Primenenie sul'fasalazina v revmatologii

Abstract

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями, и является первым “базисным” противоревматическим препаратом, который специально разрабатывался для лечения ревматоидного артрита (РА). Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения сульфасалазином, подразделяются на идиосинкразические (связанные с гиперчувствительностью или иммуноопосредованные) и зависимые от дозы Тем не менее в целом подавляющее большинство пациентов хорошо переносят лечение сульфасалазином. Переносимость сульфасалазина лучше при приеме препарата с кишечным покрытием.

Full Text

Сульфасалазин представляет собой конъюгат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина, обладающих соответственно противовоспалительной и антимикробной активностями (рис. 1), и является первым “базисным” противоревматическим препаратом, который специально разрабатывался для лечения ревматоидного артрита (РА) [1, 2]. Сульфасалазин используется в клинической практике более 50 лет. Идея его создания принадлежит одному из основоположников ревматологии в Европе Nanna Svartz, которая еще в 1938 г. на основании гипотезы об инфекционной природе РА предложила синтезировать противоревматический препарат с двойной активностью: антимикробной (сульфапиридин) и противовоспалительной (5-аминосалициловая кислота). Первые клинические испытания сульфасалазина свидетельствовали о несомненной эффективности препарата, отрицательные результаты, полученные группой авторитетных исследователей из Шотландии [3, 4], на долгие годы приостановили использование сульфасалазина в ревматологической практике. Этому в определенной степени способствовали неоправдавшиеся надежды на возможность решить проблему лечения РА с помощью глюкокортикоидных препаратов. Лишь 1980 г. вновь было проведено несколько контролируемых исследований, в которых установлена высокая эффективность и удовлетворительная переносимость сульфасалазина, по крайней мере не уступающая другим “базисным” противоревматическим препаратам [5, 6]. Это значительно стимулировало применение сульфасалазина в ревматологии. Фармакологические свойства Сульфасалазин не растворяется в воде и поэтому практически не всасывается в желудке и тонкой кишке. Большая часть (90%) препарата достигает толстой кишки, где под влиянием кишечных бактерий (азоредуктаз) происходит его расщепление на исходные составляющие: 5-аминосалициловую кислоту и сульфапиридин. Сульфасалазин обладает очень высокой способностью связываться с белками, экскретируется с мочой и желчью, а также подвергается печеночной рециркуляции. Пик концентрации в плазме достигается через 3-5 ч, T1/2 составляет 6-17 ч, 30% высвобожденной из сульфасалазина 5- аминосалициловой кислоты экскретируется с мочой в виде N-ацетилированного продукта, 50% выделяется с каловыми массами. Сульфапиридин появляется в плазме через 4-6 ч, интенсивно метаболизируется в печени и затем экскретируется с мочой. Сульфасалазин практически не взаимодействует с другими лекарственными препаратами [7, 8]. Рис. 1.Химическая структура сульфасалазина. Рис. 2. Предполагаемый механизм действия сульфасалазина. Таблица 1. Применение сульфасалазина в ревматологии Заболевание Комментарий РА Эффект достигается в течение 1-2 мес и быстро исчезает после отмены препарата Анкилозирующий спондилоартрит Псориатический артрит Другие серонегативные спондилоартриты (включая ВИЧ-ассоциированный синдром Рейтера) Эффект достигается через 2-3 мес; лечение показано больным с периферическим артритом и высокой лабораторной активностью. Препарат рекомендуется назначать всем недавно заболевшим пациентам Ювенильный хронический артрит Эффективен при олиго- и полиартикулярных формах заболевания Механизм действия Механизм противоревматической активности сульфасалазина до конца не ясен [9]. Дискутируется вопрос о том, какой из компонентов сульфасалазина (5-АСА или сульфапиридин) или только цельная молекула определяет эффективность препарата при “ревматическом” воспалении. Полагают, что в отличие от воспалительных заболеваний кишечника, при которых противовоспалительную активность проявляет в первую