Allergic rhinitis - the actual problem of the XXI century

Full Text

Введение На сегодняшний день аллергические заболевания занимают ведущие позиции среди всех хронических заболеваний человека. В XXI в. распространенность аллергических заболеваний растет, влияя на качество жизни людей, а недостаточная терапия приводит к снижению работоспособности и успеваемости. Все перечисленное ставит эти патологии в ряд социально значимых болезней. Наибольший процент аллергических заболеваний приходится на заболевания верхних и нижних дыхательных путей. Аллергический ринит (АР) является самым распространенным хроническим воспалительным заболеванием верхних дыхательных путей, которым в России, согласно международной статистике, страдает до 20% населения, и эти цифры постоянно растут и достигают почти 50% в некоторых популяциях [1, 2], по данным обращаемости - от 0,1 до 0,4% населения, а по данным исследований - от 7 до 12% [3, 4]. При этом статистические данные о заболеваемости АР не отражают истинной его распространенности, так как не учитывают огромное число лиц, не обращающихся к врачу, и пациентов, у которых АР не был диагностирован [5]. АР часто ассоциирован с другими коморбидными заболеваниями дыхательных путей. По данным различных эпидемиологических исследований более чем 85% больных бронхиальной астмой (БА) страдают АР, а у 10-40% пациентов с АР диагностируют БА, а это говорит о том, что АР - это фактор риска для развития БА [6]. Несмотря на то что активно ведутся диагностика и выявление АР, существует серьезная проблема бесконтрольного и хаотичного лечения пациентов. В результате многие из них прибегают к безрецептурным лекарствам, которые они принимают в большом количестве для облегчения симптомов, часто самостоятельно лечатся месяцами или даже годами, прежде чем обратиться за помощью к специалисту. Однако почти 1/3 пациентов отметили неэффективность проводимого лечения. Врачи также переоценивают подобранный режим приема лекарств, не учитывая особенности каждого пациента. На самом деле, неудовлетворенность больных лечением довольно распространена, 80% пациентов с аллергией указывают на то, что они иногда (36%) или часто (44%) чувствовали себя уставшими, тогда как почти 2/3 чувствовали себя несчастными и/или раздражительными во время сезона аллергии [7]. При обследовании 2500 лиц с АР выявлено, что почти 1/2 пациентов считают неадекватным подобранное лечение, побудившее их искать альтернативные методы терапии, или просто прекратили прием препаратов. Еще одно исследование 510 пациентов с аллергией показало, что больные пытались лечить АР несколькими препаратами одновременно (пероральные антигистаминные препараты и назальные кортикостероиды): 65% пациентов принимали 6 или более препаратов, 23% - 10 препаратов [8]. В России проведен ретроспективный анализ в ФГБУ «ГНЦ "Институт иммунологии"», который показал, что пациенты со временем адаптировались к проявлениям АР, также часто проявления АР расценивают как «простудные» и бесконтрольно используют сосудосуживающие капли [5]. Эти данные подтверждают, что необходимо тщательнее диагностировать АР, подбирать адекватное лечение и режим приема препаратов для каждого пациента индивидуально. Особенности механизмов патогенеза АР АР - это хроническое заболевание верхних дыхательных путей, где иммуноглобулин (Ig)E-опосредованный воспалительный процесс, затрагивающий слизистую оболочку полости носа, вызван причинно-значимыми аллергенами: пыльцой растений, спорами низших грибов, частицами насекомых, эпидермисом животных, клещами домашней пыли и др. Аллергический ответ включает в себя 2 фазы - раннюю и позднюю. При первичном контакте образовавшиеся IgE в дальнейшем фиксируются на тучных клетках, связываясь с ними через Fc-рецепторы. Рецепторы тучных клеток, особенно FcεRI, не только высокоаффинны к IgE, но и защищают их от разрушения. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток с выделением гистамина, протеаз, тромбоксана, лейкотриенов (LTC4, LTD4, LTB4), простагландина D2, а также других провоспалительных цитокинов. Эти медиаторы отвечают за раннюю фазу аллергической реакции, которая развивается в течение нескольких минут после воздействия аллергена и вызывает соответствующие симптомы [чиханье, заложенность носа (зуд в полости носа), ринорея, зуд в глазах]. В свою очередь, медиаторы способствуют привлечению, дифференцировке и активации других воспалительных клеток - эозинофилов, нейтрофилов и лимфоцитов - в слизистую оболочку полости носа (см. рисунок). Эти клетки секретируют большое количество медиаторов воспаления, которые инициируют позднюю фазу через несколько часов после контакта с аллергеном. Поздняя фаза характеризуется хроническим воспалением, включает симптомы ранней фазы, одним из которых в первую очередь является заложенность носа вследствие отека слизистой оболочки. Данные симптомы начинаются через 6-12 ч после контакта с аллергеном, достигая пика через 12-24 ч [9-11]. Таким образом, АР представляет собой взаимоотношение определенных клеточных и молекулярных механизмов, обеспечивающих готовность барьерных систем покровных тканей и гистогематических барьеров к восприятию аллергенов и организации аллерген-специфического воспаления. Изучение патофизиологии