Chronic cerebrovascular disorders: the possibilities of treatment

Full Text

Хронические цереброваскулярные заболевания (ХЦВЗ) - частая причина инвалидизации, ассоциированная с повышением риска развития острых расстройств мозгового кровообращения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. В условиях реальной клинической практики ХЦВЗ, как правило, противопоставляются острым расстройствам мозгового кровообращения. Такое подразделение имеет значительный практический смысл, так как совершенствование современных методов лечения больных с острым инсультом, внедрение в практику эффективных способов восстановления кровотока (тромболитическая терапия, тромбоэкстракция) требуют адекватных алгоритмов оказания медицинской помощи, обеспечивающих возможность своевременного начала лечения пациента в условиях специализированного стационара. С другой стороны, тактика ведения больного с ХЦВЗ требует не столько проведения экстренных мероприятий, сколько настойчивости в реализации мероприятий, обеспечивающих снижение риска возникновения повторных острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Следует, однако, принимать во внимание гетерогенность патоморфологических основ ХЦВЗ. Нередко в их основе лежат перенесенные эпизоды острой церебральной ишемии или геморрагий. Интересно, что своевременная их клиническая диагностика в значительной степени определяется случайностью - близостью расположения очага поражения к функционально значимым отделам головного мозга. В этой ситуации больной, перенесший ОНМК, развитие которого не сопровождалось острым возникновением неврологического дефицита, в последующем наблюдается по поводу ХЦВЗ. Не вполне точная и своевременная диагностика острого цереброваскулярного эпизода может быть ассоциирована с последующем проведением профилактических мероприятий в неполном объеме, соответственно, риск развития повторных цереброваскулярных катастроф остается высоким. Опасность такого рода асимптомных (тихих, молчаливых) инфарктов головного мозга заключается в повышенном риске развития симптомного мозгового инсульта. Кроме того, со временем у таких больных наблюдаются формирование и прогрессирование неврологического дефицита, в первую очередь, когнитивных нарушений, а также экстрапирамидных и вестибулярных расстройств [1]. Имеются данные о том, что асимптомно могут протекать не только эпизоды острой ишемии, но и микрокровоизлияния [2]. На протяжении определенного периода времени они могут не проявляться клинически, у больных может выявляться диффузная (мелкоочаговая) неврологическая симптоматика, и для подтверждения наличия цереброваскулярной патологии требуется использование дополнительных методов обследования (нейровизаулизация, нейропсихологическое тестирование, отоневрологическое обследование) [3]. Помимо эпизодов острых расстройств мозгового кровообращения у пациентов с ХЦВЗ может наблюдаться и собственно хроническая ишемия головного мозга, приводящая к замедленной гибели мозгового вещества, его прогрессирующей атрофии, развитию признаков лейкоареоза. Следует, однако, отметить, что на сегодняшний день отсутствуют убедительные сведения о том критическом уровне хронической церебральной гипоперфузии и длительности ее воздействия, способных привести к необратимым изменениям мозгового вещества. Существование возможности хронического поражения мозгового вещества в этих условиях подтверждается результатами повторного нейровизуализационного обследования, позволяющего выявить прогрессирующую атрофию мозгового вещества [4]. Кроме того, перенесенная ишемия способна инициировать процессы отложения в ткани головного мозга амилоида с развитием процесса нейродегенерации [5]. Следует отметить несомненные достоинства предложенного отечественными неврологами термина «дисциркуляторная энцефалопатия», который подразумевает поражение головного мозга, вызванное сосудистым заболеванием (артериальная гипертензия - АГ, сахарный диабет - СД, другие ангиопатии и пр.), характеризующееся хроническим неуклонно прогрессирующим течением, на фоне которого имеют место эпизоды ухудшения состояния и нарастания неврологического дефицита. В рамках данного синдрома могут рассматриваться как состояния после перенесенных асимптомных ОНМК, так и хроническая ишемия головного мозга. В настоящее время для классификации ряда ХЦВЗ предлагается термин «болезнь мелких сосудов» [6], который в большей