очередь 5-АСА, при ревматических болезнях более важное значение имеет сульфапиридин [10- 13]. В ряде клинических и экспериментальных исследований были продемонстрированы многочисленные системные и локальные противовоспалительные и иммунные эффекты препарата [9]. Наиболее важным молекулярным механизмом, определяющим “иммунные” эффекты сульфасалазина, является ингибиция фактора транскрипции NF-kB. Этот белок играет фундаментальную роль в регуляции синтеза многих цитокинов, принимающих участие в развитии иммунного ответа и воспаления [14]. Многие наиболее эффективные противоревматические препараты (глюкокортикоиды, метотрексат, лефлюномид) в определенной степени реализуют свою противовоспалительную активность за счет ингибиции NF-kB. Интересно, что этот эффект проявляет только интактная молекула сульфасалазина, но не его составляющие - 5-АСА и сульфапиридин. Другой интересный механизм действия сульфасалазина связан с ингибицией синтеза основного медиатора воспаления при ревматических заболеваниях - фактора некроза опухоли (ФНО)-, посредством индукции апоптоза макрофагов [15] (рис. 2). Как видно, сульфасалазин индуцирует апоптоз за счет капсаза-3 и 8 - зависимого расщепления U1-70K белка. Это приводит к ингибиции активации NF-kB, регулирующего синтез ФНО- и ряда антиапоптозных белков. Кроме того, совсем недавно было показано, что сульфасалазин в терапевтических концентрациях ингибирует хемотаксис и пролиферацию эндотелиальных клеток и экспрессию рICAM-1, ИЛ-8 и моноцитарного хемотактического фактора [52]. Таблица 2. Побочные эффекты сульфасалазина Редкие, но тяжелые (<0,1%): Редкие (<3%): Частые, но не тяжелые (>10%): апластическая анемия агранулоцитоз фиброзирующий альвеолит реакция гиперчувствительности необратимое поражение ЦНС или нейромышечной системы поражение почек поражение печени поражение кожи: сыпь (экзематозная) поражение печени: увеличение уровня ферментов гематологические: лейкопения, гемолиз, метгемоглобинемия иммунологические: продукция АНФ, волчаночноподобный синдром Желудочно-кишечные: тошнота рвота потеря аппетита диарея (33%) боли в животе диспепсия Неврологические: головная боль (33%) лихорадка головокружение Мочеполовые обратимая олигоспермия (33%) Клиническое применение (табл. 1) Ревматический артрит При РА по клинической эффективности сульфасалазин достоверно превосходит таковую плацебо и не уступает парентеральным препаратам золота, лечению D-пеницилламином, лефлюномиду, метотрексату и превосходит аминохинолиновые производные, азатиоприн и пероральные препараты золота [4, 6, 17-29]. По сравнению с другими базисными противоревматическими препаратами действие сульфасалазина проявляется существенно быстрее, уже через 1-2 мес лечения [26]. На фоне лечения сульфасалазином отмечена положительная динамика параметров, отражающих качество жизни пациентов [26], и регрессия ревматических узелков [30]. Особый интерес представляют данные о способности сульфасалазина замедлять образования новых эрозий в суставах в течение 3 лет наблюдения [25, 31-33]. В последние годы широко изучается возможность комбинированной терапии сульфасалазином и другими базисными противоревматическими препаратами [34-37]. По данным J. O`Dell и соавт. [34], проведших контролируемое проспективное исследование 103 пациентов с РА, лечение сульфасалазином (500 мг 2 раза в сутки), метотрексатом (7,5-17,5 мг/нед в зависимости от эффективности) и гидроксихлорохином (200 мг 2 раза в день) было более эффективным, чем монотерапия метотрексатом или применение сульфасалазина в комбинации с гидроксихлорохином. В сравниваемых группах ремиссия процесса была достигнута в 77, 40 и 33% случаев соответственно (р=0,003). Особый интерес представляет двойное слепое рандомизированное исследовании (Combinatietherapie Bij Rheumatoide Arthrits - COBRA), в котором сравнивали эффективность сульфасалазина с комбинированной терапией, включавшей сульфасалазин (2 г/сут), метотрексат (7,5 мг/нед) и преднизолон (начальная доза 60 мг/сут с последующим быстрым снижением до 7,5 мг/сут в течение 6 нед) у 155 пациентов с “ранним” РА [35]. Преднизолон и метотрексат были полностью отменены