Possibilities of hyperuricemia correction in acute decompensation of heart failure

Full Text

Введение

Острая декомпенсация сердечной недостаточности (ОДСН) остается одной из основных причин госпитализации в медицинские учреждения пожилых людей во всем мире, и, несмотря на все достижения в области современной кардиологии, заболеваемость и смертность от ОДСН остаются высокими [1, 2]. Прогноз пациентов с ОДСН неутешительный и достигает 30% летальности в течение одного года. Кроме того, сохраняется высокая внутрибольничная летальность, которая составляет от 4 до 10% [3, 4].

Существует множество дополнительных факторов, которые могут неблагоприятно влиять на прогноз пациентов с ОДСН. К ним относятся, в частности, хроническая болезнь почек (ХБП) и гиперурикемия (ГУ). По сравнению с пациентами с низким уровнем мочевой кислоты (МК), риск отдаленной смертности существенно выше у лиц с более высоким уровнем МК [5].

ГУ в свою очередь считается прогностическим фактором ряда сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, включая артериальную гипертензию, метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа, ишемическую болезнь сердца (ИБС), гипертрофию левого желудочка (ЛЖ), фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, инсульт, сердечную недостаточность (СН) и ХБП [6]. Высокая концентрация МК в сыворотке крови – фактор риска развития СН, она связана с увеличением тяжести застойной СН и снижением фракции выброса ЛЖ (ФВЛЖ) [7].

Хроническая СН (ХСН) – одна из наиболее интересных моделей, подтверждающих первичную роль сывороточной МК в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), при этом имеются опубликованные работы, описывающие рост частоты и ухудшение прогноза у пациентов с ХСН и ГУ [8, 9].

С одной стороны, снижение функции почек приводит к уменьшению экскреции МК, с другой – ее повышенный уровень способствует развитию и прогрессированию ХБП [10].

Среди возможных механизмов патогенного воздействия ГУ на функцию почек – свойственное индуцированному кристаллами МК и собственно ГУ иммунное воспаление, пролиферация гладкомышечных клеток сосудов с исходом в гломерулосклероз и интерстициальный фиброз [11, 12].

Высокий уровень МК связан с повышенным риском возникновения различных заболеваний. Это подтверждается U-образной зависимостью между уровнем ГУ и смертностью, которая наблюдается как у женщин, так и у мужчин и сохраняется даже после коррекции других факторов, включая почечную недостаточность [13].

Механизм, связывающий ГУ с ССЗ, может быть следующим: при сердечно-сосудистых патологиях возникает недостаток кислорода в тканях (гипоксия), что стимулирует выработку воспалительных веществ (провоспалительных цитокинов). Это, в свою очередь, активирует фермент ксантиноксидазу (КСО), приводя к развитию ГУ. КСО также способствует образованию свободных радикалов, которые повреждают мелкие сосуды (микрососудистая эндотелиальная дисфункция), разрушают клеточные мембраны и стимулируют дальнейшее высвобождение провоспалительных цитокинов. Эти цитокины негативно влияют на сердце и сосуды, вызывая гибель клеток (апоптоз) и/или разрастание соединительной ткани (фиброз), что приводит к изменению структуры сердца (ремоделированию) [14–16].

При ХСН ГУ является в том числе и следствием нарушенной функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациенты с ХСН и сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) особенно подвержены риску, поскольку к традиционным факторам сердечно-сосудистого риска добавляются нетрадиционные, такие как гипергликемия, анемия, ГУ, оксидативный стресс, нейрогуморальная активация, гиперпаратиреоз и дефицит витамина D [17].

Некоторые исследования показывают, что лечение препаратами, снижающими уровень МК в крови, способствует улучшению исходов у пациентов с CCЗ и болезнями почек [18].

Современные подходы к лечению ГУ основаны на рекомендациях ведущих экспертов Ассоциации ревматологов России 2017 г. [19], Европейской антиревматической лиги 2016–2018 гг. [20] и Американской коллегии ревматологов [21]. Эти рекомендации отражают методы лечения подагры, показания к проведению уратснижающей терапии, мероприятия по изменению образа жизни и препараты, в особенности у коморбидных пациентов [22]. Российский консенсус рекомендует профилактическое назначение ингибиторов КСО пациентам с ГУ и высоким сердечно-сосудистым риском, однако результаты исследований в этой области неоднозначны и требуют дальнейшего изучения.

