Captopril in cardiological patients treatment: is there still place for the “first of the Mohicans”?

Full Text

В 2020 г. исполнится 45 лет с того времени, как в лаборатории под руководством D.Cushman и M.Ondetti был синтезирован первый ингибитор ангиотензин I-превращающего фермента (ИАПФ) для приема внутрь - каптоприл [1]. В 1968 г. исследования, проведенные в лабораториях Королевского хирургического колледжа лауреатом Нобелевской премии Джоном Вейном, показали, что пептиды из яда бразильской гадюки ингибировали активность АПФ из легкого собаки. Когда Вейн предложил программу исследований ИАПФ фармацевтической компании США - ER Squibb and Sons (в настоящее время входит в состав Bristol Myers Squibb), клинические консультанты были удивлены, поскольку в то время считалось, что ренин-ангиотензиновая система играет роль только при самой тяжелой «злокачественной» гипертонии [1, 2]. Между 1970 и 1973 г. ученые случайным образом проверили около 2 тыс. химических структур на активность ИАПФ [1], но не смогли найти то, что хотели. Все изменилось 13 марта 1974 г., когда они решили продолжить некоторые недавно опубликованные исследования ингибитора карбоксипептидазы А - экзопептидазы, которая, как считается, имела активный сайт, похожий на ACE [1]. Затем, через 60 соединений и 18 мес спустя, они получили каптоприл, и первые клинические исследования подтвердили его гипотензивный эффект. Вскоре, в середине 1970-х годов, были синтезированы два других ИАПФ - лизиноприл и эналаприл. В 1980-е годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II. В начале 1980-х годов конференции по гипертонии регулярно оживлялись демонстрацией ядовитой бразильской гадюки Bothrops jararaca. Изображения змеи с ее поразительными зигзагообразными отметинами и агрессивно высовывающимся языком были «лирическим отступлением» от графиков и таблиц, представляющих каптоприл - первый из ИАПФ, действие которых имитирует механизм действия яда этой змеи. В 1984 г. на мировом кардиологическом конгрессе в Сан-Паулу (Бразилия) у делегатов была возможность посетить змеиную ферму и увидеть Bothrops jararaca во всей красе. Открытие ИАПФ и создание каптоприла стало одним из действительно значительных достижений того времени в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, наряду с b-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов и статинами, и, пожалуй, сравнимо с появлением в нашем арсенале прямых оральных антикоагулянтов, ингибиторов P2Y12-рецепторов тромбоцитов, блокаторов рецепторов PCSK9 липопротеидов низкой плотности. ИАПФ являются мощным и наиболее часто используемым классом препаратов для лечения артериальной гипертензии (АГ) с большой доказательной базой в отношении кардио-, нефро- и церебропротекции и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В рандомизированных клинических исследованиях показана их способность замедлять развитие и прогрессирование поражения органов-мишеней: гипертрофию левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, уменьшение микроальбуминурии и протеинурии, замедление скорости снижения функции почек. Для ИАПФ как класса характерна способность снижения риска развития ССО, связанных с атеросклерозом. К дополнительным свойствам ИАПФ относится их способность улучшать прогноз при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3]. Наиболее выраженное антигипертензивное действие ИАПФ оказывают у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Но ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как до 70-80% ангиотензина II синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, катепсин и т.д.), а при лечении ИАПФ синтез ангиотензина II может переключаться с АПФ-зависимого пути на химазный. Это объясняет возможность феномена «ускользания» антигипертензивного эффекта при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты, и служит обоснованием для применения препаратов, подавляющих активность ангиотензина II, независимо от пути его образования. Помимо этого, ИАПФ влияют на деградацию брадикинина, что, с одной стороны, усиливает их антигипертензивный эффект, а с другой - приводит к развитию побочных эффектов (сухой кашель и ангионевротический отек) [4]. Каптоприл (Капотен, производитель АО «АКРИХИН») относится к ИАПФ I класса. Он оказывает действие без предварительной биотрансформации в печени. Гипотензивный эффект каптоприла проявляется в течение 15-30 мин после приема препарата внутрь, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается до 6-10 ч. При приеме каптоприла под язык его антигипертензивное действие наступает быстрее - в течение 5-15 мин. Сравнительно непродолжительное действие каптоприла является его особенностью, из-за которой препарат приходится назначать 2 или 3 раза в сутки, в то время как многие другие ИАПФ обычно эффективны в течение 24 ч. Выраженность его гипотензивного действия зависит от дозы. Совместный прием с пищей уменьшает всасывание каптоприла примерно на 35%. Но гипотензивный и другие эффекты каптоприла, по-видимому, не