к 24 и 40-й неделе соответственно. К 28-й неделе комбинированная терапия тремя препаратами была достоверно более эффективна, чем прием только сульфасалазина (р<0,001). Хотя после отмены преднизолона и метотрексата преимущества комбинированной терапии (судя по влиянию на клинические проявления болезни) стали менее очевидны, более существенное замедление рентгенологического прогрессирования деструкции суставов сохранялось в течение последующего периода наблюдения, вплоть до 5 лет [36]. В другом 24-недельном исследовании (40 больных РА) было показано, что у пациентов, не отвечающих на монотерапию сульфасалазином, комбинированная терапия сульфасалазином и метотрексатом была более эффективна, чем монотерапия метотрексатом [37]. По данным Mottonen и соавт. [38], проведших многоцентровое рандомизированное 2-годичное исследование эффективности монотерапии сульфасалазином по сравнению с комбинированной терапией сульфасалазином и метотрексатом у 199 пациентов с “ранним” РА, частота ремиссии (р=0,003) и клинического улучшения (50% улучшение по критериям ACR; р=0,028) была достоверно выше во второй, чем в первой группе. В то же время M. Dougados и соавт. [39] в процессе 52-недельного рандомизированного исследования 205 пациентов с “ранним” РА не выявили статистически достоверных преимуществ комбинированной терапии сульфасалазином и метотрексатом (68 пациентов), по сравнению с монотерапией сульфасалазином (68 пациентов) или метотрексатом (68 пациентов). Анкилозирующий спондилоартрит Оценке эффективности сульфасалазина при анкилозирующем спондилите посвящена серия контролируемых исследований [40]. По данным большинства авторов, на фоне лечения сульфасалазином отмечается достоверное снижение СОЭ, концентрации С- реактивного белка и IgA, что свидетельствует о способности препарата подавлять активность воспалительного процесса. Однако результаты, касающиеся влияния сульфасалазина на клинические проявления анкилозирующего спондилита, более противоречивы. Метанализ материалов 5 контролируемых исследований свидетельствует о следующих благоприятных клинических эффектах сульфасалазина: снижение продолжительности и выраженности утренней скованности, интенсивности болей, общее улучшение состояния больных. Наиболее очевидна клиническая эффективность сульфасалазина при периферическом артрите. По мнению J.T. Gran и G. Husby [40], применение сульфсалазина показано всем пациентам с недавно развившимся анкилозирующим спондилитом, а также больным с высокой лабораторной активностью болезни. У пациентов с поражением преимущественно позвоночника и крестцово- подвздошных сочленений без признаков лабораторной активности лечение сульфасалазином не целесообразно. Имеются данные о высокой эффективности сульфасалазина при синдроме Рейтера, развившемся у больных СПИДом [41]. Ювенильный хронический артрит В большой серии открытых [42-44] и одном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании [45] была продемонстрирована определенная эффективность сульфасалазина при ювенильном хроническом артрите, главным образом при олигоартикулярной (HLA-B27 позитивной) и полиартикулярной формах заболевания. Установлено, что на фоне лечения сульфасалазином наблюдается достоверное уменьшение числа припухших и активных суставов и снижение общей активности заболевания, что совпадало с общей оценкой эффективности лечения, по мнению пациента и врача. Побочные эффекты (табл. 2) Сульфасалазин широко используется в клинической практике для лечения воспалительных заболеваний кишечника с 1950 г. На фоне длительного приема высоких доз препарата у больных язвенным колитом зарегистрирован ряд очень тяжелых побочных эффектов со смертельным исходом. Однако при ревматических заболеваниях используются существенно меньшие дозы препарата и смертельных токсических реакций, которые приводили бы к смерти больных, пока не зарегистрировано. Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения сульфасалазином, подразделяются на идиосинкразические (связанные с гиперчувствительностью или иммуноопосредованные) и зависимые от дозы [17]. Реакция гиперчувствительности включает поражение кожи, гепатит, пневмонит, агранулоцитоз и апластическую анемию. К зависимым от дозы побочным эффектам относят поражение желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (анорексия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе), центральной нервной системы - ЦНС (головные боли), гематологические нарушения (лейкопения, гемолитическая и мегалобластическая анемия). В целом частота побочных эффектов весьма высокая. Прервать лечение из-за побочных эффектов вынуждено примерно 20-25% пациентов как взрослого [4], так и детского возраста [45] , причем две трети всех отмен связано с поражением ЖКТ и ЦНС и примерно 4% - с поражением кожи (кожный зуд, макулопапулезная и генерализованная сыпь, реже - крапивница). Наиболее часто побочные реакции развиваются в первые 2-3 мес лечения. Нередко побочные эффекты со стороны ЖКТ и ЦНС исчезают при уменьшении дозы препарата. Хотя лейкопения, как правило, развивается в первые 6 мес приема сульфасалазина, описаны случаи поздних цитопений, вплоть до агранулоцитоза [46, 47]. Это диктует необходимость тщательного гематологического контроля на протяжении всего лечения. На фоне лечения сульфасалазином отмечено развитие особого синдрома, проявляющегося лихорадкой, сыпью, увеличением печеночных ферментов, что диктует необходимость немедленного прерывания лечения. Увеличение печеночных ферментов чаще наблюдается у пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В или С [48]. К крайне редким побочным эффектам сульфасалазина относят психические нарушения, проксимальную мышечную слабость, гипогаммаглобулинемию, волчаночноподобный синдром [49, 50]. У некоторых мужчин, леченных сульфасалазином, наблюдается развитие олигоспермии и бесплодия. К счастью, этот побочный эффект обратим и полностью исчезает после прерывания лечения. Тем не менее в целом подавляющее большинство пациентов хорошо переносят лечение сульфасалазином. Например, по данным P. B. Van Riel и соавт. [19], 50% пациентов с РА принимали сульфасалазин более 2 лет, в то время как гидроксихлорохин - только 20%. Следует особо подчеркнуть, что комбинированная терапия сульфасалазином и метотрексатом (или гидроксихлорохином), как правило, не сопровождается увеличением частоты токсических реакций по сравнению с монотерапией [29, 34]. Переносимость сульфасалазина можно существенно улучшить, если тщательно выполнять следующие рекомендации, касающиеся тактики его применения [17]: Обычно используемая доза у взрослых 2 г (1,5-3 г; 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой; у детей 50 мг/кг/сут. Схема приема: -я неделя - 500 мг -я неделя - 1000 мг 3-я неделя - 1500 мг 4-я неделя - 2000 мг Наблюдение за больными: общий анализ крови: первые 3 мес - 1 раз в 2 нед, вторые 3 мес - 1 раз в месяц, затем - каждые 3 мес. При появлении болей в горле, язв во рту, лихорадки, выраженной слабости препарат необходимо немедленно самостоятельно отменить. Появились рекомендации, касающиеся возможности использования протокола десентитизации у пациентов с потенциальной гиперчувствительностью к препарату [51], согласно которым стартовая доза препарата составляет 50 мг, с постепенным ее удвоением в течение 4-7 дней. Переносимость сульфасалазина лучше при приеме препарата с кишечным покрытием [52]. Например, в недавних специальных исследованиях было показано, что у пациентов, леченных сульфасалазином с кишечным покрытием, наблюдается достоверное снижение частоты гастроэнтерологических побочных эффектов (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, изжога); p<0,001. Таким образом, сульфасалазин остается одним из лучших “базисных” противоревматических препаратов, к достоинствам которого следует отнести следующее: Хорошо изученные тактика применения и побочные эффекты Быстрое начало действия Возможность замедлить рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов Препарат эффективен у пациентов любого возраста, при любой длительности заболевания и серореактивности Лечение относительно безопасно у беременных женщин Не взаимодействует с другими лекарственными препаратами Может быть использован в комбинации с другими “базисными” противоревматическими препаратами.