степени характеризует особенности поражения сосудистого русла, чем обусловленные ими морфофункциональные характеристики поражения мозгового вещества. Современные представления о патогенезе Наиболее частой причиной ХЦВЗ являются микроангиопатии - поражение артерий малого калибра. Это объясняется особенностями кровоснабжения головного мозга, в частности тем, что большая часть вещества больших полушарий кровоснабжается за счет пенетрирующих артерий, которые отходят от артерий основания мозга или пиальных артерий и прободают паренхиму мозга [7]. Эти сосуды представляют собой артерии конечного типа и крайне редко анастомозируют друг с другом, вследствие чего при их стенозирующем поражении возможности развития коллатерального кровотока оказываются крайне ограниченными [8]. Также важно, что мелкие артерии и артериолы, снабжающие кровью глубинные отделы полушарий и ствол мозга, отходят непосредственно от артерий виллизиева круга и его крупных ветвей. В связи с этим условия для компенсации высокого пульсового давления в мелких сосудах практически отсутствуют, вследствие чего их стенка испытывает значительные нагрузки, со временем подвергаясь перекалибровке. Возрастное повышение жесткости стенки аорты и магистральных артерий, а также изменение физических свойств сосудистой стенки вследствие атеросклеротического поражения приводят к еще более быстрому повреждению артерий малого калибра за счет мощного гидродинамического удара [7]. Помимо уменьшения просвета артерий и артериол серьезным следствием АГ является снижение сосудистой реактивности, в формировании которой важную роль играет дисфункция эндотелия. В этой ситуации измененная стенка сосуда утрачивает чувствительность к эндогенным сосудорасширяющим сигнальным молекулам, что приводит к повышению сосудистого сопротивления и снижению тканевого кровотока [9]. Поражение при АГ сети артерий малого калибра, обеспечивающих кровью различные паренхиматозные органы, приводит к поражению не только головного мозга, но и сетчатки глаза, почек и др. [10]. Важную роль в развитии микроангиопатии играет СД, в особенности при его сочетании с АГ [11]. Следствием как АГ, так и СД является эндотелиальная дисфункция, приводящая к нарушению регуляции просвета сосудов. Гипергликемия, инсулинорезистентность, гиперлипидемия и гипергомоцистеинемия, в особенности при их сочетании, инициируют активацию процессов системного воспаления и нарушений синтеза оксида азота, что ведет к еще более быстрому прогрессированию микроангиопатии [12]. Формирование этих изменений связано не только с АГ, но и СД, некоторыми другими патологическими состояниями, увеличением возраста [13]. Частую причину поражения малых церебральных артерий представляет собой амилоидная ангиопатия, развивающаяся вследствие отложения в кортикальных и лептоменингеальных артериях и артериолах b-амилоида [14]. Такого рода изменения также приводят к нарушению эластических свойств сосудистой стенки, существенно повышая вероятность развития как лакунарных инфарктов, так и микрокровоизлияний. Частота развития амилоидной ангиопатии увеличивается с возрастом, имеются данные о ее преобладании в азиатской популяции, она ассоциирована с развитием болезни Альцгеймера и когнитивным снижением [10]. В развитии церебральной гипоперфузии, появлении и нарастании клинических проявлений ХЦВЗ важную роль может также играть стенозирующее поражение магистральных артерий головы и более дистальных артериальных стволов - ветвей дуги аорты. Следует отметить, что именно «уплотнение артериальной стенки» начиная с 1900-х годов рассматривалось исследователями в качестве важнейшей причины развития слабоумия (так называемая атеросклеротическая деменция) [11]. Как упоминалось, значимым фактором, затрудняющим поступление артериальной крови к мозгу, считается повышение жесткости стенки аорты и крупных артерий. Гемодинамические расстройства при этом обусловлены не стенозирующим поражением, а нарушением регуляции просвета сосудов. Результаты, полученные в ходе Рейкьявикского исследования (всего включены 1860 пациентов), позволяют констатировать, что увеличение жесткости стенки аорты (исследовалась по данным оценки скорости распространения пульсовой волны и вычислению каротидно-феморального индекса) оказалось тесно связанным с тяжестью поражения белого вещества больших полушарий [12]. Возрастзависимое ухудшение эластичности сосудистой