аллергического воспаления при АР определяет новые терапевтические цели, но разработка эффективных и новых методов лечения всегда остается сложной задачей. Классификация АР АР классифицируют по форме, характеру и тяжести течения и стадии заболевания. Различают сезонный (наблюдается у пациентов с чувствительностью к пыльцевым и грибковым аллергенам) и круглогодичный (встречается у пациентов с чувствительностью к бытовым, эпидермальным, плесневым, профессиональным аллергенам) АР. По характеру течения АР может быть интермиттирующим (симптомы беспокоят менее 4 дней в неделю или менее 4 нед в году) или персистирующим (симптомы беспокоят более 4 дней в неделю или более 4 нед в году). Течение АР может быть легким (у пациента имеются лишь незначительные клинические проявления болезни, не нарушающие дневную активность и сон), средней тяжести и тяжелым, для которых свойственно наличие по крайней мере одного из следующих признаков: расстройства сна, нарушения повседневной активности, профессиональной деятельности или учебы, невозможности занятий спортом и нормального отдыха (см. таблицу). В течении АР выделяют 2 стадии - обострения и ремиссии [3, 11, 12]. Варианты лечения АР В мире на сегодняшний день существуют различные методы лечения АР: антигистаминные препараты, интраназальные глюкокортикостероиды (ИНГКС), антилейкотриеновые препараты и аллерген-специфическая иммунотерапия, которые используются как в качестве монотерапии, так и комбинируются между собой. Но необходимо отметить, что пациент должен своевременно обратиться к специалисту в данной области (врач аллерголог-иммунолог) или же должен быть направлен врачами других специальностей. В последующем врачу необходимо собрать подробный аллергологический анамнез пациента, на этом и будут в дальнейшем основываться выбор того или иного метода лечения, режима дозирования и кратность приема препарата. Наиболее популярными и востребованными у пациентов являются именно ИНГКС (топические), которые имеют достаточный спектр выбора, различаются между собой и по принадлежности к тому или иному классу, и по силе своего противовоспалительного действия. ИНГКС - препараты выбора в лечении АР. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что глюкокортикостероиды (ГКС) воздействуют практически на все звенья патогенеза АР. Если мы рассмотрим более подробно механизмы действия ИНГКС, то увидим, что они связываются с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами и вызывают трансактивацию и трансрепрессию через активацию рецепторного комплекса с последующим увеличением экспрессии противовоспалительных белков, таких как митогенактивируемая протеинкиназа - фосфатаза-1, которая ингибирует митоген-активируемые сигнальные пути протеинкиназ [13]. ГКС тормозят синтез целого ряда цитокинов: интерлейкинов (ИЛ)-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, фактора некроза опухоли a и др. На клеточном уровне ГКС уменьшают количество тучных клеток, базофилов и выделяемых ими медиаторов, а также содержание эозинофилов и их продуктов в слизистой оболочке полости носа. ГКС также влияют на процесс апоптоза, снижая продолжительность жизни эозинофилов; уменьшают количество клеток Лангерганса и угнетают захват и транспортировку антигенов этими клетками; снижают содержание Т-лимфоцитов в эпителии; ингибируют продукцию лейкотриенов и IgE в слизистой оболочке. Таким образом, сосудистая экссудация при аллергической реакции, например, уже значительно снижается через 5-10 мин после применения ИНГКС, а аллергениндуцированная экспрессия молекулы адгезии (E-селектин) значительно ингибируется через 30 мин. Что касается клинической эффективности, ГКС могут эффективно улучшать назальные симптомы, в том числе трудно поддающиеся лечению носовую обструкцию и снижение обоняния. Эти препараты, как правило, хорошо переносятся, но могут иметь местные побочные эффекты, такие как носовое кровотечение, сухость в полости носа и раздражение в горле. По сравнению с антигистаминными препаратами, ГКС показывают максимальную эффективность после приема в течение 1-3 нед [14]. Поэтому терапия должна быть начата как можно раньше и применяться регулярно. Пациенту необходимо говорить, что данные препараты не следуют принимать «по потребности». Преимуществом ИНГКС перед пероральными является минимальный риск системных нежелательных явлений при создании адекватных концентраций лекарства в слизистой оболочке носа, позволяющих контролировать симптомы АР. Флутиказона пропионат В эпоху развивающейся медицины топические ГКС постоянно совершенствуются, также появляются различные комбинации ИНГКС с другими лекарственными средствами, в частности с антигистаминными препаратами и деконгестантами. Исследования показывают, что около 40% пациентов используют несколько препаратов одновременно для лечения АР, потому что их симптомы недостаточно контролируются одним препаратом [15, 16]. При АР остается актуальным ИНГКС - флутиказона пропионат (ФП), который впервые был применен в форме назального спрея в большинстве европейских стран с 1990 г. для лечения сезонного и круглогодичного АР [17]. Пропорция пациентов с полным/почти полным облегчением симптомов при использовании ФП была также значительно выше, и в целом он хорошо