Comparative evaluation of the therapeutic efficacy and the safety of the Tetraderm® cream in comparison with the Triderm® cream in patients with allergic dermatoses, complicated by secondary infection

Full Text

Введение

Зудящие дерматозы, такие как атопический дерматит (АтД), экзема, простые и аллергические дерматиты и др., зачастую осложняются вторичной инфекцией. Зуд, характерный для этих заболеваний, способствует появлению многочисленных экскориаций, являющихся входными воротами для внедрения патогенных микроорганизмов. Основными возбудителями гнойничковых инфекций кожи являются грамположительные кокки: в 80–90% случаев стафилококки (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), в 10–15% – стрептококки (Streptococcus pyogenes). В последнее время в посевах с очагов поражения кожи зачастую обнаруживаются оба эти возбудителя [1]. Реже в развитии гнойного воспаления в коже принимают участие грамотрицательные микроорганизмы: синегнойная и кишечная палочки, вульгарный протей и другие микробы. В большинстве случаев пиодермии развиваются вследствие трансформации сапрофитных кокков в патогенные, в связи с чем большинство случаев неконтагиозны. Патогенные стафилококки выделяют ряд патогенных токсинов и ферментов, расслаивающих слои эпидермиса и вызывающих коагуляцию, гемолиз и некротизацию всех слоев кожи [2].

Кожа обладает естественной резистентностью к гноеродным коккам, которая обусловлена целостью рогового слоя, кислой средой на поверхности кожи, постоянным слущиванием верхних слоев эпидермиса, что надежно защищает ее от проникновения патогенных микробов [3]. При неблагоприятных воздействиях окружающей среды в виде высокой или низкой температуры, повышенной влажности, приводящей к мацерации кожи, повышенном загрязнении, микротравматизациях (уколы, порезы, потертости), сухости и истончении рогового слоя происходит ослабление естественной резистентности кожи и развитие патологического процесса [4].

При АтД одним из факторов, вызывающих и поддерживающих воспаление, могут быть микроорганизмы, живущие на поверхности кожи. Candida albicans обнаруживают на коже 12% здоровых детей и 50–77% больных АтД, а S. aureus – 28 и 43–60% соответственно [5].

Целями наружной терапии являются устранение воспалительной реакции и субъективных ощущений (зуда, боли, жжения), купирование вторичной бактериальной и грибковой инфекции, уменьшение сухости кожи и защита от неблагоприятных факторов внешней среды [6]. В большинстве случаев эффективность местной терапии кожных заболеваний обеспечивается удачно подобранными в зависимости от патологии и стадии воспаления лекарственными формами препаратов [7]. Наиболее часто для лечения заболеваний кожи, сопровождаемых или обусловленных бактериальной и грибковой инфекцией, используют комбинированную терапию, включающую назначение антибактериальных и противогрибковых препаратов в комбинации с местными глюкокортикостероидами (ГКС) [8].

Одним из современных лекарственных препаратов для наружного применения, совмещающим в себе противовоспалительное, противогрибковое, противомикробное и регенерирующее действия, является препарат Тетрадерм®. Входящий в его состав мометазона фуроат является эффективным местным ГКС с высоким профилем безопасности, поскольку не содержит в молекуле атома фтора, гентамицин обладает широким спектром антибактериального действия, наиболее выраженного в отношении S. aureus и S. pyogenes, эконазол оказывает фунгицидное и бактерицидное действие и активен в отношении дерматофитов, дрожжевых и плесневых грибков. Четвертый компонент, декспантенол, является одним из традиционных средств, способствующих регенерации кожных покровов. Декспантенол переходит в организме в пантотеновую кислоту, которая является составной частью коэнзима А и участвует в процессах ацетилирования, углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, ГКС, порфиринов, стимулирует регенерацию кожи, слизистых оболочек, нормализует клеточный метаболизм, ускоряет митоз и увеличивает прочность коллагеновых волокон.

