, которым может быть полезна ранняя профилактика с помощью целевых стратегий в остром-подостром периоде после инсульта, необходимо выделение факторов риска. Одним из наиболее исследуемых факторов считается локализация очага поражения. Однако в этом вопросе однозначного мнения пока нет. Большой метаанализ, включавший 31 исследование и около 5500 пациентов, показал, что отношение шансов развития ПД после левополушарных инсультов по сравнению с правополушарными было 1,11 (95% доверительный интервал - ДИ 0,82-1,49), а у мужчин по сравнению с женщинами - 0,68 (95% ДИ 0,58-0,81) [26]. В то же время 2 систематических обзора и другой метаанализ продемонстрировали отсутствие связи между риском ПД и локализацией очага инсульта [27, 28]. В другом недавнем систематическом обзоре предполагается, что связь между ПД и локализацией поражения зависит от стратификации времени между инсультом и оценкой эмоциональной сферы [29]. В качестве предиктора аффективных нарушений рассматривалось поражение белого вещества. Ассоциация между лейкоареозом и ПД зависит от его типа и времени после инсульта. Ранние депрессивные симптомы связаны с поражением перивентрикулярного белого вещества, а отсроченные тяжелые депрессивные расстройства - глубинных отделов [30]. В многомерном регрессионном анализе женский пол, более высокий уровень образования и тяжесть инсульта были определяющими факторами риска ПД [31]. Анализ впервые возникшей ПД у 1424 женщин на протяжении 5-летнего постинсультного периода выявил частоту депрессии у 21,4%, при этом у пациентов с хорошим восстановлением - 16,7%, тяжелыми формами инвалидности - 31,6% [32]. Большой интерес представляют данные, полученные в рамках одного из самых длительных наблюдательных исследований - Framingham Heart Study. Основным объектом стали 832 участника, перенесшие первый инсульт в 1981-2003 гг. Продемонстрировано, что среди тех, у кого развилась ПД, большинство не имели депрессии на протяжении 5 лет до инсульта (69%); однако риск ПД был выше у больных с доинсультной депрессией (63%) по сравнению с лицами без аффективных расстройств в анамнезе (36%). По результатам этого исследования ПД чаще развивалась у женщин, пожилых людей, курильщиков и тех, у кого были нарушения активности в повседневной жизни, предшествующие инсульту [33]. Развитие депрессии определяется целым комплексом факторов, включая социально-демографические. В частности, показано, что депрессивные симптомы у женщин, живущих с супругом, менее серьезные, чем у одиноких. У лиц с высшим образованием выраженность депрессивных симптомов выше по сравнению с окончившими среднюю школу, но в то же время ниже у пациентов, которые жили с супругом, чем у одиноких [34]. Было показано, что уровень образования, доход и возраст оказывали значительное влияние на развитие депрессивных симптомов [35]. Патофизиология депрессии после инсульта остается неясной из-за ее предполагаемой многофакторной природы. В последнее время все больший интерес вызывает гипотеза о том, что патогенез депрессии связан с изменением пластичности нейрональных путей [36]. При развитии поражения головного мозга немедленно включаются дополнительные процессы нейропластичности. Компенсаторная нейропластичность, возникающая в поврежденном мозге, полностью отличается от процессов пластичности, встречающихся в здоровом мозге. Этот процесс инициируется критическими состояниями, таким как отек, воспаление, апоптоз, метаболические нарушения, дегенерация. Эти же процессы немедленно начинаются после ишемического повреждения [37]. Отмечаются укрепление существующих межнейрональных связей, активация ослабленных путей и формирование новых [38]. В результате поврежденная функция может быть восстановлена частично или полностью, потому что другие корковые или подкорковые структуры возьмут на себя роль пострадавшей области. В экспериментальных моделях синаптогенез был обнаружен в области, прилегающей к ткани, поврежденной инсультом, а также в областях интактного полушария [39]. Нейропластичность тесно связана с процессами нейрогенеза [40], которые происходят в определенных структурах мозга на протяжении всей