зависят от того, принимается ли он натощак или во время еды. Каптоприл и его метаболиты довольно быстро выводятся из организма: более 50% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой за 4 ч. Основной путь элиминации каптоприла - почечная экскреция, причем препарат выводится почками не только путем клубочковой фильтрации, но и путем активной секреции канальцами. Фармакокинетические параметры каптоприла у молодых и пожилых людей не различаются. Поэтому возраст больного сам по себе не может служить основанием для уменьшения дозы каптоприла. При почечной недостаточности элиминация каптоприла замедляется. У больных с хронической почечной недостаточностью необходимо уменьшать дозы каптоприла или кратность приема в соответствии со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу эндогенного креатинина. Каптоприл отличается от большинства ИАПФ наличием сульфгидрильной группы. Благодаря наличию этой группы каптоприл, как полагают, способен связывать свободные радикалы (антиоксидантное действие), увеличивать коронарный кровоток (коронарорасширяющее действие), предотвращать развитие толерантности к нитратам, оказывать ренопротективный эффект и повышать связывание инсулина с инсулиновыми рецепторами, т.е. повышать чувствительность тканей к действию инсулина (табл. 1) [5]. Несмотря на появление новых ИАПФ, обладающих более длительным действием и большим сродством к АПФ, а также иными путями элиминации, первый ИАПФ каптоприл (Капотен) продолжает использоваться при лечении основных заболеваний сердечно-сосудистой системы и диабетической нефропатии. Длительное лечение АГ - основное показание для назначения ИАПФ вообще и каптоприла (Капотена) в частности. В многочисленных сравнительных исследованиях показано, что при курсовом применении каптоприл (75-150 мг/сут в 2 или 3 приема) снижает артериальное давление (АД) в среднем на 15-30/10-20 мм рт. ст. и сравним по антигипертензивной эффективности с тиазидными диуретиками, b-адреноблокаторами, антагонистами кальция и другими ИАПФ. Прямые доказательства способности ИАПФ предотвращать развитие ССО у больных АГ впервые были получены в крупном проспективном исследовании CAPPP, в котором оценивались эффективность и безопасность каптоприла [6]. Было продемонстрировано, что ИАПФ каптоприл столь же эффективно предупреждает развитие ССО у больных АГ, как и b-адреноблокаторы и диуретики. Одновременно было обнаружено, что каптоприл эффективно предупреждает развитие сахарного диабета (СД) и потому может считаться препаратом первого ряда для начальной терапии АГ у больных с высоким риском развития СД (у больных с выраженным ожирением или метаболическим синдромом, также с отягощенной наследственностью по СД). Наиболее эффективным ИАПФ каптоприл оказался в подгруппе больных с гипертонической болезнью с сопутствующим СД 2-го типа. Общее число ССО среди больных, получавших каптоприл, было достоверно меньше, чем среди больных, получавших b-адреноблокаторы и/или диуретики (табл. 2). Эффективность каптоприла в отношении профилактики мозгового инсульта и ИМ (снижение риска на 66%) позволяет говорить о том, что у больных c гипертонической болезнью и сопутствующим СД этот ИАПФ оказывает выраженное кардиопротективное действие, которое не зависит от его гипотензивного эффекта. У больных с гипертонической болезнью и сопутствующим СД ИАПФ значительно превосходит b-адреноблокаторы и/или диуретики по способности предупреждать развитие ИМ и потому является гипотензивным препаратом первого ряда у больных с ишемической болезнью сердца. В ряде клинических ситуаций непродолжительное действие каптоприла является его преимуществом перед длительно действующими препаратами. Так, при неосложненном гипертоническом кризе используют препараты с относительно быстрым и коротким действием перорально/сублингвально, в частности каптоприл. В рекомендациях Российского медицинского общества по артериальной гипертонии «Диагностика и лечение артериальной гипертонии» за 2019 г. указывается, что лечение гипертонического криза необходимо начинать незамедлительно, скорость снижения АД не должна превышать 25% за первые 2 ч с последующим достижением целевого АД в течение нескольких часов, но не более 24 ч от начала терапии. Используют препараты с относительно быстрым и коротким действием перорально/сублингвально: каптоприл, моксонидин, клонидин, пропранолол [4]. Препараты, рекомендованные для лечения неосложненного гипертонического криза, приведены в табл. 3 [7, 8]. Благодаря своему непродолжительному действию каптоприл более безопасен, чем длительно действующие ИАПФ, у больных с нестабильной гемодинамикой, например, в остром периоде ИМ. Использование этого класса препаратов нацелено прежде всего на улучшение прогноза. Так, в исследованиях с ИАПФ было доказано снижение общей смертности и риска смертности на 27%. Дозы ИАПФ, рекомендованных при остром ИМ, приведены в табл. 4. ИАПФ относятся к 1-й линии препаратов в лечении ХСН [9]. Впервые в 1995 г. в классическом метаанализе, включавшем более 7100 больных, была продемонстрирована способность ИАПФ к снижению риска смерти больных с ХСН на 23% [10]. Эффект отмечается уже в первые 90 дней лечения (снижение риска смерти на 44%). Данные показатели подтверждены во многих исследованиях и метаанализах. Доказано, что положительные эффекты ИАПФ не зависят от возраста больных, сохраняются в большинстве клинических ситуаций и при любой степени тяжести ХСН (I-IV функциональный класс - ФК, IA), но при ишемической этиологии ХСН эффективность использования ИАПФ может несколько снижаться [10, 11]. Основные показания для применения ИАПФ в лечении ХСН [9]: 1. ИАПФ показаны всем больным с ХСН со сниженной систолической функцией (фракция выброса менее 50%). 