переносился. Р.Ratner и соавт. исследовали эффективность и влияние на качество жизни ФП и лоратадина отдельно и в комбинации для лечения сезонного АР [18]. При сравнении полученных результатов показано, что ФП в комбинации с лоратадином и ФП в качестве монотерапии сопоставимы по эффективности. Также проводились исследования комбинации ФП и деконгестанта (оксиметазолин), S.Vaidyanathan и соавт. обнаружили, что индуцированная оксиметазолином тахифилаксия и заложенность носа, которая возвращалась после прекращения действия оксиметазолина, устранялись ФП, но дополнительные исследования для выяснения эффективности данной комбинации не проводились [19]. В России также выполнено проспективное открытое несравнительное многоцентровое исследование с участием 50 пациентов, страдающих сезонным (25 человек) и круглогодичным (25 человек) АР среднего и тяжелого течения в стадии обострения с сенсибилизацией к пыльцевым или бытовым аллергенам. На фоне терапии ФП отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение ринореи, чиханья, зуда, заложенности носа и стекания слизи по задней стенке глотки. Улучшение состояния отмечалось уже к концу 1-й недели приема ФП, и данная тенденция сохранялась в течение 4 нед наблюдения. Следует отметить, что применение ФП способствовало уменьшению выраженности глазных симптомов у пациентов, страдающих аллергическим конъюнктивитом. Назначение ФП приводило к нормализации сна и восстановлению работоспособности, улучшая качество жизни пациентов [14]. На сегодняшний день существует большое количество комбинаций ФП с другими препаратами, но благодаря выраженному противовоспалительному действию ФП в качестве монотерапии остается широко востребованным лекарственным средством, демонстрирующим высокую эффективность в сочетании с более благоприятным по сравнению с комбинациями профилем безопасности при лечении АР. Фликсоназе (ФП) является одним из представителей монотерапии ИНГКС, который позволяет контролировать симптомы АР в течение 24 ч. Препарат показан для лечения всех форм АР как у взрослых, так и у детей в возрасте от 4 лет благодаря выраженному противовоспалительному, противоотечному и противоаллергическому действию. Фликсоназе уменьшает зуд в носу, чиханье, выделения и заложенность носа, ощущение давления в области околоносовых пазух, а также облегчает глазные симптомы, связанные с АР. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч после однократного применения. Фармакологическое действие препарата направлено в первую очередь на уменьшение выработки медиаторов воспаления и ряда биологически активных веществ (гистамин, простагландины, лейкотриены и др.) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции. В 2006 г. [20] была опубликована статья, посвященная изучению показателей местного иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей у больных с круглогодичным АР при длительной терапии топическим глюкокортикоидом - Фликсоназе. В период стойкой ремиссии при лечении Фликсоназе отмечалось повышение интерферона g, что, возможно, обусловлено переключением местного иммунного ответа на Th1, способствуя уменьшению IgE-опосредованного воспаления. Также наблюдалось снижение провоспалительного цитокина фактора некроза опухоли a. Длительная терапия Фликсоназе способствовала устойчивой ремиссии клинических проявлений круглогодичного АР, привела к существенному улучшению показателей местного иммунитета. Таким образом, длительный опыт применения ФП во всем мире свидетельствует о том, что препарат хорошо контролирует назофарингеальные симптомы АР, способствует уменьшению выраженности глазных симптомов при сопутствующем аллергическом конъюнктивите и приводит к улучшению качества жизни. ФП - один из самых безопасных и эффективных ИНГКС, что является важным критерием в выборе лечения не только врачом, но и пациентом. Заключение АР оказывает значительное влияние на здоровье и качество жизни пациента, ложась существенной экономической нагрузкой на общество. Очень важно правильно и вовремя диагностировать АР, назначить соответствующее лечение. Перед врачом встает сложный вопрос в выборе необходимых препаратов и их комбинаций. Несмотря на насыщенный рынок лекарств, трудно выбрать те лекарственные вещества, которые будут более эффективными. Пациент часто сам решает, что и как ему принимать, поэтому еще одной целью становится объяснение больному необходимости следования рекомендациям. В настоящее время ФП является самым доступным для безрецептурного отпуска, обладающим благоприятным профилем безопасности препаратом с противоаллергическим, противовоспалительным и противоотечным действием, что помогает при лечении сложных фенотипов АР. В конечном итоге ответ на лечение будет наиболее эффективным, когда лекарства подобраны индивидуально для каждого пациента. Изучение патогенеза и биомаркеров воспаления при АР приведут в будущем к созданию новых методов лечения - таргетной медицины.

About the authors

Miramgul E. Dyneva

National Research Center - Institute of Immunology

Email: amanturliva.miramgul@mail.ru
Graduate Student Moscow, Russia

Oksana M. Kurbacheva

National Research Center - Institute of Immunology

D. Sci. (Med.), Full. Prof. Moscow, Russia

References

Supplementary files