Challenges in musculoskeletal pain treatment: focus on nimesulide

Full Text

В настоящее время эффективное купирование боли является одной из важнейших задач современного общества. Подавляющее большинство всех заболеваний сопровождается болью, а в пожилом возрасте распространенность болевого синдрома различной этиологии значительно увеличивается. Скелетно-мышечная боль (СМБ) - это боль, связанная с физической нагрузкой и вызванным этой нагрузкой повреждением и асептическим воспалением различных мягкотканых элементов опорно-двигательного аппарата [1]. СМБ характеризуется четкой локализацией и связью с движением определенной анатомической структуры. Основные болезни, сопровождающиеся СМБ, - это неспецифическая боль в спине, остеоартрит (ОА) и ревматологическая патология околосуставных мягких тканей, такая как теносиновиты, тендиниты, бурситы различной локализации. Заболевания, входящие в данную группу, отличаются большой распространенностью и являются одной из наиболее частых причин обращения к врачам различных специальностей (терапевтам, ревматологам, неврологам, травматологам-ортопедам, физиотерапевтам), основной причиной снижения качества жизни, потери трудоспособности, фактором, снижающим продолжительность жизни, серьезным финансовым бременем для пациентов и государства [2]. Основные принципы диагностики и лечения СМБ были разработаны в результате междисциплинарного консилиума, в котором принимали участие Российское общество по изучению боли, Ассоциация ревматологов России, Ассоциация травматологов-ортопедов России [1]. Терапию острого болевого синдрома следует начинать как можно раньше для предотвращения его хронизации, а назначение анальгетических препаратов с различным механизмом действия должно быть основано на диагностике основных элементов патогенеза СМБ (локального воспаления, мышечного напряжения, нарушений биомеханики, центральной сенситизации). Общие подходы к ведению пациентов с СМБ в 2015 г. были представлены в виде алгоритма, включающего ряд последовательных диагностических и терапевтических действий [3]. Так как воспаление является основным механизмом развития острой и хронической боли, средством 1-й линии для лечения СМБ следует считать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Максимальная их эффективность достигается при регулярном использовании в средних и высоких терапевтических дозах. Данную терапию оценивают через 7-14 дней от начала приема полной терапевтической дозы препарата. Выбор НПВП должен основываться на критериях безопасности и определяться наличием тех или иных факторов риска. Оптимизация применения этих препаратов подробно обсуждена в национальных рекомендациях 2015 г. по использованию НПВП в клинической практике [4]. Таким образом, для эффективной помощи пациентам с СМБ следует выбирать препарат из группы НПВП, имеющий выраженное терапевтическое действие, быстрое развитие эффекта и короткий период полувыведения, исключающий кумуляцию и связанные с ней нежелательные явления (НЯ). Такими качествами обладает препарат нимесулид (Нимесил®). Нимесулид представлен на фармакологическом рынке 15 европейских стран и с успехом используется как зарубежными, так и российскими клиницистами более 30 лет. Важной особенностью нимесулида является быстрота развития клинического эффекта. Через 30 мин после перорального приема в плазме определяется более 50% максимальной концентрации средства; 99% препарата связывается с альбумином, в синовиальной жидкости накапливается 1/3 его концентрации в плазме, а период полувыведения составляет менее 5 ч. Всего 1-3% абсорбированного препарата экскретируется в неизменном виде [5]. Известно, что эффективность и безопасность НПВП связаны с избирательным подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (ПГI2) и тромбоксан (тромбоксан А2). Подавление ЦОГ-2 является одним из наиболее важных механизмов противовоспалительного действия НПВП, а ингибиция ЦОГ-1 в основном связана с развитием побочных эффектов и в меньшей степени принимает участие в развитии воспаления. Поэтому эффективность и токсичность «стандартных» неселективных НПВП связывают с их способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Это послужило толчком к созданию более селективных в отношении ЦОГ-2 НПВП. Нимесулид только в небольшой степени влияет на ЦОГ-1 слизистой желудка, но существенно снижает эффекты этого фермента в области воспаления [6-8]. В отношении ЦОГ-2 нимесулид обладает достаточно высокой селективностью и в терапевтических концентрациях ингибирует 88% его активности [9]. Также имеются данные о фармакологических эффектах нимесулида, не связанных с ингибированием ЦОГ. К ним относятся подавление гиперпродукции цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a - ФНО-a), снижение активности металлопротеиназ, способность подавлять фермент фосфодиэстеразу 4 (снижается активность макрофагов и нейтрофилов) [6, 7]. Еще одной важной особенностью