2. ИАПФ улучшают клиническую симптоматику, качество жизни, прогноз больных с ХСН, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость, а также предотвращают наступление клинически выраженной декомпенсации, т.е. позволяют решить все 6 задач при достижении цели, что означает успешное лечение ХСН. 3. Эта группа препаратов эффективна от самых начальных стадий ХСН, включая бессимптомную дисфункцию левого желудочка, до самых поздних стадий декомпенсации. 4. Чем раньше начинается лечение, тем больше шансов на успех и продление жизни пациентов. 5. Неназначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти декомпенсированных больных. В России зарегистрировано 11 ИАПФ, имеющих в качестве показания ХСН: беназеприл, зофеноприл, каптоприл, хинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, эналаприл. Хотя общепринята точка зрения, что имеет место так называемый класс-эффект при использовании ИАПФ в лечении ХСН с точки зрения медицины, основанной на доказательствах, степень доказанности их эффективности при лечении ХСН весьма различна. Ниже приведены данные, характеризующие ИАПФ с максимальной степенью доказанности по лечению и профилактике именно ХСН с указанием контролируемых исследований, подтвердивших эту эффективность (табл. 5). В настоящее время наибольшую степень доказанности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, абсолютно не потерявшие своего значения, - эналаприл и каптоприл (IA) [9]. Наиболее широко каптоприл используется при лечении различных форм АГ, а также ХСН. Кроме того, каптоприл - единственный разрешенный в США ИАПФ для профилактики прогрессирования диабетической нефропатии у больных СД 1-го типа. У пациентов с поражением почек, особенно при СД, с учетом повышенного риска развития ССО часто показана комплексная терапия антигипертензивными препаратами. АГ является важнейшим фактором риска развития и прогрессирования хронической болезни почек любой этиологии. Адекватный контроль АД замедляет ее развитие. В свою очередь, хроническая болезнь почек является важным независимым фактором риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе фатальных. Поскольку снижение АД ухудшает почечную перфузию, возможно снижение расчетной СКФ на 10-20% у пациентов, получающих антигипертензивную терапию. Таким образом, тщательный мониторинг электролитов крови и расчетной СКФ имеет важное значение. Это снижение обычно происходит в течение первых нескольких недель лечения и затем стабилизируется. Если снижение СКФ будет продолжаться или будет более тяжелым, лечение следует прекратить и провести обследование для исключения реноваскулярного заболевания. Препаратами выбора для лечения таких пациентов являются ИАПФ (уровень убедительности рекомендаций I, уровень достоверности доказательств A) [4]. Итак, первый пероральный ИАПФ каптоприл, со времени создания которого прошло более 40 лет, по-прежнему занимает важное место в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений СД. Несмотря на появление ИАПФ с большей длительностью действия и новыми свойствами, каптоприл остается одним из наиболее эффективных препаратов с весьма широким диапазоном клинического применения - от купирования неосложненных гипертонических кризов и до длительного лечения больных АГ, СД и ХСН [4, 9]. Каптоприл остается одним из немногих ИАПФ, изменивших подходы к лечению пациентов с сердечной недостаточностью и улучшающих выживаемость у больных, перенесших острый ИМ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Farogat Yu. Valikulova

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: mumtos1951@list.ru
Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor at Department of Internal Medicine 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

Liubov Yu. Koroleva

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

Olesia V. Melnichenko

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

Elena M. Duryndina

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

Fazliniso N. Muradova

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

student 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

Mariia M. Alekseeva

Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

student 10/1, Minin and Pozharsky sq., Nizhny Novgorod, 603000, Russian Federation

References

Supplementary files