Antagonists of mineralocorticoid receptors in the treatment of patients with post-infarced heart failure: the role of eplerenon

Full Text

Постинфарктная хроническая сердечная недостаточность (ХСН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) менее 40% остается важной проблемой современного здравоохранения, поскольку сопряжена со значительным ухудшением прогноза пациентов, перенесших острую коронарную катастрофу, а также высокими затратами на их повторные госпитализации [1]. Во многом тяжесть постинфарктной ХСН зависит от времени глобальной ишемии миокарда - с момента развития острого коронарного синдрома (ОКС) и до реваскуляризации миокарда [2]. В последние годы наметились определенные успехи систем здравоохранения развитых стран в минимизации временных затрат, связанных с системой оказания медицинской помощи. Нерешенной остается проблема позднего обращения пациентов за медицинской помощью при возникающих первых симптомах инфаркта миокарда (ИМ) [3]. Не менее важной является проблема адекватного медикаментозного сопровождения пациентов с ХСН, перенесших ИМ. Так, наблюдательное исследование QUALIFY показало, что низкая приверженность терапии в лечении больных с ХСН выявлена у 22% пациентов, что было связано с высоким риском общей смертности в течение 6-месячного наблюдения (относительный риск - ОР 2,21, 95% доверительный интервал - ДИ 1,42-3,44; р=0,001), кардиоваскулярной смертности (ОР 2,27, 95% ДИ 1,36-3,77; р=0,003), смертности от ХСН (ОР 2,26, 95% ДИ 1,21-4,2; р=0,032) и кардиоваскулярной госпитализации и смертности (ОР 1,35, 95% ДИ 1,08-1,69; р=0,013) [4]. Согласно современной теории ведущая роль в формировании постинфарктной ХСН принадлежит нейрогуморальной дисрегуляции, развивающейся после формирования ишемического повреждения и некроза и ассоциирующейся с тяжестью постинфарктной дисфункции ЛЖ [5]. Компенсаторные механизмы в виде запуска ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и симпатоадреналовой системы (САС) при хроническом течении сердечной недостаточности приобретают патологическую гиперактивность [6]. Основную роль в развитии отрицательных клинических эффектов, сопряженных с наиболее высокой смертностью пациентов и проявляющихся в виде задержки натрия, экстрацеллюлярной жидкости, в развитии тяжелой эндотелиальной дисфункции, а затем и гипертрофии миокарда ЛЖ и его фиброзирования, выполняет избыточная продукция финального звена активации системы РААС - гормона альдостерона [7]. Длительное время считалось, что действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА II) обеспечивает достаточное подавление активности гормональных систем. Однако более позднее [8] отдаленное наблюдение больных с ХСН показало повышенную выработку альдостерона у 38% обследуемых независимо от уровня исходной дозировки применяемых препаратов - антагонистов РААС и b-адреноблокаторов (b-АБ). Пациенты с перенесенным ИМ и максимальной концентрацией альдостерона характеризовались наивысшим количеством последующих постгоспитальных осложнений - внезапной сердечной смерти, декомпенсации ХСН и развитием повторных сердечно-сосудистых событий. Такой феномен на фоне терапии ингибиторов РААС и b-АБ получил название «эффект ускользания альдостерона». В качестве разумного инструмента борьбы с ним стали рассматривать назначение антагонистов минералокортикоидных рецепторов альдостерона (АМКР) у всех пациентов, имеющих проявления постинфарктной ХСН на фоне низкой ФВ ЛЖ, что отражено в действующих клинических рекомендациях по ведению пациентов с ХСН и низкой ФВ ЛЖ [9]. Тем не менее недостаточная информированность специалистов практического здравоохранения, занимающихся ведением пациентов с ХСН, о существующей пользе применения АМКР в лечении ХСН показана на примере 167 кардиологических клиник мира, где лекарственные средства данной группы назначались к терапии только 35% больных, имевших показания для этого [10]. Говоря об истории создания препаратов АМКР, следует отметить, что первый неселективный АМКР - спиронолактон, имевший высокую эффективность в лечении артериальной гипертензии и ХСН, был впервые синтезирован J.Cella и C.Kagawa в 1959 г. [11]. Однако его применение было ограничено развитием