В РФ зарегистрировано два препарата, разрешенных для применения у пациентов с подагрой: аллопуринол и фебуксостат [23]. Препаратом первого выбора является аллопуринол. Терапию аллопуринолом необходимо начинать с низких доз (100 мг/сут), при необходимости увеличивать их на 100 мг через каждые 2–4 нед до достижения целевого уровня МК. Длительность такой титрации составляет 6 мес. В дальнейшем назначается поддерживающая доза – 100 мг/сут. При недостаточности функции почек доза аллопуринола зависит от величины клиренса креатинина. При значениях более 60 мл/мин аллопуринол назначается в дозе 200 мг/сут, менее 40 мл/мин – 100 мг/сут, менее 10 мл/мин – 100 мг в течение 3 дней. Применение более высоких доз может усугубить течение ХБП. Противопоказания к применению аллопуринола – выраженные нарушения функции печени, гемохроматоз, беременность, детский возраст (кроме злокачественных заболеваний с ГУ) [24].

Согласно рекомендациям EULAR фебуксостат назначают при недостаточной эффективности аллопуринола или наличии противопоказаний для его применения [22].

У больных ХБП назначение аллопуринола требует особой осторожности, поскольку повышает риск развития реакции гиперчувствительности, особенно если начальная доза не скорректирована с учетом СКФ [25]. В ряде исследований продемонстрировано, что даже применение стандартных доз аллопуринола (200–400 мг/сут) у пациентов с ХБП может приводить к тяжелым кожным реакциям, что обусловлено накоплением оксипуринола [26].

Таким образом, стартовая доза аллопуринола не должна превышать 100 мг/сут, дальнейшая ее эскалация проводится постепенно (50–100 мг/сут каждые 2–4 нед). Доза препарата должна лимитироваться в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Достигать целевого уровня МК не всегда удается при приеме аллопуринола. Среди возможных причин – несоблюдение малопуриновой диеты, низкая приверженность терапии, использование недостаточной дозы препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [27].

Безопасность и эффективность терапии препаратами группы ингибиторов КСО – аллопуринола и фебуксостата – оценивались в исследовании СARES, которое включало пациентов с верифицированной подагрой и уже имеющимися ССЗ [28].

В ходе исследования, в которое включены более 5000 больных, частота развития осложнений ССЗ была выше у больных, принимавших фебуксостат [0,74 на 100 человеко-лет при 95% доверительном интервале 0,36–1,37], по сравнению с больными, которые принимали аллопуринол (0,60 на 100 человеко-лет при 95% доверительном интервале 0,16–1,53). Однако результаты обсервационных исследований предполагают, что фебуксостат или аллопуринол могут оказывать влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с подагрой и сопутствующими ССЗ [29, 30].

Согласно результатам исследований, связанных с безопасностью применения, между группами пациентов с низкими и высокими дозами аллопуринола не выявлено статистически значимых различий по частоте неблагоприятных эффектов или осложнений [31].

Согласно некоторым результатам, в частности исследования S. Golmohammadi и соавт., аллопуринол замедляет прогрессирование ХПБ в III стадии [32].

Несмотря на довольно значительный интерес к этой клинической проблеме, специальных исследований по оценке безопасности и эффективности применения ингибиторов КСО у пациентов с ОДСН и ГУ ранее не проводилось.

Цель исследования – изучить безопасность назначения ингибитора КСО аллопуринола пациентам с ОДСН со снижением СКФ и ГУ.

Материалы и методы

В нашем исследовании представлены результаты наблюдения безопасности применения стандартной терапии СН [ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) / блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) / ингибиторы рецепторов ангиотензина и неприлизина (АРНИ), β-блокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМКР)] в сочетании с ингибитором КСО аллопуринолом у 36 пациентов. Все пациенты перед проведением исследования подписывали информированное согласие на участие в исследовании. В течение первых дней пребывания в стационаре всем пациентам назначался аллопуринол. Исследование утверждено на независимом этическом комитете ФГБУ «НМИЦК им. акад. Е.И. Чазова» (протокол №283 от 31.10.2022).