жизни, тем не менее скорость пролиферации и способность вновь образованных нейронов выживать снижаются с возрастом. Нервные клетки генерируются в областях мозга, ответственных за обучение, память и восприятие обонятельных ощущений, а также в области повреждения [41]. Нейрогенез регулируется многими факторами, включая нейротрофины, ростовые факторы, гормоны, нейротрансмиттеры и микроэлементы [42]. В последние годы получено множество доказательств вовлечения нейротрофических ростовых факторов в патогенезе развития ишемических и нейродегенеративных заболеваний. Нейротрофические факторы (НТФ) относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. При воздействии любых патологических агентов НТФ защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений. Традиционно НТФ разделены на 3 семейства белков: классические нейротрофины, лиганды НТФ глиальных клеток (GDNF) и нейропоэтические цитокины. Мозговой НТФ (BDNF) - самый распространенный нейротрофин в мозге, является членом группы фактора роста нейротрофинов. BDNF, как известно, участвует в процессе синаптической пластичности, играет решающую роль в развитии и пластичности центральной нервной системы, участвует в процессах обучения и памяти [43, 44]. Аутопсийные исследования выявили снижение уровня BDNF в мозге больных с депрессией [45-47]. Низкий уровень BDNF также был обнаружен в крови пациентов с депрессией с дальнейшим увеличением после лечения антидепрессантами [48-50]. Была продемонстрирована корреляция между уровнями тяжести большого депрессивного расстройства и BDNF [51]. Результаты метаанализа подтвердили, что концентрация BDNF в плазме у больных с депрессией ниже, чем у здорового контроля, и значительно увеличивается после лечения антидепрессантами [52]. Более того, НТФ могут рассматриваться как возможные биомаркеры ответа на терапию антидепрессантами. Продемонстрировано, что более низкие уровни VEGFD у больных при поступлении предсказывали последующее отсутствие ответа на терапию (отношение шансов 4,817, ДИ 95% 1,247-11,674). В дальнейшем у них продолжалось снижение уровней VEGF и VEGFC, в то время как у респондентов никаких существенных изменений отмечено не было [53]. Данные метаанализа подтвердили, что уровень BDNF может рассматриваться как маркер тяжести депрессии и ответа на терапию антидепрессантами при большом депрессивном расстройстве [54]. Сейчас получено немалое количество доказательств связи ПД и BDNF. Накопленные данные свидетельствуют о том, что BDNF играет ключевую роль в патофизиологии ПД. Проведенные исследования показали снижение уровня BDNF в плазме и уменьшение количества BDNF иммунореактивных позитивных нейронов у больных с ПД [55, 56]. Уровень BDNF в плазме крови положительно коррелировал с индексом Бартеля, общим баллом по MMSE (Mini-Mental State Examination) и негативно - с общим баллом по гериатрической шкале депрессии [57]. Несмотря на клиническую важность ПД, раннее и точное выявление симптомов депрессии для пациентов с инсультом остается серьезной проблемой в клинической практике. У больных с инсультом с когнитивными или речевыми нарушениями, спутанностью сознания выявление депрессивного настроения особенно затруднено. Идентификация конкретных биомаркеров может помочь повысить возможности диагностики ПД. Выполнено предварительное исследование роли BDNF в качестве биомаркера ПД у пациентов с подострым инсультом; 38 больных с острым инсультом прошли стандартную программу реабилитации, во время которой отмечено значительное улучшение по короткой форме гериатрической шкалы депрессии (GDS-SF). Общий балл по GDS-SF достоверно коррелировал с уровнями BDNF в сыворотке в каждый момент времени (р<0,05). Авторы предполагают, что сывороточный BDNF может быть использован в качестве биомаркера для оценки депрессивного настроения у пациентов с подострым инсультом [58]. Прогностическое значение BDNF подтверждено в другом исследовании. У пациентов, перенесших инсульт, уровень BDNF в сыворотке крови в острой фазе инсульта показал сильную взаимосвязь с развитием ПД в течение 3 мес после начала заболевания [59]. Недавний метаанализ наглядно продемонстрировал