прогестиновых и антиандрогенных эффектов. Так, согласно первому проведенному рандомизированному двойному слепому плацебо-контролируемому исследованию RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) у 1663 больных с тяжелой ХСН и ФВ ЛЖ≤35%, принимавших спиронолактон, было показано, что через 24 мес наблюдалось достоверное снижение показателей смертности в группе спиронолактона: общей смертности - на 30% (ОР 0,7, 95% ДИ 0,60-0,82; р<0,001), а кардиоваскулярной смертности - на 31% (ОР 0,69, 95% ДИ 0,58-0,82; р<0,001), однако более чем у 10% пациентов отмечались гинекомастия и боль в грудных железах, в связи с чем 2% больных отказывались от дальнейшего приема препарата [12]. Эти симптомы напрямую зависели от дозы - при применении более 150 мг/сут частота побочных эффектов достигала 50% [13]. Эти ограничения препарата в итоге привели к тому, что в 1987 г. M.De Gasparo и соавт. была разработана усовершенствованная молекула АМКР в виде действующего вещества эплеренона с высокой селективностью в отношении рецептора альдостерона [14, 15]. Доказательства эффективности нового лекарственного средства были получены в крупном исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [16-18], где основной и исходно более тяжелой когортой были 6632 пациента с перенесенным ИМ и ФВ ЛЖ≤40%, а также появлениями симптомов ХСН в течение 3-14 дней после дебюта ОКС. Основная гипотеза этого крупного исследования заключалась в оценке возможностей эплеренона по предотвращению патологического ремоделирования и фиброзирования ЛЖ. За 16 мес наблюдения в группе эплеренона смертность от всех причин была ниже на 15% (ОР 0,85, 95% ДИ 0,75-0,96; р=0,008), а сердечно-сосудистая смертность - на 13% (ОР 0,83, 95% ДИ 0,72-0,94; р=0,005), чем в группе плацебо. Большинство больных в обеих группах получали базовое медикаментозное лечение: 75% принимали b-АБ, 87% - ИАПФ, 88% - ацетилсалициловую кислоту (АСК). Диуретики получали 60% включенных. Начало позитивного эффекта эплеренона начиналось уже на 30-й день от момента рандомизации больных на 2 группы. Эффект терапии не зависел от факта выполнения при ИМ интервенционного вмешательства и типа ОКС [19, 20]. Позитивный эффект спиронолактона в отношении подавления патологического фиброзирования миокарда (подавление синтеза N-концевого фрагмента проколлагена III) отмечен у пациентов с ХСН при совместном назначении с ИАПФ [21] и БРА II [22], однако эти исследования имели меньший объем выборки пациентов, чем протоколы с эплереноном [23]. Немаловажным в определении лидирующих позиций эплеренона является то, что эффективность и безопасность этого препарата доказаны у пациентов в остром периоде ИМ, осложненном сердечной недостаточностью [23]. В целом же исследования RALES и EPHESUS неоспоримо доказали необходимость применения АМКР у пациентов с тяжелой ХСН. Однако дискуссионным оставался вопрос о целесообразности приема препаратов этой группы при умеренно выраженной ХСН. Ясность в этот вопрос внесли данные исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), по результатам которого показания к применению были расширены [24, 25]. Исследование включало 2737 пациентов с ХСН II класса по Нью-Йоркской классификации (классификация NYHA - New York Heart Association) и ФВ ЛЖ≤35%, которые были рандомизированы в группы эплеренона 25 мг и плацебо 1 раз в сутки. Все больные получали терапию b-АБ, ИАПФ или БРА II в максимально переносимых дозировках. Доля достижения комбинированной конечной точки (смертность от сердечно-сосудистых причин или госпитализация из-за ХСН) была ниже в группе эплеренона, чем при приеме плацебо: 18,3 и 25,9% соответственно (ОР 0,63, 95% ДИ 0,54-0,74; p<0,001) уже через 21 мес. Смертность от всех причин в группе эплеренона и группе сравнения составила 12,5 и 15,5% соответственно (ОР 0,76, 95% ДИ 0,62-0,93; p=0,008), а сердечно-сосудистая смертность - 10,8 и 13,5% соответственно (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61-0,94; p=0,01). Несмотря на то что в исследовании EMPHASIS-HF продемонстрировано достоверное снижение числа побочных эффектов на фоне приема эплеренона, тем не менее клиницистам не следует забывать, что вне зависимости от выбора того или