Цель исследования – проведение сравнительной оценки терапевтической эффективности и безопасности препаратов Тетрадерм® крем и Тридерм® крем у пациентов с дерматозами воспалительного генеза с сопутствующей бактериальной и микотической инфекцией или при высокой вероятности ее наслоения, такими как АтД, истинная экзема, в том числе осложненные присоединением бактериальной и/или грибковой инфекции.

Материалы и методы

Исследование проведено в соответствии с разрешением на проведение клинических исследований №710 от 13.11.2013, выданным Минздравом России, и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации, директивами ICH-GCP (Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических средств для использования у человека), Надлежащей клинической практикой, а также требованиями ФЗ №61 «Об обращении лекарственных средств» 2010 г., включая положения GCP.

В исследовании приняли участие 128 пациентов, соответствующих критериям включения, подписавших информированное согласие на участие в исследовании. В соответствии со схемой рандомизации пациенты разделены на 2 равные группы. Из них в группе 1 (опытная группа, Тетрадерм®) были 64 пациента (20 мужчин и 44 женщины), в группе 2 (группа сравнения, Тридерм®) также были 64 пациента (18 мужчин и 46 женщин). Средний возраст пациентов (M±SD) в группе 1 составил 31,12±10,59 года (от 18 до 55 лет), в группе 2 – 30,64±10,17 года (от 18 до 55 лет). На визите 3 один пациент выбыл из исследования по собственному желанию (группа 2), и 27 пациентов исключены из анализа эффективности по причине использования запрещенной терапии (15 пациентов из группы опытного препарата Тетрадерм® и 12 пациентов из группы сравнения Тридерм®). Распределение пациентов представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение пациентов.

 

Таким образом, ITT-популяцию (популяцию всех включенных пациентов – Intention-to-treat) составляли 128 пациентов, PP-популяцию (Per Protocol – пациенты, полностью закончившие исследование без существенных отклонений от протокола) – 100 пациентов (49 пациентов в группе 1 и 51 пациент в группе 2). Исключение пациентов из анализа эффективности не повлияло на потерю статистической мощности (выбранной на уровне 80%); см. рис. 1.

Критериями включения в исследование стали следующие: мужской и женский пол и возраст от 18 до 55 лет, подписание информированного согласия на участие в исследовании, установленный на основании клинического обследования диагноз: АтД, истинная экзема легкой и средней тяжести, с поражением не более 30% кожных покровов (исключая локализацию элементов на лице), в том числе осложненные присоединением вторичной бактериальной и/или грибковой инфекции, готовность пациента к адекватному сотрудничеству в процессе исследования.

Все пациенты получали топическую терапию: в группе 1 препарат Тетрадерм® наносился тонким слоем на пораженную поверхность кожи и окружающие участки 2 раза в день – утром и на ночь в течение 21 дня, в группе 2 препарат сравнения Тридерм® наносился тонким слоем на пораженную поверхность кожи и окружающие участки 2 раза в день – утром и на ночь в течение 21 дня.

Оценка эффективности включала оценку клинических симптомов, оценку тяжести заболевания (индекс EASI), оценку качества жизни (индекс DLQI), специальные методы исследования (общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, тест на беременность у женщин), а также микробиологическое исследование (посев с очагов поражения кожи).

Эффективность оценивали по относительному числу пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом (на основании изменения баллов по индексу EASI), относительному числу пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом по шкале общей клинической оценки врача, относительному числу пациентов (%) с достигнутым улучшением по изменению дерматологического индекса качества жизни – DLQI, в также по данным объективных методов исследования (оценка площади поражения кожи, объективных признаков воспаления, жалоб пациента, общая оценка эффективности терапии пациентом, микробиологическая эффективность).

Безопасность оценивали на основании мониторинга и регистрации нежелательных явлений (НЯ), данных клинических лабораторных анализов (общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи), показателей жизненно важных функций (артериальное давление и частота пульса) и осмотра.

