Sartans in hypertension treatment: advantages of candesartan use

Full Text

В последние годы блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), или сартаны, стали все более широко использоваться для лечения артериальной гипертонии (АГ). В пользу применения сартанов послужил ряд крупнейших метаанализов исследований, показавших их эффективность и безопасность по отдаленным исходам АГ. Первый метаанализ, проведенный группой Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ (29 рандомизированных контролируемых исследований - РКИ, n=162 341), показал, что сартаны, подобно другим классам антигипертензивных препаратов (АГП), обычно используемым для снижения артериального давления (АД), приводят к снижению риска главных сердечно-сосудистых исходов на 10% [1]. В крупнейшем метаанализе M.Law и соавт. (147 РКИ, n=464 000) также было подтверждено, что сартаны сопоставимо с другими классами препаратов уменьшают риск развития исходов, связанных с ишемической болезнью сердца, и имеют дополнительное преимущество в 10% снижении риска инсульта при лечении АГ [2]. Снижение АД является одной из первичных задач при лечении пациентов с АГ; степень снижения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) ассоциируется с предотвращением заболеваемости и смертности в отдаленном периоде. В этой связи с 2000-х годов введено понятие целевого уровня АД, который обеспечивает максимальное снижение частоты случаев осложнений АГ. Целевым уровнем считалось снижение АД менее 140/90 мм рт. ст. для всей популяции пациентов с АГ. Однако в последние 2-3 года происходит переосмысление значимости факторов-предикторов неблагоприятного прогноза течения АГ, и вновь большое внимание направлено на роль АД. В post-hoc-анализах результатов крупнейших РКИ VALUE, ONTARGET, TRANSCEND и нового РКИ SPRINT проводилось сравнение частоты исходов при целевом и более низком уровнях АД. Установлено, что более интенсивное снижение САД<130 мм рт. ст. позволяет добиться дополнительного снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта и даже смертности. А в последнем крупном метаанализе D.Ettehad и соавт. (123 РКИ, n=613 815) проведена переоценка значимости степени снижения САД и было показано, что снижение на каждые 10 мм рт. ст. сопровождается уменьшением риска главных сердечно-сосудистых исходов на 20%, инсульта - на 27% и смертности - на 13%, причем максимальное уменьшение риска осложнений наблюдается при уровне САД<130 мм рт. ст. [3]. Эти результаты повлияли на внесение изменений в целевые значения АД в последних Европейских клинических рекомендациях по лечению АГ: при условии хорошей переносимости лечения значения АД должны быть нацелены на 130/80 мм рт. ст., а у пациентов моложе 65 лет рекомендуется уровень САД 120-129 мм рт. ст. [4]. Таким образом, выраженность гипотензивного эффекта АГП имеет особенно важное значение в достижении отдаленной эффективности. Для достижения столь значимого снижения АД в клинической практике, безусловно, должны использоваться высокоэффективные АГП. В класс сартанов входит 8 препаратов - лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан. Несмотря на общие характеристики этого класса АГП, такие как одинаковый механизм действия, возможность однократного приема в сутки, преимущественно внепочечный путь экскреции, хорошая переносимость и минимальные побочные эффекты, что объединяется в класс-эффект, между препаратами имеются клинико-фармакологические различия, что в первую очередь определяет их гипотензивный эффект. Взаимодействие с рецепторами ангиотензина II 1-го типа Главной фармакологической мишенью действия сартанов являются рецепторы ангиотензина II 1-го типа (АТ1-рецепторы), через которые опосредуются все прессорные, провоспалительные и трофические эффекты АТ II. По химическому строению большинство сартанов относятся к бифенилтетразолам и характеризуются разной кинетикой взаимодействия с рецепторами [5]. В исследованиях in vitro показано, что среди бифениловых производных кандесартан отличается наиболее высокой силой связи с рецептором, условно принятой за 1, и самой большой длительностью связи с рецептором (табл. 1), тогда как лозартан имеет наименьшую силу связи и быструю диссоциацию из связи с рецептором. Дальнейшие исследования авторов кинетики взаимодействия с рецепторами подтвердили преимущества кандесартана с большим набором препаратов (рис. 1) и построили линейку сравнения по силе связи: кандесартан ~ олмесартан ~ EXP3174 > валсартан ~ ирбесартан >> лозартан [6]. Эти данные согласуются с другим исследованием in vitro, в котором по аффинности к АТ1-рецепторам кандесартан имел сопоставимый показатель с другими препаратами, а по