стенки наблюдается в основном в артериях эластического типа. Раннее повышение жесткости сосудистой стенки регистрируется в аорте, причем такие изменения опережают изменения физических свойств менее крупных артерий, в частности плечевой [15]. Также важно, что увеличение периферического сосудистого сопротивления имеет место до развития АГ, при этом уровень диастолического артериального давления (АД) обычно сопоставим в плечевой артерии и аорте, тогда как величина систолического АД существенно различается в зависимости от диаметра просвета артерии, что может рассматриваться в качестве одного самостоятельного критерия стратификации сердечно-сосудистого риска [16]. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о том, что развитие ХЦВЗ обусловлено одновременным поражением артериальных сосудов как крупного, так и малого калибра. Это подтверждается существованием зависимости тяжести поражения перивентрикулярного белого вещества (лейкоареоз), которое рассматривается в качестве маркера хронической ишемии головного мозга и зависит от уровня повышения жесткости стенки аорты у больных среднего возраста [17]. Поражение перивентрикулярного белого вещества у таких пациентов предшествует развитию АГ, т.е. развивается на стадии прегипертензии, до того как у таких пациентов сформируется микроангиопатия. Считается, что раннее поражение мозгового вещества может быть связано с анатомической близостью церебральных артерий брахиоцефальных стволов и аорты, вследствие чего высокое пульсовое АД легко распространяется во внутричерепные мозговые структуры, обусловливая их поражение [18]. Раннему поражению мозгового вещества при увеличении жесткости стенки магистральных артерий способствует отсутствие эффективных демпфирующих механизмов сосудистой системы, которые могли бы сглаживать высокий уровень пульсового АД [19]. Следствием таких гемодинамических условий является поражение белого вещества больших полушарий, которое может наблюдаться не только у пожилых пациентов с множественными факторами сердечно-сосудистого риска, но и в значительно более молодом возрасте (30-45 лет) [20]. Снижение эластических свойств крупных артерий и повышение сосудистого сопротивления возможно наблюдаются при целом ряде других патологических состояниях, например гипергомоцистеинемии, которая носит обратимый характер. Так, в условиях эксперимента с участием здоровых добровольцев, у которых за счет острой алиментарной нагрузки создавалась гипергомоцистеинемия, продемонстрировано повышение пульсового давления (маркер жесткости стенки крупных артерий), тогда как показатели эндотелий-зависимой вазодилатации, обусловленной нарушением регуляции просвета мелких артерий, претерпевали лишь незначительные изменения [21]. Можно вполне обоснованно предполагать, что нормализация сосудистого сопротивления позволила бы улучшить гемодинамическую ситуацию и способствовала бы замедлению темпов прогрессирования сосудистого поражения головного мозга в этих условиях. Основные подходы к лечению пациентов Ключевыми принципами лечения пациентов с ХЦВЗ являются устранение факторов сердечно-сосудистого риска, при наличии соответствующих показаний - назначение антитромбоцитарных и антигипертензивных препаратов, статинов, контроль гликемии. Важное направление при лечении таких пациентов - применение препаратов, обладающих способностью повышать мозговой кровоток. Эффектом их применения является не сама по себе вазодилатация, а повышение чувствительности сосудистой стенки к естественным регуляторам просвета сосуда. В связи с этим представляется вполне уместным использование термина «вазоактивные препараты». Одним из представителей таких лекарственных средств является Вазонит® (пентоксифиллин) - производное метилксантина. Фармакологические эффекты Вазонита связаны со способностью неспецифического угнетения активности фосфодиэстеразы 4-го типа, которое приводит к повышению концентрации в тромбоцитах, эритроцитах циклического 3,5-аденозинмонофосфата одновременно со снижением внутриклеточной концентрации Са2+. Наряду с этим пентоксифиллин обладает способностью блокировать аденозиновые рецепторы. Также препарат оказывает выраженное положительное влияние на состояние микроциркуляции, которое обусловлено в первую очередь повышением деформируемости эритроцитов, а также снижением повышенной вязкости цельной крови и подавлением агрегации тромбоцитов. Указанной