взаимосвязь снижения уровня концентрации BDNF в плазме крови больных с острым инсультом и высокой вероятностью развития ПД [60]. Безусловно, развитие депрессивного расстройства делает необходимым назначение антидепрессантов. Лечение последними также является одним из способов повышения содержания НТФ. В частности, под воздействием антидепрессантов увеличивается выработка BDNF [61]. В то же время в экспериментальных условиях показано антидепрессант-подобное действие BDNF [62]. Эти данные еще раз подчеркивают необходимость проведения антидепрессивной терапии, а также целесообразность применения средств нейротрофического действия. Однако больным, перенесшим инсульт, врачи редко назначают антидепрессанты. Одна из причин этого - высокие показатели лекарственного взаимодействия и значительный риск возникновения неблагоприятных событий [63]. В настоящее время Американское руководство по реабилитации и восстановлению инсультов у взрослых (Guidelines for Adult Stroke Rehabilitation and Recovery: A Guideline for Healthcare Professionals from the American Heart Association/American Stroke Association) указывает, что в лечении ПД могут быть использованы гетероциклические антидепрессанты (трициклические и тетрациклические) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [64]. Другим важным аспектом терапии должно быть использование препаратов нейротрофического действия, одним из которых является Церебролизин. Он представляет собой пептидный препарат, который имитирует действие естественных НТФ, защищает поврежденные от инсульта нейроны и способствует нейропластичности и нейрогенезу [65]. Церебролизин за счет активации собственных эндогенных факторов защиты и регенерации: улучшения внутриклеточного синтеза рецепторных, регуляторных белков, белков-транспортеров нейромедиаторов, с одной стороны (активация внутренних ресурсов ткани), и восстановления поврежденной структуры нейронов, нейрогенеза, синаптогенеза и олигодендрогенеза - с другой (стимуляция естественной нейрорегенерации) - способствует стабилизации нейрональной моноаминергической трансмиссии, что приводит к нормализации психоэмоциональной сферы. Экспериментальные исследования на моделях инсульта показали, что Церебролизин стабилизирует структурную целостность нейронов посредством ингибирования кальпаина, поддерживает формирование нейронных сетей, вызывая спраутинг нейронов и нейрогенез, и улучшает восстановление функций, сопровождаемое уменьшением объема инфаркта [66, 67]. Доклинические работы наглядно демонстрируют, что Церебролизин способен модулировать уровни НТФ. Так, в экспериментальной модели на культуре прогениторных клеток гиппокампа крысы наблюдали противодействие Церебролизина по отношению к отрицательным эффектам, оказываемым на нейрогенез фактором роста фибробластов 2. Данный эффект сходен с активностью CNTF и свидетельствовал о функциональной эквивалентности нейропептидов Церебролизина и НТФ [68]. Также в недавних исследованиях на трансгенных мышах с моделируемой болезнью Альцгеймера продемонстрирована способность Церебролизина модулировать соотношение про- и зрелых собственных нейтрофинов, что прямо свидетельствует о нейротрофической регуляции [69]. Существуют данные о том, что препарат способен увеличивать связывание BDNF к TrkB-рецепторам (увеличивая тем самым сигналы «выживания») [70]. Если обратиться к данным клинических исследований и прежде всего результатам метаанализа применения Церебролизина при ишемическом инсульте, то полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности препарата в отношении восстановления двигательных, когнитивных нарушений и качества жизни, а также безопасности при лечении этой патологии [71]. Также были получены доказательства эффективности Церебролизина в отношении ПД. Проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности Церебролизина в острейшем периоде ишемического инсульта в дозировке 30 мл на протяжении 21 дня (исследование CARS) показало статистически значимое снижение ПД у пациентов, получавших препарат, при оценке по гериатрической шкале депрессии [72]. Положительные эффекты применения препарата