иного АМКР регулярный адекватный мониторинг уровня электролитов (калия, кальция) и креатинина крови абсолютно необходим. В канадском и британском популяционных анализах показано, что после роста назначений спиронолактона частота госпитализаций в связи с электролитными расстройствами возросла в 4 раза, а смертности от гиперкалиемии - в 6 раз [26, 27]. В связи с этим было акцентировано внимание на необходимости более тщательного контроля этих показателей у пожилых больных и пациентов с нарушением функции почек. Накопленная информация об эффективности АМКР у пациентов с ХСН, в том числе и после перенесенного ИМ, стала основой для включения препаратов в Национальные рекомендации по острой сердечной недостаточности Российского кардиологического общества и Российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике и лечению ХСН. Согласно указанному документу, препараты этой группы показаны (класс IA) к применению (в сочетании с ИАПФ и b-АБ) у всех больных с умеренной и тяжелой ХСН со сниженной сократительной функцией ЛЖ для снижения риска смерти, частоты повторных госпитализаций и улучшения симптоматики [9]. Аналогичная точка зрения отражена в рекомендациях Европейского общества кардиологов, в которых АМКР также присвоен класс доказательности IA как препарата 1-й линии (наряду с ИАПФ и b-АБ для лечения ХСН [28]. Возможности применения АМКР у пациентов с постинфарктной ХСН далее будут проиллюстрированы на клиническом примере. Клинический пример Мужчина 62 лет, работающий охранником, курильщик, проживает на расстоянии 90 км от Регионального сосудистого центра (РСЦ г. Кемерово). 15 января 2019 г. доставлен в приемное отделение РСЦ с жалобами на умеренную одышку в покое. Из анамнеза заболевания известно о возникновении 7 лет назад клиники артериальной гипертензии с максимальным повышением артериального давления (АД) 150/100 мм рт. ст. Рекомендованную терапию периндоприла аргинином 5 мг/сут и индапамидом 1,5 мг/сут принимает регулярно, с положительным эффектом в виде достижения целевых цифр АД. В 2014 г. без предшествующей стенокардии перенес ИМ без подъема ST задней стенки ЛЖ, неосложненный. Лечение консервативное. В постинфарктном периоде сохранялись приступы стенокардии в пределах II функционального класса по Канадской классификации, регулярно принимал в дополнение к антигипертензивной терапии бисопролол 2,5 мг/сут и АСК 75 мг/сут, в течение 12 мес после ОКС - клопидогрел 75 мг/сут. Также отмечал одышку при физической нагрузке в пределах II функционального класса по NYHA. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) при выписке ФВ ЛЖ составляла 55%. За сутки до настоящей госпитализации возникла интенсивная боль в грудной клетке, купируемая наркотическими анальгетиками; на электрокардиограмме (ЭКГ) - увеличение амплитуды зубцов Т в грудных отведениях V1-V4; повышение кардиоспецифических ферментов. Однако поводом для перевода в РСЦ (из первичного сосудистого отделения) явилось рецидивирование ангинозного синдрома на фоне консервативной тактики ведения. При поступлении в РСЦ болевой синдром купирован, имеют место проявления сердечной недостаточности. Частота дыхания 18 в минуту, дыхание ослабленное в нижних отделах легких и небольшое количество хрипов. Пульс 102 уд/мин, АД 155/70 мм рт. ст. Сатурация - 87%. По ЭКГ - элевация сегмента ST в переднеперегородочных, передневерхушечных, переднебоковых отделах ЛЖ (рис. 1). По данным коронароангиографии выявлено изолированное субтотальное поражение передней нисходящей артерии (ПНА) с 90% стенозом и тромботическим компонентом на поверхности бляшки. Выполнено успешное стентирование ПНА с позиционированием стента с лекарственным покрытием (DES); рис. 2. Показатели эхокардиографии, выполненной на 1-е сутки госпитализации пациента, отражали снижение сократительной способности миокарда ЛЖ за счет гипо- и акинезии передней стенки ЛЖ (ФВ ЛЖ 34%), склеротические изменения аорты и митрального клапана, тяжелую постинфарктную дисфункцию и проявления легочной гипертензии (давление в легочной артерии - ДЛА - среднее: 30 мм рт. ст., ДЛА систолическое - 16 мм рт. ст.). Обзорная рентгенография легких в двух проекциях свидетельствовала о признаках застоя по малому