Acute conditions in dermatology: toxic reactions and their treatment

Full Text

В настоящее время реакции на лекарственные препараты – достаточно актуальная проблема. Есть несколько механизмов, которые объясняют вариабельность реакций на лекарства. Такие реакции можно разделить на две основные категории: иммунологические и неиммунологические [1]. Большинство (75–80%) побочных реакций на лекарства вторичны по отношению к предсказуемым, неиммунологическим эффектам, тогда как остаточные (20–25%) побочные реакции вызваны непредсказуемыми эффектами, некоторые из которых могут быть иммуноопосредованными [2]. Только 5–10% всех побочных реакций на лекарства являются иммуноопосредованными [3]. Иммуноопосредованные реакции чаще всего состоят из немедленных или отсроченных иммунологических механизмов, опосредованных клеточными или гуморальными иммунными ответами.

Большинство препаратов системного действия служит потенциальными причинами кожных побочных реакций. Контрастные средства и определенные классы лекарств, такие как антибиотики, противосудорожные, противоопухолевые, нестероидные противовоспалительные препараты и аллопуринол, как известно, являются частыми причинами аллергических реакций. При лечении антибиотиками и противоэпилептическими препаратами осложнения токсидермией развиваются в 1–5% случаев [4, 5].

Тяжелые реакции (токсидермии), включая буллезные реакции (синдром Стивенса–Джонсона – ССД, токсический эпидермальный некролиз – ТЭН), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП) и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), составляют 2% нежелательных кожных реакций на лекарства [6, 7]. Эти реакции необходимо быстро идентифицировать, чтобы скорректировать лечение и снизить смертность.

Есть несколько типов токсидермий, которые различаются по причине их уникальных клинических проявлений [8–10].

ТЭН, также известный как синдром Лайелла, и ССД являются наиболее серьезными проявлениями токсидермии, на них приходится 25% смертности. Существует разделение между ССД и ТЭН, которые различаются по степени поражения кожи (<10% при ССД, >30% при ТЭН, от 10 до 30% при сочетании ССД–ТЭН). Симптомы появляются через 21 день после начала приема лекарств, вызывающих реакцию. С момента появления сыпи прогрессирование кожных поражений занимает от нескольких часов до нескольких дней. Поражения кожи обычно представляют собой темно-красную или пурпурную макулярную сыпь, объединяющуюся в участки отслаивающейся кожи и эрозии. Высыпания часто начинаются на лице, а затем постепенно симметрично распространяются на все тело. Специфическим индикатором ССД или ТЭН служит наличие положительного симптома Никольского. Этот симптом клинически проявляется как отслоение эпидермиса от подлежащей дермы под действием силы сдвига. Еще один признак ССД или ТЭН – болезненные эрозии слизистых оболочек, затрагивающие как минимум две анатомические области (конъюнктиву, нос, рот, анальную или генитальную область). Общее состояние здоровья пациента серьезно ухудшается из-за высокой температуры, быстрого обезвоживания и суперинфекции кожных высыпаний. Ухудшение дыхательной функции с тахипноэ и гипоксией может быть признаком основного некроза бронхиального дерева, который коррелирует с неблагоприятным клиническим прогнозом.

DRESS-синдром, также известный как синдром лекарственной гиперчувствительности, характеризуется поздним началом кожной сыпи через 2–6 нед после начала приема лекарства. Высыпания неспецифичны и обычно проявляются в виде зудящей макулопапулезной экзантемы или фебрильной эритродермии; 30% случаев связано с инфильтрированным отеком лица. Редко могут появиться небольшие пустулы, пурпура или многоформная эритема. DRESS-синдром отличается от других медикаментозных высыпаний своей ассоциацией с обширными аденопатиями в нескольких лимфатических узлах и поражением внутренних органов. Общие поражения органов включают печень (гепатит), почки (интерстициальный нефрит), легкие, сердце и поджелудочную железу. Клиническая картина DRESS-синдрома дополняется эозинофилией и синдромом, подобным мононуклеозу. Висцеральные последствия DRESS-синдрома могут сохраняться в течение нескольких недель и проявляться после появления кожной сыпи. Кроме того, на начальной стадии заболевания может отсутствовать эозинофилия. Точный патогенез неизвестен. Пациенты, страдающие тяжелыми кожными проявлениями DRESS-синдрома, должны быть госпитализированы и пройти тщательное клиническое наблюдение после госпитализации.

ОГЭП представляет собой скарлатиноподобную эритематозную сыпь с пустулами, преимущественно в крупных складках (подмышечные, паховые). Пустулы могут сливаться и впоследствии приводить к шелушению поверхности кожи. Поражение слизистой оболочки возможно, но ограничено. Обычно ОГЭП вызывается антибиотиками, чаще всего аминопенициллинами и макролидами. Эти высыпания, как правило, появляются внезапно, в период от 24 ч до 4 дней после начала приема лекарств. Наиболее частые симптомы – жжение и кожный зуд. Высыпания обычно проходят через 10 дней. Диагноз ОГЭП устанавливается на основании анамнеза, клинических проявлений и лабораторных данных. Генерализованный пустулезный псориаз похож на дерматологическую патологию, которую следует дифференцировать с ОГЭП. Пациенты с генерализованным пустулезным псориазом часто имеют в анамнезе псориаз, и эти поражения клинически не развиваются в такой степени. Кроме того, две патологии обладают противоположными гистологическими данными. Точный диагноз ОГЭП важен ввиду его потенциально тяжелого прогноза и 5% смертности.