Статистическая обработка результатов, полученных в ходе исследования, проводилась в пакете статистических программ Statistica (Statsoft, USA). Для количественных показателей рассчитывались стандартные описательные статистики в исследуемых группах: среднее, стандартное отклонение, ошибка среднего, 95% доверительный интервал, медиана, квартили 25% и 75%, для бинарных – частотные характеристики. Для количественных переменных проводилась оценка нормальности распределения показателей (по критерию Шапиро–Уилкса). Продемонстрировано отсутствие нормальности распределения количественных переменных, поэтому для сравнения использовались непараметрические критерии: критерий Манна–Уитни для межгрупповых сравнений; сравнение частот бинарных признаков проводили с использованием критерия Хи-квадрат. Различия считались статистически значимыми при значениях р<0,05 (условие отклонения нулевой гипотезы).

Результаты

Согласно полученным результатам относительное число пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом на уровне регресса по шкале EASI от 50 до 74% составило в популяции ITT 6,25 и 14,28%, а в популяции PP – 6,12 и 13,72% пациентов в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Относительное число пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом на уровне 75–99% в популяции ITT составило 26,56 и 14,28%, а в PP-популяции – 26,53 и 13,72% пациентов в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Относительное число пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом на уровне 100% в популяции ITT составило 46,87 и 53,96%, а в PP-популяции – 40,81 и 50,98% пациентов в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Таким образом, сравниваемые препараты продемонстрировали сходную терапевтическую эффективность по основному критерию эффективности – относительное число пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом на основании изменения баллов по индексу EASI (рис. 2, 3).

 

Рис. 2. Динамика показателей индекса EASI (ITT-популяция).

 

Рис. 3. Динамика показателей индекса EASI (PP-популяция).

 

Общая оценка эффективности терапии врачом проводилась на визитах 2 и 3. Все наблюдения врача распределились между оценками: «клиническое разрешение», «значительное улучшение» и «улучшение» (остальные критерии не приводятся, так как по ним не было оценок).

Согласно полученным результатам относительное число пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом по шкале общей клинической оценки врача распределилось следующим образом. Исследование ITT-популяции показало следующее. В группе 1 критерий «клиническое разрешение» наблюдался на визите 2 у 4,69%, на визите 3 – у 59,38% пациентов. В группе 2 эти значения составили 4,69 и 60,32% соответственно. «Значительное улучшение» в группе 1 продемонстрировано уже у 43,75% пациентов на визите 2, к визиту 3 – у 9,38% пациентов. В группе 2 эти значения составили 46,88 и 9,52% соответственно. Критерий «улучшение» отмечен в группе 1 у 51,56% пациентов на визите 2, на визите 3 – у 31,25% пациентов. В группе 2 эти значения составили 48,44 и 30,16% соответственно. При сравнении относительных частот по каждому из указанных критериев оценки между группами статистически значимых отличий не выявлено (p>0,05). Суммарный процент относительного числа пациентов с достигнутым терапевтическим успехом по шкале общей клинической оценки врача при исследовании ITT-популяции составил 100% в обеих сравниваемых группах (рис. 4).

 

Рис. 4. Сравнительные данные показателей по шкале «Общая клиническая оценка врача» (ITT-популяция).

 

При исследовании РР-популяции результаты были следующими. В группе 1 критерий «клиническое разрешение» наблюдался на визите 2 у 6,12%, на визите 3 – у 46,93% пациентов. В группе 2 эти значения составили 5,77 и 52,94% соответственно. «Значительное улучшение» в группе 1 продемонстрировано уже у 38,77% пациентов на визите 2, к визиту 3 – у 12,24% пациентов. В группе 2 эти значения составили 50 и 9,8% соответственно. Критерий «улучшение» отмечен в группе 1 у 55,1% пациентов на визите 2, на визите 3 – у 40,81% пациентов. В группе 2 эти значения составили 44,23 и 37,25% соответственно. При сравнении относительных частот по каждому из указанных критериев оценки между группами статистически значимых отличий не выявлено (p>0,05). Суммарный процент относительного числа пациентов с достигнутым терапевтическим успехом по шкале общей клинической оценки врача при исследовании PP-популяции составил 100% в обеих сравниваемых группах (рис. 5).