кругу кровообращения 2-й степени (рис. 3). Пациенту назначена терапия: АСК 75 мг/сут, тикагрелор 180 мг/сут, карведилол 6,25 мг/сут, эналаприл 5 мг/сут (2 раза в день), амлодипин 2,5 мг/сут, розувастатин 40 мг/сут. Для коррекции проявлений острой сердечной недостаточности пациенту назначен торасемид, таблетки 20 мг/сут с контролем баланса жидкости в организме. На фоне лечения и как следствие успешной реваскуляризации проявления острой сердечной недостаточности в течение суток были компенсированы. Для профилактики тяжелого постинфарктного ремоделирования миокарда и для улучшения прогноза с 1-х суток пациенту был назначен эплеренон (Эспиро) в начальной дозировке 25 мг/сут под контролем уровня калия крови, с последующим увеличением дозы до 50 мг/сут через месяц. Диагноз: ишемическая болезнь сердца. ИМ повторный (2) Q-образующий передний распространенный, с элевацией сегмента ST, осложненный синусовой тахикардией, сердечной астмой, Killip II. Фон: гипертоническая болезнь III, риск 4 (очень высокий). ХСН с низкой ФВ ЛЖ (менее 40%) IIА функционального класса II по NYHA. В целом за период госпитализации на фоне терапии самочувствие больного улучшилось. Явления коронарной и сердечной недостаточности не нарастали, в динамике разрешилась одышка в покое и при умеренной физической нагрузке. При повторной рентгенографии органов грудной клетки не выявлено признаков венозного застоя. Повторная эхокардиография при выписке выявила повышение показателя ФВ ЛЖ до 38%, среднее ДЛА составило 26 мм рт. ст. Таким образом, у пациента, несмотря на купирование проявления сердечной недостаточности, сохранились показания для назначения АМКР. Пациент был выписан на этап реабилитации с рекомендациями по диспансерному наблюдению у кардиолога, немедикаментозному ведению (диета, режим физической активности, психоэмоциональные ограничения, отказ от курения) и терапии: 1. Тикагрелор 90 мг 2 раза в день в течение 1 года. 2. АСК 75 мг в обед. 3. Эплеренон (Эспиро) 25 мг утром 1 мес, далее 50 мг утром (контроль калия 1 раз в месяц). 4. Карведилол 3,125 мг 2 раза в день (контроль пульса ежедневно). 5. Периндоприла аргинин 5 мг утром (контроль АД 2 раза в сутки). 6. Амлодипин 2,5 мг на ночь (контроль АД 4 раза в сутки). 7. Розувастатин 40 мг на ночь (контроль липидограммы, аланинаминотрансфераза через 2 мес). 8. Торасемид 20 мг утром, контроль йонограммы амбулаторно. В настоящее время (на начало марта 2019 г.) пациент временно нетрудоспособен, однако у него нет жалоб на ангинозные боли, одышка появляется при физической нагрузке в пределах I-II функционального класса по NYHA. Пациент отказался от курения на фоне применения методов психологической поддержки. Продолжает соблюдать немедикаментозные рекомендации и принимать назначенную терапию, амбулаторно наблюдается у кардиолога по месту жительства. Заключение Таким образом, представленный клинический случай акцентирует внимание практикующих врачей на том, что комплексное ведение пациентов с ИМ и выраженным постинфарктным ремоделированием ЛЖ должно в обязательном порядке включать решение вопроса о назначении АМКР, в частности, эплеренона.

About the authors

Vasily V. Kashtalap

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

D. Sci (Med.), Associate Professor, Head of Laboratory of pathophysiology of multivessel coronary artery disease and polyvascular disease, Associate Professor of the Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery 6, Sosnovyi bvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation

Darya Yu. Sedykh

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; L.S.Barbarash Kemerovo Regional Clinical Cardiology Dispensary

Research Associate of Laboratory of pathophysiology of multivessel coronary artery disease and polyvascular disease 6, Sosnovyi bvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation

Olga L. Barbarash

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases; Kemerovo State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, D. Sci (Med.), Prof., Head of the Department of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Director 6, Sosnovyi bvd, Kemerovo, 650002, Russian Federation

References

Supplementary files