способностью воздействия на функциональные свойства эритроцитов пентоксифиллин отличается от подавляющего большинства препаратов, оказывающих положительное воздействие на микроциркуляцию. Пентоксифилин улучшает состояние гемодинамики вследствие вазодилатации и снижения общего и регионарного (церебрального) периферического сосудистого сопротивления. Наблюдающееся увеличение систолического и минутного объемов сердца не сопровождается компенсаторными изменениями частоты сердечных сокращений. В целом назначение пентоксифиллина облегчает выраженность сосудистого спазма, повышает синтез простациклина, вызывает уменьшение концентрации фибриногена, уменьшение адгезии и агрегации тромбоцитов, существенно снижая риск тромбообразования, повышает эластичность и снижает агрегационную способность эритроцитов. Важно, что применение пентоксифиллина, назначаемого в терапевтических дозировках, существенным образом не влияет на уровень системного АД [22]. Результаты экспериментальных исследований показали, что снижение систолического, диастолического и среднего АД имело место только у тех спонтанно гипертензивных крыс, которым препарат вводился на протяжении 6 нед в очень высоких дозировках, существенно превышающих терапевтические (100 мг/кг массы тела в сутки) [23]. Дальнейшие клинические исследования с участием разных групп пациентов подтвердили, что улучшение мозгового кровообращения на фоне применения пентоксифиллина не вызывает негативных сдвигов системной гемодинамики и не сопровождается развитием синдрома обкрадывания. Данные метаанализа, в который включены результаты 15 рандомизированных клинических исследований, показали, что назначение препарата не приводит к значимым изменениям уровня систолического и диастолического АД [24]. Приведенные данные позволяют считать назначение пентоксифиллина в соответствии с инструкцией по применению не только эффективным, но и оптимальным по профилю переносимости. Результаты современных исследований позволили установить у пентоксифиллина ряд плейотропных эффектов, не связанных с его воздействием на церебральный кровоток. Так, его применение приводит к увеличению образования в тканях оксида азота - мощного эндогенного регулятора сосудистого тонуса, который обеспечивает подстройку локального кровотока в зависимости от потребности тканей в кислороде и глюкозе [25], дефицит которого наблюдается при ХЦВЗ. Данный эффект в значительной степени объясняет нормализацию ауторегуляторных механизмов сосудистой системы мозга при назначении препарата. Кроме того, показано, что пентоксифиллин ингибирует активность циркулирующих мононуклеаров, нейтрофилов и Т-лимфоцитов, снижает синтез провоспалительных цитокинов [26]. Применение пентоксифиллина у экспериментальных животных (модель обратимой ишемии головного мозга) сопровождалось меньшей выраженностью двигательных и поведенческих нарушений [27]. Установлен нейропротективный эффект пентоксифиллина, получены данные о его способности угнетать процессы апоптоза, активированного острой церебральной ишемией [28]. Данный эффект связан с повышением экспрессии продукта гена bcl-2. Кроме того, назначение пентоксифиллина в условиях острой церебральной ишемии приводит к подавлению синтеза фактора некроза опухоли a [29]. Нейропротективное действие пентоксифиллина может быть связано также с угнетением активности таких важных путей инициации и поддержания воспаления, как снижение активности toll-подобных рецепторов 4-го типа и ядерного фактора kВ [30]. Итогом указанных эффектов является уменьшение объема экспериментального кортикального инфаркта, при том что воздействие препарата на подкорковые образования оказалось несколько менее выраженным [31]. Положительные результаты клинического применения пентоксифиллина у пациентов с стенозируюшим поражением периферических артерий, а также данные экспериментальных исследований явились основанием для изучения возможности его применения у пациентов с различными формами церебральной ишемии. Итоги исследований проанализированы в метаанализе ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (всего включены 763 пациента с острым ишемическим инсультом - ИИ, получавшие пентоксифиллин) [32]. Установлено, что риск наступления летального исхода в первые 4 нед заболевания снижался по сравнению с риском у пациентов, получавших плацебо (относительный риск - OР 0,64, 95% доверительный интервал - ДИ 0,41-1,02). При этом в одном исследовании отмечено снижение летальности. Вместе с тем назначение препарата в острой стадии ИИ не оказывало существенного влияния на его отдаленные исходы (OР 0,70, 95% ДИ 0,13-3,68). Пентоксифиллин широко применяется при лечении пациентов с различными формами ХЦВЗ (см. рисунок). Продемонстрированы результаты применения препарата Вазонит® при лечении больных, перенесших неинвалидизирующий ИИ [33]. При наблюдении за группой из 32 больных, перенесших ИИ и получавших Вазонит® по 600 мг 2 раза в сутки, установлено, что к концу 1-й недели лечения у пациентов регрессировали субъективные нарушения: улучшалось общее состояние (78,1%), уменьшались головокружение (71,9%), ощущение шума в голове (59,4%), улучшался сон (43,8%), уменьшалась эмоциональная лабильность (65,6%), стабилизировалось АД (40,6%). Снижение выраженности очагового неврологического дефицита наблюдалось несколько позже - на 3-й неделе. Отмечались нормализация выполнения координаторных проб, улучшение походки, уменьшение выраженности дизартрии. Наблюдали некоторое увеличение мышечной силы и объема движений в паретичных конечностях. Положительная динамика со стороны нарушенных вследствие инсульта неврологических функций зарегистрирована и в ходе другого исследования [34]. По мнению авторов, именно улучшение состояния микроциркуляции на фоне применения Вазонита явилось причиной клинического улучшения. Результаты систематизированного обзора оценки влияния препарата на темпы прогрессирования сосудистой деменции позволили отметить положительный эффект препарата, выраженность отличий возрастала при использовании более жестких критериев диагностики сосудистой деменции [35]. Указанные результаты подтверждены отечественным опытом применения препарата Вазонит® при лечении пациентов с ХЦВЗ. В ходе одного из исследований в амбулаторных медицинских учреждениях Москвы оценивалась эффективность применения препарата Вазонит® для лечения больных, перенесших ИИ без тяжелого неврологического дефицита [36]. В ходе исследования 55 больных получали Вазонит® по 1200 мг/сут, в группе сравнения 65 больных получали Трентал по 1200 мг/сут. До и после лечения проводилось комплексное обследование с использованием нейропсихологических оценочных шкал, реологических свойств крови, включающее оценку выраженности неврологического дефицита (шкалы Бартел и Маттью), нейропсихологическое тестирование (шкалы Mini-Mental State Examination - MMSE, Бека и тест Векслера), оценку качества жизни больных. В обеих группах отмечена положительная динамика неврологических нарушений, снизился уровень фибриногена в крови. У женщин исходно депрессия после ИИ встречалась чаще, антидепрессивный эффект препарата Вазонит® оказался более выраженным. Динамика остальных показателей также была более значимой на фоне приема препарата Вазонит®, наиболее выраженные статистически значимые различия регистрировались при обследовании по шкале MMSE. Различия носили достоверный характер как по сравнению с исходным уровнем, так и при сопоставлении с группой сравнения. Позитивный эффект высоких доз препарата Вазонит® на когнитивные функции отмечался и в ходе предыдущих исследований. Исследователи обнаружили улучшение внимания, памяти и ряда других функций у пожилых пациентов на фоне длительного приема пентоксифиллина [37]. Эффективность пентоксифиллина при ХЦВЗ заключалась в замедлении прогрессирования когнитивных нарушений, она наблюдалась у пациентов с мультиинфарктной деменцией, но не с другими ее типами. Положительные результаты дают основание рассматривать Вазонит® в качестве эффективного средства для предупреждения развития сосудистой деменции у значительного числа пациентов с ХЦВЗ. Внимание привлекает нефропротективное действие пентоксифиллина. Показано его органопротективное действие как в раннем, так и в отдаленном периоде реперфузии [38]. Механизмы этого эффекта сложны, окончательно не расшифрованы, хоть есть основание полагать, что они реализуются вследствие подавляющего влияния препарата на процессы клеточной пролиферации, подавления выработки медиаторов воспаления (фактора некроза опухоли a), уменьшения образования свободных радикалов. В частности, авторами установлено выраженное уменьшение протеинурии в результате монотерапии пентоксифиллином. В последующем проведено сравнительное рандомизированное исследование применения каптоприла и