силе связи с рецептором превосходил все другие сартаны, даже азилсартан и олмесартан (табл. 2) [7]. Таким образом, кандесартан имеет явные преимущества в сравнении с другими препаратами по показателям взаимодействия с АТ1-рецепторами в виде большей силы связи и медленной диссоциации с рецепторами, что может соответствовать длительному почти необратимому блокированию рецептора. Такие различия в кинетике взаимодействия с АТ1-рецепторами между сартанами в большей степени обусловливают различия в выраженности главного гипотензивного эффекта, чем фармакокинетические свойства (например, период полувыведения - T1/2). Гипотензивная эффективность На сравнительную оценку разных препаратов класса сартанов было направлено много усилий и выполнен ряд метаанализов и систематических обзоров. В наиболее раннем метаанализе 51 двойного слепого РКИ (n=12 000) проводилось сравнение гипотензивной эффективности 6 сартанов [8]. Результаты показали наиболее выраженное снижение АД на фоне применения кандесартана в диапазоне терапевтических доз 8-32 мг/сут: ΔСАД/ΔДАД составило -14,7/-9,5 мм рт. ст. (рис. 2). Более детальный сравнительный анализ выраженности гипотензивного эффекта разных сартанов был выполнен в Кохрейновском метаанализе B.Heran и соавт. [9]. Включено в анализ 46 двойных слепых РК по применению 7 препаратов в течение до 12 нед в сравнении с плацебо с участием 13 451 пациента (средний возраст 55 лет). Оценка степени снижения САД и ДАД проводилась для разных дозировок препаратов в диапазоне терапевтических: начальная доза (1/4 максимальной дозы), средняя доза (1/2 максимальной дозы) и максимальная доза. Исходный уровень АД составил 155,6/101 мм рт. ст. и средняя степень снижения для всей группы сартанов - -12,7/-8,4 мм рт. ст. (рис. 3). Анализ снижения АД показал, что для сартанов в диапазоне терапевтических доз имеются дозозависимость гипотензивного действия и некоторые различия между препаратами, что позволяет определять эквивалентные дозы. Кандесартан в сравнении с другим препаратами отличался большим снижением САД и ДАД для максимальной дозы 32 мг/сут (-12,3/-7,6 мм рт. ст.), а также при приеме 1/2 максимальной дозы (-9,95/-5,86 мм рт. ст.) и 1/4 максимальной дозы (-9,93/-6,42 мм рт. ст.). Кроме того, для сравнения гипотензивного эффекта кандесартана и лозартана был проведен еще один метаанализ 12 РКИ (n=3644) [10]. Особенностью данного анализа была оценка гипотензивного эффекта с помощью офисного измерения АД через 24 ч после завершения лечения (последнего приема препаратов); длительность исследований составляла 6-12 нед. В результате лечения кандесартаном в диапазоне доз 8-32 мг было отмечено более выраженное среднее снижение САД и ДАД в сравнении с лозартаном в диапазоне доз 50-100 мг: на -2,97 и -1,76 мм рт. ст. соответственно (p<0,001). Однако при сравнении эквивалентных доз кандесартана 16 мг и лозартана 100 мг преимущество кандесартана было более выраженным: на -10,98 и -0,83 мм рт. ст. соответственно (р<0,05). Оценка частоты достижения целевого уровня АД в конце исследований также показала достоверное преимущество кандесартана (относительный риск 1,26; p=0,008). Клиническая значимость полученных различий по степени снижения АД ассоциируется с данными крупных эпидемиологических исследований, что каждые2 мм рт. ст. снижения САД обеспечивают более низкую смертность от инсульта примерно на 10% и от инфаркта миокарда - на 7% [11]. В сетевом метарегрессионном анализе 208 двойных слепых РКИ (n=94 305) по оценке степени снижения САД и ДАД гипотензивными препаратами разных фармакологических классов (b-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов кальция, диуретиков, сартанов) в течение 8 нед монотерапии кандесартан занял 5-е место из 24 препаратов; ΔСАД -13,8 мм рт. ст. и ΔДАД -8,9 мм рт. ст. [12]. Одной из важных характеристик гипотензивного препарата является длительность терапевтического эффекта, которая влияет на адекватность контроля уровня АД в течение 24 ч, особенно в конце интервала дозирования при однократном режиме в день (непосредственно перед следующей запланированной дозой). Для достижения цели максимального снижения повреждения органов-мишеней гипотензивный эффект препаратов должен быть плавным, постепенным и устойчивым в течение суток. Индекс trough/peak отражает характер снижения АД и определяется с помощью суточного амбулаторного мониторирования. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США установило стандарт для АГП с позиции индекса trough/peak не менее 0,50 (или 50%) и даже 0,60 [13]. При этом сартаны, несмотря на однократный режим применения, различаются как по максимальному снижению АД (peak), так и по остаточному эффекту в конце интервала дозирования (trough). Кандесартан обеспечивает более последовательный контроль АД в течение всего 24-часового периода дозирования и имеет индекс trough/peak>80% (рис. 4) [14]. В отличие от кандесартана лозартан оказывает недостаточный контроль АД в ранние утренние часы, когда плазменные концентрации препарата самые низкие. Значимость остаточного снижения АД в конце интервала дозирования имеет значение в случае пропуска доз препаратов, что может иметь место в условиях реальной практики. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании проводили сравнение выраженности гипотензивного эффекта между кандесартаном и лозартаном в условиях пропуска очередной дозы [15]. В исследовании участвовали 268 пациентов с АГ 1-2-й степени, которым в течение 8 нед проводили терапию эквивалентными дозами - кандесартана 8-16 мг/сут и лозартана 50-100 мг/сут. Через 8 нед на фоне получения стабильного гипотензивного эффекта пациенты пропускали очередную дозу приема препаратов; эффект оценивали с помощью суточного мониторирования АД в течение 36 ч. По результатам выраженность гипотензивного эффекта при использовании эквивалентных доз кандесартана была достоверно большей, чем лозартана; степень снижения среднедневного САД/ДАД в день приема составила 14,5/9,4 мм рт. ст. для кандесартана и 10,3/7,7 мм рт. ст. для лозартана (р<0,001), а в день пропуска доз - 11,9/8 и 6,1/4,5 мм рт. ст. (р<0,001), что явно недостаточно для поддержания эффекта (рис. 5). Таким образом, кандесартан имеет не только более выраженный гипотензивный эффект в сравнении с лозартаном, но и большую длительность поддержания гипотензивного эффекта свыше 24 ч, что может объясняться фармакологическими и фармакодинамическими преимуществами. Фармакогенетика сартанов Эффективность сартанов может также определяться вариабельностью печеночного метаболизма, характеризующегося генетическим полиморфизмом. Важным печеночным ферментом, участвующим в метаболизме сартанов, является CYP2C9. Его генетический полиморфизм характеризуется вариантными аллелями со сниженной активностью - CYP2C9*2 и CYP2C9*3, активность последнего снижена почти на 90% [16]. Встречаемость полиморфизма преобладает среди европейской популяции: для аллеля CYP2C9*2 - 8-14%, для аллеля CYP2C9*3 - 4-16% [17]. Лишь некоторые сартаны метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 и являются субстратами CYP2C9 - лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан [16, 17]. Среди них лозартан на 50-70% метаболизируется CYP2C9 в активный метаболит E-3174, который имеет важное клиническое значение в гипотензивном эффекте препарата; у носителей вариантных аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 значимо уменьшается образование активного метаболита [16]. Решающее значение в нарушении образования и кинетике метаболита E-3174 имеет вариантный аллель CYP2C9*3, при этом образуется менее 1% метаболита от дозы, а показатель кинетики AUC (площадь под кривой концентрация-время) снижается до 8-50% [18]. В результате снижается гипотензивный эффект лозартана у носителей полиморфизма с CYP2C9*3 [16]. Для ирбесартана носительство вариантного «медленного» аллеля CYP2C9*3 сопровождается почти двукратным замедлением клиренса и повышением плазменной концентрации, что было отмечено на большой китайской популяции пациентов с АГ (n=711), но без значимого влияния на гипотензивную эффективность [19]. Однако в шведском исследовании SILVHIA у пациентов с АГ - носителей CYP2C9*3 отмечалось более выраженное снижение ДАД [20]. Для кандесартана клиническая значимость полиморфизма CYP2C9 менее очевидна. В экспериментальном фармакогенетическом исследовании с помощью печеночных микросом проводилось изучение роли дикого и вариантного аллеля CYP2C9 на метаболизм кандесартана и не было показано значимых различий в параметрах [21]. В специальном фармакогенетическом исследовании у 246 здоровых добровольцев европейской популяции изучали влияние полиморфизма изоферментов CYP2C9 и CYP2C8 на фармакокинетику 4 сартанов - лозартана, валсартана, кандесартана и телмисартана [22]. Результаты подтвердили наличие ассоциации полиморфизма только для фармакокинетики лозартана и валсартана. Так, носители вариантного аллеля CYP2C9*3 имели более высокий период полувыведения (Т1/2) лозартана в сравнении с носителями дикого генотипа (3,1 ч против 2,3 ч, р≤0,05), а уровень плазменной концентрации метаболита E-3174 был достоверно ниже у носителей вариантного генотипа CYP2C9*3 (154,0 нг/мл против 291,6 нг/мл, р≤0,001). Носители вариантного аллеля CYP2C8*2 имели более быстрый клиренс (1,07±0,57 л/ч¥кг, р≤0,01), а носители вариантного аллеля