Критерии включения: госпитализация в стационар по поводу ОДСН, возраст пациентов более 18 и менее 80 лет, информированное согласие пациентов на участие в исследовании, повышение уровня мозгового натрийуретического гормона (NT-pro-BNP)>300 пг/мл или мозгового натрийуретического пептида (BNP)>100 пг/мл, повышение уровня МК>360 мкмоль/л, снижение СКФ≤60 мл/мин/1,73 м² (рассчитанный по формуле CKD-EPI).

Критерии исключения: лечение ингибитором КСО до начала исследования, подагра в анамнезе, беременность, наличие острой ишемии миокарда ЛЖ (для устранения влияния ишемии на динамику маркеров), наступление беременности, желание больного добровольно прекратить участие в исследовании, развитие непереносимых побочных эффектов.

Статистический анализ проводили с помощью статистического пакета программы MedCalc 20.0 (MedCalc Software Ltd, Остенде, Бельгия). Нормальность распределения показателя определена с использованием гистограммы распределения и теста Шапиро–Уилка. Для описания количественных переменных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое с указанием стандартного отклонения. Ненормально распределенные переменные характеризовали с помощью медианы с указанием интерквартильного размаха распределения [Q25; Q75].

При сравнении непрерывных переменных с нормальным распределением применяли t-тест для двух независимых выборок (для значений «до/после» – t-тест для двух связанных выборок), значения переменных представляли как среднее и стандартное отклонения (М±SD). При сравнении ненормально распределенных количественных переменных использовали непараметрический ранговый критерий Манна–Уитни, а для значений «до/после» – критерий Уилкоксона.

В проспективное исследование включены пациенты, госпитализированные по поводу ОДСН, c повышением уровня N-терминального предшественника NT-proBNP>300 пг/мл или BNP>100 пг/мл с ГУ (МК>360 мкмоль/л), сниженной почечной функцией (СКФ≤60 мл/мин/1,73м² по формуле СКD-EPI), отсутствием приема аллопуринола и наличием подагры в анамнезе – всего 36 человек.

Пациенты в выборке имели различную этиологию и фенотип СН (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика группы
Клиническая характеристика группы (n=36)	Показатели
Мужчины, абс. (%)	26 (72)
Возраст, лет	71,6±9,8
ФВ ЛЖ, %, абс. (%)
сохранная	16 (44)
промежуточная	2 (6)
сниженная	18 (50)
Факторы риска, абс. (%)
АГ	29 (80)
СД 2	8 (22)
Ожирение	8 (22)
Курение	11(31)
Койко-дни, абс. (%)	14,7±5,7
Впервые выявленная ХСН, абс. (%)	3 (8)
ТБКА, абс. (%)	12 (33)
КШ, абс. (%)	4 (11)
ЖТ в анамнезе, абс. (%)	8 (22)
ФП/ТП, абс. (%)	24 (67)
ОНМК/ТИА в анамнезе, абс. (%)	4 (11)
ХОБЛ, абс. (%)	4 (11)
ИКД/СРТД, абс. (%)	7 (19)
Анемия, абс. (%)	15 (42)
Длительность ХСН, лет	2 [1; 5]
Фуросемид на старте лечения, мг	40 [40; 80]
Прием диуретика до госпитализации, абс. (%)	26 (72)
АМКР, абс. (%)	36 (100)
Доза АМКР, мг	50 [50; 75]
иАПФ, абс. (%)	11 (30,5)
Доза иАПФ, мг	5 [2, 5; 10]
АРНИ, абс. (%)	12 (33,3)
Доза АРНИ, мг	100 [100; 150]
БРА, абс. (%)	7 (19,4)
Доза БРА, мг	50 [12, 5; 75]
β-блокаторы, абс. (%)	32 (88,8)
Доза β-блокаторов, мг	2,5 [2, 5; 5]
Этиология ХСН, абс. (%)
ИБС	15 (42)
КМП	9 (25)
Пороки сердца	8 (22)
ФП	4 (11)

Примечание. АГ – артериальная гипертензия, СД 2 – сахарный диабет 2-го типа, ТБКА – транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика, КШ – коронарное шунтирование, ЖТ – желудочковая тахикардия, ФП/ТП – фибрилляция предсердий / трепетание предсердий, ОНМК/ТИА – острое нарушение мозгового кровообращения / транзиторная ишемическая атака, ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких, ИКД/СРТД – имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор / кардиоресинхронизирующая терапия с дефибриллятором, КМП – кардиомиопатия.