нимесулида являются его антигистаминный эффект (препарат способен снижать сокращение изолированной бронхиальной мускулатуры человека в ответ на воздействие гистамина, а в опытах на свиньях он уменьшал бронхоконстрикцию, вызванную ацетальдегидом), отсутствие индукции симптомов «аспириновой астмы» [10]. Широко обсуждается вопрос об эффектах НПВП, связанных с их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и влиять на активацию центральных звеньев болевой системы («центральную сенситизацию»). В этой связи большой интерес представляют данные, полученные M.Bianchi и соавт., при исследовании концентрации ПГЕ2 и ФНО-a в ликворе крыс, которая резко повышалась после периферической болевой стимуляции. Однако, если до появления боли животному вводился НПВП (нимесулид), уровень ПГЕ2 и ФНО-a оставался сравнимым с контролем [11]. Эффективность нимесулида в терапии острой и хронической боли у пациентов с СМБ была показана как в зарубежных, так и в российских исследованиях. Среди зарубежных работ, основанных на относительно большом клиническом материале, следует отметить исследование E.Huskisson и соавт. [12]. При обследовании 279 больных с ОА эффективность нимесулида в дозе 200 мг/сут была сравнима с таковой у диклофенака в дозе 150 мг/сут. При этом осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) при назначении нимесулида встречались достоверно реже - 36 и 47% соответственно. Большой интерес представляют данные, полученные при длительном (в течение одного года) применении нимесулида (рис. 1). При сравнении нимесулида с напроксеном 750 мг/сут у 370 пациентов с остеоартрозом эффективность обоих препаратов была сопоставимой, хотя нимесулид показал несколько лучший эффект в отношении динамики суммарного индекса WOMAC (22,5 и 19,9% соответственно). В сравнении с напроксеном частота осложнений на фоне приема нимесулида была ниже - 54,5 и 47,5% соответственно. Обращает на себя внимание, что в данных работах при использовании нимесулида не было отмечено серьезных кардиоваскулярных осложнений [13]. В 2011 г. был опубликован обзор российских клинических исследований, посвященных данному вопросу [14]. Проведен анализ 21 российского исследования, общее число больных, получавших нимесулид в дозе от 200 до 400 мг/сут, составило 1590 человек; 14 исследований (526 больных) включали группы активного контроля: в 9 исследованиях это был диклофенак в дозе от 100 до 200 мг/сут, в 3 исследованиях - другие НПВП (лорноксикам, кетопрофен, кеторолак, мелоксикам и целекоксиб), в 1 - парацетамол в дозе 3 г/сут, в 1 - трамадол в дозе 200-450 мг/сут, в 1 - гомеопатический препарат. Длительность лечения колебалась от 1 сут (в стоматологической практике) до 12 мес (при ОА), хотя подавляющее большинство исследований продолжалось не более 4 нед. Все работы носили открытый характер. Эффективность нимесулида, по данным разных авторов, существенно различалась: число больных, у которых отмечалось значимое улучшение, составляло от 40 до 90%. В целом оценка обезболивающего и противовоспалительного действия нимесулида была достаточно высока. Почти во всех исследованиях, где он являлся основным изучаемым препаратом, нимесулид оказался столь же или более эффективным, чем препарат сравнения (диклофенак). Нимесулид был достоверно эффективнее, чем парацетамол 3 г/сут (исследование ДИНАМО), и оказывал столь же выраженное анальгетическое, но при этом гораздо более сильное противовоспалительное действие, чем трамадол 200-450 мг/сут (работа Л.Л.Силина). В 3 работах (Л.Б.Лазебник, В.В.Ковальчук и Н.А.Шостак), где нимесулид выступал в роли препарата сравнения, он не уступил по своему лечебному действию другим НПВП и гомеопатическому средству (артрофоон). Одним из ценных достоинств нимесулида является хорошая переносимость со стороны ЖКТ. В работе F.Bradbury [15] при сравнении переносимости нимесулида (n=3807), диклофенака (n=3553) и ибупрофена (n=1470) в реальной клинической практике общая частота НЯ оказалась самой низкой у нимесулида (8,1, 12,1 и 8,6% соответственно). Большой интерес представляют данные эпидемиологического исследования, проведенного в Италии [16]. Авторами выполнен анализ 10 608 спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах, связанных с приемом НПВП. На фоне приема нимесулида осложнения со стороны ЖКТ отмечались в 2 раза реже, чем на фоне других НПВП (нимесулид - 10,4%, диклофенак - 21,2%, кетопрофен - 21,7%, пироксикам - 18,6%). В популяционном исследовании, проведенном в той же стране, при оценке риска развития серьезных ЖКТ-осложнений у пациентов, получавших различные НПВП за период с 2001 по 2008 г., нимесулид показал наиболее низкий риск, сопоставимый с таковым у целекоксиба (рис. 2) [17]. В исследовании J.Laporte и соавт. были получены сходные данные. Относительный риск (ОР) кровотечения для нимесулида составил 3,2, диклофенака - 3,7, мелоксикама - 5,7 [18]. Риск развития кардиоваскулярных осложнений при лечении