 

Рис. 5. Сравнительные данные показателей по шкале «Общая клиническая оценка врача» (PP-популяция).

 

Для оценки показателей качества жизни у больных в группах до и после лечения, а также между группами использовалась стандартная медико-социологическая анкета DLQI (Dermatological Life Quality Index). Согласно полученным результатам относительное число пациентов с достигнутым улучшением по шкале DLQI на уровне регресса в 50–74% в популяции ITT составило 15,62 и 7,93% пациентов, в PP-популяции – 18,36 и 9,8% в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Относительное число пациентов с достигнутым улучшением по шкале DLQI на уровне регресса в 75–99% в популяции ITT составило 32,81 и 36,5% пациентов, а в PP-популяции – 30,61 и 31,37% в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Относительное число пациентов с достигнутым улучшением на уровне 100% в популяции ITT составило 50 и 50,79%, а в PP-популяции – 48,98 и 52,94% в группах Тетрадерм® и Тридерм® соответственно. Таким образом, по указанному признаку – относительному числу пациентов (%) с достигнутым улучшением по шкале DLQI – сравниваемые группы не различались и обладали сходными эффектами (p>0,05); рис. 6, 7.

 

Рис. 6. Динамика показателей индекса DLQI (ITT-популяция).

 

Рис. 7. Динамика показателей индекса DLQI (PP-популяция).

 

В качестве дополнительных критериев эффективности проводили оценку объективных признаков воспаления (эритема, отек/инфильтрация, экскориация, корки/мокнутие, лихенификация, сухость кожи, шелушение) по следующим градациям интенсивности: отсутствие признака, слабая, умеренная, сильная.

Результаты распределились следующим образом (табл. 1).

 

Таблица 1. Абсолютные частоты объективных признаков воспаления от применения сравниваемых препаратов по визитам (отсутствие признака/слабая/умеренная/сильная) для ITТ- и PP-популяций
Признаки воспаления	ITT			PP
	Визит 0	Визит 2	Визит 3	Визит 0	Визит 2	Визит 3
Группа 1
	n=64	n=64	n=64	n=49	n=49	n=49
Эритема	0/12/35/17	7/42/15/0	48/14/2/0	0/12/30/7	7/34/8/0	34/13/2/0
Отек/инфильтрация	4/18/38/4	29/30/5/0	56/8/0/0	3/14/30/2	22/23/4/0	41/8/0/0
Экскориация	29/17/17/1	54/10/0/0	64/0/0/0	24/11/14/0	42/7/0/0	49/0/0/0
Корки/мокнутие	18/27/18/1	44/19/1/0	64/0/0/0	18/20/11/0	39/10/0/0	49/0/0/0
Лихенификация	31/20/10/3	37/23/4/0	42/22/0/0	18/18/10/3	28/18/3/0	32/17/0/0
Сухость кожи	24/22/16/2	26/29/8/1	38/25/1/0	10/21/16/2	16/25/7/1	25/23/1/0
Шелушение	20/24/20/0	21/36/7/0	39/24/1/0	13/17/19/0	19/27/3/0	32/17/0/0
Группа 2
	n=64	n=64	n=63	n=52	n=52	n=51
Эритема	0/10/40/14	5/44/15/0	45/16/2/0	0/10/35/7	5/38/9/0	34/15/2/0
Отек/инфильтрация	4/20/36/4	31/27/6/0	56/6/1/0	2/14/32/4	22/24/6/0	44/6/1/0
Экскориация	22/18/20/4	54/7/3/0	61/2/0/0	20/16/14/2	45/4/3/0	49/2/0/0
Корки/мокнутие	16/22/24/2	44/18/2/0	62/1/0/0	16/18/18/0	42/10/0/0	50/1/0/0
Лихенификация	30/20/13/1	35/26/3/0	42/21/0/0	22/17/12/1	28/21/3/0	34/17/0/0
Сухость кожи	23/18/22/1	22/37/5/0	39/24/0/0	15/16/20/1	15/32/5/0	31/20/0/0
Шелушение	24/20/20/0	12/45/7/0	44/19/0/0	19/15/18/0	10/37/5/0	35/16/0/0

 

Сравнение групп по указанным признакам воспаления не выявило статистически значимых различий между ними. Согласно полученным данным сравниваемые группы по наличию признаков воспаления статистически не отличались между собой (p>0,05).