при повторных курсах подтверждены российским многоцентровым контролируемым рандомизированным исследованием. Проведена оценка влияния внутривенного введения 20 мл/сут Церебролизина в течение 10 дней в остром периоде и повторно через 6 мес у 240 больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта [73]. Результаты исследования показали наличие значительной разницы между начальным уровнем и окончательным осмотром по шкале депрессии Гамильтона. По сравнению с динамикой показателей балльной оценки по данной шкале у пациентов группы контроля (16,28 балла) отмечено статистически достоверное улучшение на фоне терапии Церебролизином (7,68 балла; p<0,001). Среднее улучшение по шкале Гамильтона у пациентов основной группы составило 8,6 балла. Применение Церебролизина позволяет достичь лучших результатов при проведении реабилитационных мероприятий. Было проведено исследование сочетания эрготерапии и введения Церебролизина больным, перенесшим инсульт. В этом исследовании группа пациентов, получавшая Церебролизин, показала более раннее и значимое снижение уровня депрессии и социально-бытовой дезадаптации, чем группа, получавшая плацебо. Эффект оказался продолжительным и сохранялся при отсроченной оценке [74, 75]. Существуют положительные данные о комбинированном применении Церебролизина и антидепрессантов. Эффективность и безопасность использования сочетания флувоксамина и Церебролизина показаны у пациентов с депрессивными расстройствами после инсульта. Продемонстрирована высокая степень эффективности комплексной терапии как депрессивных расстройств, так и тревожных нарушений. Общие астенические проявления нормализовались только в результате комплексной терапии с Церебролизином, отмечено более значимое восстановление когнитивных нарушений, особенно улучшение концентрации внимания [76, 77]. Также было выявлено, что у больных с эндогенной депрессией терапевтический эффект сочетанного применения антидепрессантов с Церебролизином намного превышает таковой по сравнению с монотерапией антидепрессантами при лечении апато-адинамических депрессий. По сравнению с контрольной группой при назначении антидепрессантов с Церебролизином обнаруживаются более быстрое (на 1-2 нед) наступление и большая степень выраженности терапевтического эффекта в ходе курсового лечения, лучшая переносимость, в 2 раза меньшая частота побочных явлений у каждого больного, а также «нейтрализующее» влияние Церебролизина на психические и соматовегетативные побочные эффекты антидепрессантов [78]. Стоит отметить, что в клинических работах подтверждено, что после проведения курса препарата у людей с различной патологией наблюдались изменения содержания в сыворотке крови различных НТФ, которые коррелировали с улучшением состояния: препарат снижал уровень фактора некроза опухоли a и увеличивал уровень IGF-I, а также повышал уровень BDNF в крови у пациентов с болезнью Альцгеймера [79, 80], увеличивал содержание BDNF у больных после острой черепно-мозговой травмы [81]. Интересны работы в рамках рассматриваемой темы у пациентов с постинсультной афазией, в которых Церебролизин в дозировке 20 мл в течение 20 дней наряду с положительными клиническими эффектами (максимально возможное улучшение состояния речи за первый проведенный курс нейрореабилитационных мероприятий, особенно у больных с очень грубыми и грубыми речевыми нарушениями) способствовал повышению количества BDNF, CNTF и NGF [82-84]. Таким образом, ПД является одним из распространенных и серьезных осложнений ишемического инсульта, требующим специальной коррекции. Природа развития и проявления аффективных нарушений весьма многообразны, что в ряде случаев приводит к трудностям диагностики. Одним из вероятных механизмов развития депрессивного расстройства считаются нарушения нейропластичности, сопровождающиеся нарушениями продукции НТФ. Церебролизин, оказывая действие, подобное естественным НТФ, продемонстрировал свою эффективность в терапии ПД.

About the authors

Anna N. Bogolepova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: annabogolepova@yandex.ru
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files