 

Всем пациентам при поступлении и при достижении компенсации СН определяли концентрации МК, креатинина, NT-proBNP, тропонина, калия, С-реактивного белка (СРБ), оценивали показатели трансторакальной эхокардиографии в покое, а также тест с 6-минутной ходьбой (Т6Х).

В анализ включены пациенты II–IV функциональных классов, с ХБП, ГУ. Все пациенты получали стандартную терапию ХСН, включая ИАПФ/БРА / АРНИ, β-блокаторы, диуретики, АМКР, натрий-глюкозный котранспортер (sodium-glucose linked transporter, SGLT) и ингибитор КСО – аллопуринол в дозе 50 мг. Подробные характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Аллопуринол назначался на 2-й день госпитализации. Среднее количество дней, проведенных в стационаре, составило 14,7±5,7.

По достижении компенсации СН (13 [11; 16] койко-дней) наблюдались статистический значимый прирост ФВЛЖ (с 30 [25; 53] до 34 [27; 55]; р=0,0002), значимое уменьшение размера нижней полой вены – НПВ (с 2,3 [2; 2, 5] до 2 [1, 9; 2, 4]; р=0,0002), снижение сердечного давления в легочной артерии – СДЛА (с 50±14,8 до 44±13,2; р=0,0001).

 

Таблица 2. Лабораторные показатели
Показатель	При поступлении	При достижении  компенсации	p
МК, мкмоль/л	509 [460; 563]	384 [330; 418]	<0,0001
Калий, ммоль/л	4,5±0,5	4,4±0,47	0,51
Креатинин, мкмоль/л	113 [91; 123]	107 [92; 121]	0,11
СКФ, мл/мин/1,73м2	55,22 [44, 92; 57, 82]	55,34 [45, 87; 64, 62]	0,005
Натрий, ммоль/л	141 [140; 143]	141 [138; 143]	0,27
NT-proBNP, пг/мл	3972 [2322; 9272]	2132 [983; 3867]	0,0001
АЛТ, Ед/л	18 [14; 30]	18 [13; 26]	0,12
Альбумин, г/л	41 [39; 43]	41 [39; 42]	0,6
АСТ, Ед/л	21 [16; 26]	20 [17; 26]	0,25
Гемоглобин, г/дл	13,3±2,1	13,5±2,3	0,6
Гематокрит, %	40,2±6	40±7,6	0,6
Глюкоза, ммоль/л	5,2 [4, 6; 6]	4,9 [4, 5; 5, 3]	0,13
КФК, Ед/л	73 [55; 108]	63 [47; 83]	0,0011
Мочевина, ммоль/л	8,4 [7; 11]	8,3 [7; 10]	0,1
Общий белок, г/л	67 [62; 72]	68 [64; 73]	0,22
Общий билирубин, мкмоль/л	23,2 [15, 5; 28, 8]	18,5 [15; 25, 6]	0,025
СОЭ, мм/час	10 [3; 22]	10 [2; 19]	0,5
СРБ, мг/л	4,3 [2; 14, 2]	2,8 [1, 1; 11, 2]	0,036
Т6Х, м	158 [149; 185]	301 [283; 321]	<0,0001
Тропонин I, пг/мл	24,6 [15; 41]	20 [10, 5; 43]	0,08

Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза,
КФК – креатинфосфокиназа, СОЭ – скорость оседания эритроцитов.

 

В табл. 2 представлена динамика лабораторных показателей на фоне приема аллопуринола в дозе 50 мг. При сравнении пациентов по уровню NT-proBNP установлены статистически значимые различия (p=0,0001). Уровень NT-proBNP при достижении компенсации был существенно ниже, чем при поступлении. Также отмечалось статистически значимое снижение уровня МК с концентрации 509 [460; 563] мкмоль/л до 384 [330; 418] (р<0,0001). За период наблюдения на фоне приема аллопуринола отмечено благоприятное влияние на функцию почек мочевины (р=0,01), однако при этом достоверного снижения креатинина не отмечено (р=0,11).

Тем не менее в ходе анализа групп установлены статистически значимые изменения СКФ (используемый метод – критерий Уилкоксона): исходно при поступлении – 55,22 [44, 92; 57, 82], при достижении компенсации – 55,34 [45, 87; 64, 62], p=0,005.