Оценка жалоб пациента проводилась на всех визитах по следующим параметрам: патологические элементы на коже, зуд кожных покровов, болезненность, жжение по следующим градациям интенсивности: отсутствие признака, слабая, умеренная, сильная. Результаты распределились следующим образом (табл. 2).

 

Таблица 2. Абсолютные частоты жалоб от применения сравниваемых препаратов по визитам (отсутствие признака/слабая/умеренная/сильная) для ITТ- и PP-популяций
Жалобы	ITT				PP
	Визит 0	Визит 2	Визит 3	Визит 4	Визит 0	Визит 2	Визит 3	Визит 4
Группа 1
	n=64	n=64	n=64	n=64	n=49	n=49	n=49	n=49
Патологические элементы на коже	0/14/42/8	9/43/12/0	28/34/2/0	37/25/2/0	0/14/31/4	9/32/8/0	22/25/2/0	26/21/2/0
Зуд кожных покровов	1/15/40/8	18/38/8/0	45/17/2/0	48/16/0/0	1/12/32/4	15/27/7/0	32/15/2/0	33/16/0/0
Болезненность	51/9/4/0	62/2/0/0	64/0/0/0	63/1/0/0	40/6/3/0	47/2/0/0	49/0/0/0	48/1/0/0
Жжение	32/13/19/0	57/6/1/0	63/1/0/0	64/0/0/0	26/10/13/0	44/4/1/0	48/1/0/0	49/0/0/0
Группа 2
	n=64	n=64	n=63	n=63	n=52	n=52	n=51	n=51
Патологические элементы на коже	0/9/43/12	4/47/13/0	29/33/1/0	38/25/0/0	0/9/34/9	4/38/10/0	24/26/1/0	28/23/0/0
Зуд кожных покровов	2/17/32/13	18/31/15/0	46/16/1/0	46/16/1/0	2/16/26/8	18/23/11/0	34/16/1/0	34/16/1/0
Болезненность	42/13/9/0	60/4/0/0	61/2/0/0	62/1/0/0	35/9/8/0	48/4/0/0	49/2/0/0	50/1/0/0
Жжение	29/23/8/4	58/6/0/0	61/2/0/0	61/2/0/0	25/17/8/2	46/6/0/0	49/2/0/0	49/2/0/0

 

Сравнение групп по указанным признакам не выявило статистически значимых различий.

Общая оценка эффективности терапии пациентом проводилась на визитах 2, 3 и 4 по следующим параметрам: клиническое разрешение, значительное улучшение, улучшение, без изменения, ухудшение. Все ответы пациента распределились между оценками: клиническое разрешение, значительное улучшение.

Суммарная оценка достигнутых улучшений, по мнению пациента, получена как сумма по оценкам, характеризующим достигнутые улучшения (в данном случае – только по 2 оценкам из всех измеренных, а именно: клиническое разрешение и значительное улучшение; остальные оценки не отмечены пациентами). Согласно полученным данным различия в сравниваемых группах по критериям: клиническое разрешение, значительное улучшение были статистически незначимы (p>0,05).

Таким образом, сравниваемые препараты по критериям оценки эффективности терапии пациентом не различались. В обеих сравниваемых группах достигнутая терапевтическая эффективность составила 100% (рис. 8, 9).

 

Рис. 8. Сравнительные диаграммы оценки эффективности терапии по мнению пациента (ITT-популяция).

 

Рис. 9. Сравнительные диаграммы оценки эффективности терапии по мнению пациента (РР-популяция).