Термин «эритродермия» (эксфолиативный дерматит) впервые ввел Фон Хебра в 1868 г. Эритродермия проявляется диффузной эритемой и шелушением более 90% поверхности тела. Это реакция и кожное проявление множества основных заболеваний, включая псориаз и экзему, или реакция на прием определенных лекарств. Хотя некоторые эксперты считают, что эритродермия не представляет значительного риска смерти, она является потенциально опасным для жизни состоянием, требующим надлежащей диагностики, определения основной этиологии и лечения [11, 12].

Ряд факторов считается триггерами эритродермии, эти факторы могут быть сгруппированы в несколько общих категорий, включая уже существующие дерматозы, лекарства и злокачественные новообразования, в то время как некоторые случаи эритродермии являются идиопатическими или врожденными [13, 14].

Наиболее распространенная причина эритродермии – уже существующие кожные заболевания, и многочисленные исследования указывают на псориаз как особенно частый причинный дерматоз, на который приходится примерно 1/2 случаев эритродермии [11, 13, 15, 16]. Экзематозные дерматозы – также хорошо известная причина эритродермии [11–13].

Всего 1% пациентов с эритродермией имеют злокачественное новообразование [11]. Некоторые злокачественные новообразования также сильно связаны с эритродермией, включая, помимо прочего, кожную Т-клеточную лимфому, грибовидный микоз и синдром Сезари, B-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз и злокачественные новообразования внутренних органов [11, 13, 15].

Эритродермия чаще встречается у мужчин, средний возраст дебюта – от 40 до 60 лет [17].

Эритродермия может быть тяжелой и опасной для жизни и потребовать госпитализации [18, 19]. Лечение эритродермии преимущественно включает мониторинг и обеспечение метаболической и гемодинамической стабильности [11].

Основными препаратами для купирования острых тяжелых проявлений токсидермий являются системные глюкокортикостероиды (ГКС). Наиболее широко в повседневной практике применяются бетаметазон и его производные. Особый интерес представляет суспензия для инъекций Дипромета, состоящая из комбинации бетаметазона дипропионата (БД) и бетаметазона натрия фосфата (БНФ), выпускающаяся в преднаполненном шприце и в комплекте с иглой для внутримышечного введения.

БНФ и БД – синтезированные ГКС, которые способны снижать выработку медиаторов воспаления [20, 21]. БНФ хорошо растворим в воде и после внутримышечного введения быстро подвергается гидролизу и практически сразу абсорбируется в месте введения, что обеспечивает скорое начало терапевтического действия [22, 23]. Гидролиз БНФ происходит настолько быстро, что концентрация в плазме крови не определяется, однако его основной метаболит достигает максимальной концентрации через 2,8±1,7 ч. Терапевтический эффект от БНФ сохраняется в течение 9,6±3,6 ч [24], и данный метаболит бетаметазона практически полностью выводится в течение 1 дня после введения.

БД в месте инъекции образует депо, которое медленно высвобождает бетаметазон и отвечает за продление активности лекарства, тем самым контролируя симптомы в течение более длительного периода времени. Максимальная концентрация БД в плазме достигается через 15±9 ч, а период полувыведения занимает 80,8±22,7 ч [24, 25]. Схематично фармакокинетика препарата Дипромета показана на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема метаболизма препарата Дипромета.

 

Бетаметазон хорошо связывается с белками плазмы (62,5%). Метаболизируется в печени с образованием преимущественно неактивных метаболитов. Выводится главным образом почками. После однократной инъекции бетаметазон обнаруживается в крови даже спустя 14 дней [26].

Показанием к применению препарата Дипромета являются лекарственная аллергия, дерматологические заболевания, такие как атопический и контактный дерматит, фотодерматит, крапивница, красный плоский лишай, дискоидная красная волчанка, псориаз, обыкновенная пузырчатка и другие, а также системные заболевания соединительной ткани (склеродермия, системная красная волчанка и др.).

Препарат в форме преднаполненного шприца весьма удобен в применении, поскольку имеет в комплекте атравматическую иглу и точно дозирован (1 мл раствора). При необходимости препарат можно вводить прямо в очаг поражения внутрикожно. Важно также отметить, что препарат Дипромета следует назначать короткими курсами – 1–2 инъекции с интервалом не менее 10–14 дней.

Наш собственный опыт применения комбинации БНФ и БД у пациентов с токсидермией, эритродермией и хронической крапивницей показывает, что для снятия остроты процесса достаточно однократного применения препарата в дозе 1–2 мл (в зависимости от массы тела пациента и выраженности кожного процесса) в комплексе с дезинтоксикационной терапией с последующим переходом на использование антигистаминных препаратов и топических ГКС.

Терапия острых тяжелых лекарственных реакций – сложная проблема на стыке специальностей. Системные ГКС выходят на первый план для купирования остроты процесса, но должны применяться с особой осторожностью, в строгом соответствии с инструкцией для предупреждения нежелательных реакций и ухудшения текущего состояния пациента. Бесконтрольное применение данной группы препаратов влечет за собой множество тяжелых последствий для организма. Однако рациональное применение системных производных бетаметазона позволяет получить быстрый клинический эффект.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Luiza R. Sakaniya

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology; Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology, Venereology and Cosmetology

Email: marykor@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-2027-5987

dermatologist, 

Russian Federation, Moscow; Moscow

Kristina T. Plieva

Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology, Venereology and Cosmetology

Email: marykor@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-9351-1034

dermatologist

Russian Federation, Moscow

Elena V. Denisova

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology; Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology, Venereology and Cosmetology

Email: marykor@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-4887-284X

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina M. Korsunskaya

Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology; Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology, Venereology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: marykor@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-6583-0318

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files