На фоне проводимого лечения отмечено снижение концентрации СРБ (р=0,036), что могло быть обусловлено как компенсацией ХСН, так и уменьшением окислительного стресса на фоне лечения аллопуринолом.

Статически значимо увеличивалась дистанция Т6Х – с 158 [149; 185] до 301 [283; 321]; р<0,0001.

В течение наблюдения (13 [11; 16] койко-дней) отмечены изменение эхокардиографических показателей сердца, значимое улучшение ФВЛЖ (р=0,0002), однако не выявлено статистически значимых изменений размеров и объемов левых камер сердца по результатам трансторакальной эхокардиографии. Закономерно отмечались уменьшение СДЛА (средняя при поступлении – 50±14,8, при выписке – 44±13,2; р=0,0001) и уменьшение НПВ (р=0,0002); табл. 3.

 

Таблица 3. Эхокардиографические данные
Эхокардиографические  показатели	При поступлении	При достижении  компенсации	p
КДО, мл	193±78	193±81	0,72
КДР, см	6,1±1	6,1±1	0,19
КСО, мл	131±72	129±73	0,45
КСР, см	4,9±1,3	4,7±1,5	0,17
ЛП, см	5±0,7	5±0,7	0,57
НПВ, см	2,3 [2; 2, 5]	2 [1, 9; 2, 4]	0,0002
ОЛП, мл	120±39	119±39	0,18
ПЗР, см	3,2±0,5	3,1±0,5	0,32
СДЛА, мм рт. ст.	50±14,8	44±13,2	0,0001
ФВЛЖ, %	30 [25; 53]	34 [27; 55]	0,0002

Примечание. КДО – конечный диастолический объем, КДР – конечный диастолический размер, КСР – конечный систолический размер, ЛП – левое предсердие, ОЛП – объем левого предсердия, ПЗР – передне-задний размер.

 

Побочных реакций, таких как диспептические явления, диарея, повышение печеночных ферментов, нарушение вкусовых ощущений, в том числе аллергических реакций (кожной сыпи, зуда, гиперемии) за период наблюдения не отмечено.

Раннее назначение ингибитора КСО аллопуринола при ОДСН описано недостаточно. Наши данные свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности такой терапии при ее начале в среднем на 2-й день госпитализации, отсутствии побочных эффектов в изучаемой выборке.

Более того, у больных в нашем исследовании отмечено как увеличение ФВ ЛЖ, что соответствует результатам ранее проведенных работ [33], так и статистически значимое снижение показателя NT-proBNP, установлены статистически значимые изменения СКФ (p=0,005). Выявленное нами статистически значимое уменьшение уровня МК, мочевины, креатинфосфокиназы, общего билирубина, СРБ может свидетельствовать о комплексном действии ингибитора КСО на поражение органов-мишеней у пациентов с ОДСН.

Заключение

Повышение концентрации МК – важный патологический фактор, связанный с развитием многих хронических заболеваний. Поскольку факт повышения сывороточной концентрации МК у пациентов с СН подтвержден, требуется постоянный контроль этого биохимического показателя с достижением целевого уровня с учетом особенностей образа жизни, сопутствующих заболеваний и тяжести клинического статуса пациента.

Возможность раннего назначения ингибиторов КСО у этой категории пациентов требует дальнейшего изучения в более масштабных проспективных контролируемых исследованиях.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interests. The authors declare no apparent and potential conflicts of interest related to the publication of this article.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» (протокол №283 от 31.10.2022). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Compliance with the principles of ethics. The study protocol was approved by the local ethics commitee of Chazov National Medical Research Center of Cardiology (protocol No. 283 dated 31.10.2022). Approval and protocol procedure was obtained according to the principles of Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

About the authors

Laura H. Sarieva

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Author for correspondence.
Email: laur.sarieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5865-1680

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Svetlana N. Nasonova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: laur.sarieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0920-7417

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Marina D. Muksinova

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: laur.sarieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6516-5322

cardiologist

Russian Federation, Moscow

Igor V. Zhirov

Chazov National Medical Research Center of Cardiology; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: laur.sarieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4066-2661

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Sergey N. Tereshchenko

Chazov National Medical Research Center of Cardiology

Email: laur.sarieva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9234-6129

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files