 

В работе проводилось микробиологическое исследование. В ITT-популяции в группе 1 у 23 пациентов на визите 0 микробиологическое исследование установило наличие патогенной микрофлоры, а у 41 посев роста не дал. Результаты к визиту 3 были следующими: у 1 пациента изменилась микрофлора, у 2 пациентов данные на визите 3 отсутствовали, у остальных (61 пациент) посев роста не дал. В группе 2 у 22 пациентов на визите 0 выявлен рост колоний, у 1 пациента отсутствовали данные на визите 0. У всех остальных (41) больных посев роста не дал. На визите 3 один пациент выбыл из исследования, у 59 пациентов посев роста не дал, у остальных (4) нет данных. Микроскопия соскоба не выявила мицелия или клеток грибов на визите 3 в обеих группах. Полученные результаты продемонстрировали сходную высокую микробиологическую эффективность обоих изучаемых препаратов.

Оценка безопасности проводилась в группах ITT-популяции. Случаев развития НЯ и серьезных НЯ, связанных с исследуемой терапией, не зарегистрировано. Случаев досрочного прекращения участия в исследовании из-за развития НЯ или серьезных НЯ также не зарегистрировано.

Обсуждение

Сравниваемые препараты продемонстрировали сходную терапевтическую эффективность по основному критерию эффективности – относительному числу пациентов (%) с достигнутым терапевтическим успехом на основании изменения баллов по индексу EASI (p>0,05). Кроме того, суммарный процент относительного числа пациентов с достигнутым терапевтическим успехом по шкале общей клинической оценки врача при исследовании PP-популяции составил 100% в обеих сравниваемых группах. По относительному числу пациентов (%) с достигнутым улучшением по шкале DLQI сравниваемые группы статистически не различались (p>0,05). Статистически значимых различий между группами по показателю «площадь поражения», по наличию признаков воспаления не выявлено (p>0,05). По критериям оценки эффективности терапии пациентом сравниваемые препараты также не различались. В обеих сравниваемых группах достигнутая терапевтическая эффективность составила 100%. Микробиологическая эффективность оказалась высокой у обоих изучаемых препаратов. Согласно полученным результатам оба сравниваемых препарата не вызывали НЯ и не отличались между собой по показателям безопасности.

Заключение

Таким образом, суммируя результаты сравнения по всем параметрам эффективности, следует сделать вывод, что оба сравниваемых препарата, Тетрадерм®, крем для наружного применения (ЗАО «ВЕРТЕКС», Россия) и Тридерм®, крем для наружного применения («Шеринг-Плау», США) продемонстрировали сходную терапевтическую эффективность и не отличались между собой ни по одному из критериев эффективности, как в ITT-, так и в PP-популяции, а также оказались одинаково безопасными.

Конфликт интересов. Исследование проводилось при финансовой поддержке АО «ВЕРТЕКС».

Conflict of interests. Was carried out with the financial support of JSC “WERTEKS”.

About the authors

Evgenii V. Kasatkin

Dermatovenerologic Dispensary №8

Author for correspondence.
Email: kasatkine@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

Stanislav E. Givirovskiy

Dermatovenerologic Dispensary №8

Email: stanislav_givirovskiy@mail.ru

dermatovenerologist

Russian Federation, Saint Petersburg

Vladimir V. Pisarev

“Probiotech” LLC

Email: vladimir.pisarev@probiotech.ru
ORCID iD: 0000-0003-3212-4369

Cand. Sci. (Chem.)

Russian Federation, Moscow

Mikhail E. Merkulov

“Probiotech” LLC

Email: mikhail.merkulov@probiotech.ru
ORCID iD: 0000-0002-1987-992X

specialist

Russian Federation, Moscow

Kseniia V. Storozheva

Saint Petersburg State University

Email: kvstorozheva@mail.ru

Clinical Resident

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Fedotova

JSC “WERTEKS”

Email: ofedotova@vertex.spb.ru
ORCID iD: 0000-0002-6409-1250

Medical Advisor

Russian Federation, Saint Petersburg

Nikita A. Doshchuk

JSC “WERTEKS”

Email: ndoshchuk@vertex.spb.ru
ORCID iD: 0000-0003-3351-0229

Medical Advisor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files