пентоксифиллина у 130 больных (по 65 в каждой группе) СД с нормальным уровнем АД [39]. После 6-месячного курса терапии оказалось, что нефропротективные свойства пентоксифиллина полностью сопоставимы с таковыми у ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Последующий анализ проведенных клинических исследований (включены 705 пациентов с хронической болезнью почек) полностью подтвердил нефропротективный эффект препарата, в особенности в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента или блокаторами рецепторов ангиотензина [40]. Основным критерием эффективности терапии являлся контроль уровня микроальбуминурии, значения которой снижались на фоне лечения. Снижение микроальбуминурии после приема пентоксифиллина не сопровождалось уменьшением концентрации в крови креатинина и/или снижением системного АД [39]. Полученные данные следует принимать во внимание при выборе тактики лечения больных с ХЦВЗ с АГ и СД. Фармакокинетика пентоксифиллина характеризуется высокой абсорбцией при приеме внутрь. Отличительными особенностями пролонгированной формы Вазонита являются непрерывное высвобождение препарата и его равномерная абсорбция. При пероральном приеме происходит образование двух основных фармакологически активных метаболитов: 1-5-гидроксигексил-3,7-диметилксантин (метаболит I) и 1-3-карбоксипропил-3,7-диметилксантин (метаболит V), концентрация которых в плазме крови соответственно в 5 и 8 раз выше, чем пентоксифиллина. Максимальная концентрация препарата при пероральном приеме наблюдается через 1 ч, а для пролонгированных форм - 2-4 ч. Практически весь препарат выводится почками (до 94%) в виде метаболитов. При нарушении функции печени отмечаются удлинение периода полувыведения и повышение биодоступности. Вазонит® (содержит 600 мг пентоксифиллина) удобен для больного, так как обеспечивает непрерывное высвобождение и равномерное всасывание вещества из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация пентоксифиллина и его активных метаболитов в плазме достигается через 3-4 ч и сохраняется на терапевтическом уровне около 12 ч, что позволяет принимать препарат всего 2 раза в сутки. При его назначении следует учитывать возможность потенцирования действия лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, антиагреганты), антибиотиков (в том числе цефалоспоринов - цефамандола, цефаперазона, цефотетана, вальпроевой кислоты). В то же время результаты клинического исследования показали, что назначение пентоксифиллина на фоне двойной антиагрегантой терапии (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) не сопровождается существенным дополнительным антиагрегантным эффектом. Возможно повышение эффективности некоторых гипотензивных препаратов, инсулина и пероральных сахароснижающих препаратов. Циметидин повышает концентрацию препарата Вазонит® в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов). Совместное назначение препарата Вазонит® с другими ксантинами может приводить к чрезмерному эмоциональному возбуждению, тахикардии, нарушению сна. Не обладая выраженным ульцерогенным действием, Вазонит® может применяться у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта при непереносимости прочих антиагрегантов. Приведенные данные свидетельствуют о выраженном действии препарата Вазонит® (пентоксифиллин 600 мг) при лечении пациентов с расстройствами мозгового кровообращения. Применение препарата приводит к улучшению состояния микроциркуляции и тканевой перфузии, не оказывая значимого влияния на уровень системного АД. Применение препарата Вазонит® возможно у пациентов с нормальным уровнем АД, а у больных АГ его назначение, как правило, не требует изменения режима проводимой антигипертензивной терапии. Препарат Вазонит® назначается перорально по 1 таблетке 600 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) на несколько месяцев. Максимальная суточная дозировка - 1200 мг.

About the authors

Pavel R. Kamchatnov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pavkam7@gmail.com
D. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Aleksandr V. Chugunov

Pirogov Russian National Research Medical University

Cand. Sci. (Med.), Prof. Moscow, Russia

Zareta Kh. Osmaeva

Chechen State University

assistant Grozny, Russia

Dmitrii P. Minaev

Pirogov Russian National Research Medical University

clinical resident Moscow, Russia

References

Supplementary files