нимесулидом оценивался в работе финских ученых [19]. Авторами было проанализировано 33 309 эпизодов инфаркта миокарда, контроль составили 138 949 человек. Для нимесулида ОР инфаркта составил 1,69 и был сопоставим с другими НПВП (мелоксикам, набуметон, этодолак и др.). По данным отечественных исследований нимесулид отличался благоприятным профилем безопасности в отношении ЖКТ, реже вызывал повышение артериального давления, аланинаминотрансферазы по сравнению с препаратами из групп контроля (диклофенак, парацетамол, трамадол, артрофоон) [14, 20, 21]. Обсуждая вопрос безопасности нимесулида в отношении печени, следует отметить, что убедительных доказательств того, что гепатотоксичность данного препарата превосходит таковую у других НПВП, получено не было [22-24]. Осложнения со стороны печени при использовании нимесулида возникают достаточно редко в сравнении с другими лекарственными осложнениями и считаются проявлениями метаболической идиосинкразии. Согласно статистике такие осложнения, как острая печеночная недостаточность или выраженный внутрипеченочный холестаз, возникают примерно у 1 из 10 тыс. больных, регулярно принимающих НПВП [7, 25-27]. В отечественной литературе представлено большое количество работ по изучению эффективности и переносимости генерика нимесулида Нимесила. Нимесил® представляет собой растворимые гранулы для приготовления суспензии для перорального приема. Растворимые гранулы обеспечивают быстрое достижение максимальной концентрации препарата в сыворотке крови и ускоряют развитие терапевтического эффекта. Данная лекарственная форма также позволяет сократить время взаимодействия препарата со слизистой оболочкой ЖКТ, что снижает риск развития контактного повреждения. Так, в работе Ф.М.Кудаевой и соавт. в результате сравнительной оценки скорости анальгетического и противовоспалительного эффекта гранулированной (Нимесил®), таблетированной форм нимесулида и диклофенака натрия у 90 пациентов с подагрическим артритом было показано, что на фоне приема Нимесила уменьшение выраженности боли отмечалось уже на 20-й минуте. При этом через 7 дней приема приступ подагрического артрита был купирован у 80% пациентов из группы Нимесила, у 36% - из группы таблетированного нимесулида и 13% - из группы диклофенака. Также следует отметить, что в ходе исследования серьезных НЯ описано не было, несмотря на высокий коморбидный фон, присущий пациентам с подагрой [28]. Хорошая переносимость Нимесила со стороны ЖКТ была отмечена у 43 пациентов с ОА и ревматоидным артритом (РА), имеющих в анамнезе язвы слизистой желудка/двенадцатиперстной кишки или множественные эрозии (более 10) по данным эзофагогастродуоденоскопии. При повторном исследовании в группе Нимесила рецидив язвы желудка отмечен у достоверно меньшего числа больных в сравнении с диклофенаком (5,6 и 33,3% соответственно). Эффективность терапии обоими препаратами по оценке больными была сопоставимой [29]. Данные о хорошей эффективности и безопасности Нимесила при длительном применении были получены Л.И.Алексеевой и соавт. [30]. В этой работе пациенты с ОА были рандомизированы на 2 группы: 1-я (n=20) применяла Нимесил® 200 мг/сут, 2-я - парацетамол до 3 г/сут. Результаты продемонстрировали превосходство терапевтического эффекта Нимесила по сравнению с парацетамолом по индексу WOMAC (снижение на 41 и 9,2% соответственно; р=0,0004). Общее число НЯ составляло 30% в 1-й группе и 45% - во 2-й, не было зарегистрировано серьезной кардиоваскулярной патологии и отрицательной динамики трансаминаз. В работах других российских исследователей были получены сходные данные. Все авторы отмечали высокую эффективность терапии Нимесилом при различных заболеваниях (ОА, РА, реактивный артрит, псориатический артрит), хорошую переносимость препарата, включая пациентов с коморбидной патологией со стороны сердечно-сосудистой системы и ЖКТ [31-34]. Таким образом, в отечественных и зарубежных исследованиях нимесулид (Нимесил®) продемонстрировал свою эффективность в качестве обезболивающей и противовоспалительной терапии многих заболеваний, сопровождающихся СМБ. К его несомненным преимуществам следует отнести быстроту наступления терапевтического действия, короткий период полувыведения, исключающий кумуляцию и связанные с ней НЯ, лучшую безопасность по сравнению с традиционными неселективными НПВП в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ, обширный опыт применения препарата, в том числе и длительного приема. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Elena Iu. Pogozheva

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: dr.pogozheva@gmail.com
Cand. Sci. (Med.), Res. Officer Moscow, Russia

Vera N. Amirdzhanova

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

D. Sci. (Med.), Lead. Researcher Moscow, Russia

Andrei E. Karateev

V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology

D. Sci. (Med.) Moscow, Russia

References

Supplementary files