CYP2C8*3 имели более медленный клиренс (0,35±0,49 л/ч¥кг; р≤0,001) в сравнении с носителями дикого генотипа (0,48±0,72 л/ч¥кг). Полиморфизм CYP2C9 и CYP2C8 не имел влияния на фармакокинетику кандесартана и телмисартана. Влияние на исходы АГ Имеющиеся различия между сартанами по аффинности к АТ1-рецепторам могут отвечать за различия в степени не только гипотензивного эффекта, но и в органопротективных эффектах. Известно, что через АТ1-рецепторы АТ II вызывает ряд потенциально вредных эффектов, включая повышение АД, прогрессирование атеросклероза, гипертрофию миокарда и сосудов. Фармакология взаимодействия с АТ1-рецепторами различается между сартанами, в частности между лозартаном и кандесартаном. Клиническая значимость этих особенностей имеет выражение в гипотензивной эффективности, и тем более на отдаленных исходах АГ. Для выявления этих клинических различий было предпринято наблюдательное исследование в Швеции, в которое включались 14 100 пациентов из национального регистра АГ, из них получали 6771 - лозартан и 7329 - кандесартан на фоне сопутствующей фармакотерапии [23]. Первичным комбинированным исходом учитывали сердечно-сосудистую смертность, сердечно-сосудистую заболеваемость (хроническая сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, аритмии, заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда, инсульт) и реваскуляризацию. Длительность наблюдения составила период с 1999 по 2007 г., максимально 9 лет, или 36 339 пациенто-лет. Несмотря на отсутствие достоверных различий по достигнутому среднему уровню АД в группах (148/84 и 148/83 мм рт. ст.), кандесартан был на 14% более эффективным в снижении риска первичной конечной точки, чем лозартан (относительный риск 0,86, р=0,0062). По сравнению с лозартаном риск случаев хронической сердечной недостаточности в группе кандесартана был достоверно ниже и составил 0,64 (р=0,0004), сердечной аритмии - 0,80 (р=0,033), мерцательной аритмии - 0,77 (р=0,017) и заболеваний периферических артерий - 0,61 (р=0,014). Для других сердечно-сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, реваскуляризация) риск в группе кандесартана также был меньше, чем в группе лозартана, но не имел достоверности различий. Преимущество кандесартана было устойчивым в анализе разных подгрупп пациентов (пол, возраст, отсутствие или наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний или сахарного диабета) [24]. Результаты этого исследования показывают наличие АД-независимых эффектов для кандесартана, связанных с фармакологическими различиями в классе сартанов (например, длительность взаимодействия с АТ1-рецепторами), которые привели к важным клиническим эффектам. Хотя уровень АД определяли офисным методом в дневное время, а суточное мониторирование АД не проводилось, но могло выявить дополнительный гипотензивный эффект для кандесартана. Данное наблюдательное исследование, основанное на реальной клинической практике (электронный регистр), является альтернативным методом оценки в отсутствие прямых сравнительных РКИ. Заключение Кандесартан является одним из наиболее мощных препаратов класса БРА. Клинико-фармакологические свойства кандесартана обеспечивают препарату высокую аффинность к АТ1-рецепторам и медленную кинетику связи с рецепторами, что позволяет характеризовать гипотензивный эффект как более выраженный и более продолжительный. В ряде исследований и метаанализов преимущества гипотензивной эффективности кандесартана были продемонстрированы в сравнении как с другими сартанами, так и другими классами АГП, что может иметь дополнительную клиническую значимость в отдаленной эффективности при лечении АГ по АД-зависимому улучшению исходов. Эти преимущества нашли подтверждение и при оценке конечных исходов АГ в популяционном исследовании в виде предупреждения сердечно-сосудистой смертности, сердечно-сосудистой заболеваемости и реваскуляризации, что может иметь значение в развитии АД-независимых эффектов, обусловленных особенностями взаимодействия с рецепторами. В настоящее время стоимость лечения сартанами становится более доступной с экономической стороны, что обусловлено появлением препаратов-генериков. В ряду генериков кандесартана достойное место в нашей стране занимает Гипосарт (производитель - фармацевтический завод «Польфарма» АО, Польша), продемонстрировавший биоэквивалентность [25] оригинальному препарату, что важно с позиции доказательной медицины.

About the authors

Marina V. Leonova

Interregional Public Organization “Association of Clinical Pharmacologists in Russia”

Email: anti23@mail.ru
Corr. Memb. of RANS, D. Sci. (Med.), Prof., clinical pharmacologist, Member

References

Supplementary files